Para que un determinado principio activo ejerza la acción terapéutica para la

Transcripción

1 CURSO DE FORMACIÓN ONLINE PARA FARMACÉUTICOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Para que un determinado principio activo ejerza la acción terapéutica para la que ha sido diseñado de forma óptima, la formulación que lo contiene debe liberarlo de manera que pueda alcanzar una concentración eficaz en su lugar de acción durante el tiempo suficiente. Este proceso de liberación debe ser lo más constante posible, sin presentar variaciones significativas para poder garantizar una respuesta terapéutica reproducible. Todo esto es fundamental en el control de calidad de los lotes de fabricación y muy especialmente en los casos de sustitución terapéutica de especialidades. Los estudios de bioequivalencia, al igual que los de biodisponibilidad, deben tener siempre en cuenta en su proyecto que son estudios clínicos que se consideran también como ensayos de control biológico, y por tanto se vigilarán, en su desarrollo, todas las variables que contribuyan a la calidad del ensayo, controlando y disminuyendo su variabilidad. En el desarrollo de un protocolo de bioequivalencia, se ubicarán los siguientes apartados: 1. Objetivos del estudio 2. Antecedentes 3. Diseño del ensayo 4. Consideraciones éticas 5. Administración de los tratamientos 6. Obtención y manipulación de las muestras biológicas 7. Metodología analítica 8. Tratamiento farmacocinético y parámetros a comparar 9. Evaluación estadística y ensayos de toma de decisión 14

2 UNA CUESTIÓN DE BIOEQUIVALENCIA 1. Objetivos del estudio Los estudios de bioequivalencia van a comparar datos de biodisponibilidad, obtenidos en especialidades farmacéuticas diferentes; por tanto, pueden ser empleados y aplicados con diversos objetivos o motivados por varias razones. Entre ellas, la que más habitualmente va a justificar los estudios de bioequivalencia será verificar la bioequivalencia de alternativas farmacéuticas, equivalentes farmacéuticos y medicamentos esencialmente similares o genéricos. También se pueden plantear otros objetivos que razonen estos ensayos, como son otros estudios de biodisponibilidad comparativa motivados por diversas razones: Cambios en el proceso de fabricación. Modificación de la formulación. Justificación de las especificaciones de ensayos de disolución. Estudios de linealidad farmacocinética. Estudios de posibles interacciones fármaco-alimento. 2. Antecedentes Debe incluirse una revisión exhaustiva de los conocimientos que se poseen sobre el fármaco y el objetivo del estudio: margen terapéutico, acción farmacológica, datos farmacocinéticos y biofarmacéuticos. Además se deberá contar con la máxima información posible sobre la especialidad de referencia, en especial de los datos que pretendemos contrastar en este estudio, AUC, Cmáx y Tmáx. De las formulaciones a estudio se suministrará la siguiente información: Nombre. Forma de dosificación. Fabricante. 15

3 CURSO DE FORMACIÓN ONLINE PARA FARMACÉUTICOS Tamaño del lote. Lugar de fabricación. Potencia de la formulación. Fecha de fabricación. 3. Diseño del ensayo Hay una serie de aspectos que deben ser planificados en el diseño del estudio: El estudio se llevará a cabo tras la administración de dosis únicas; sin embargo, en algunas circunstancias puede ser necesario que el estudio se realice en condiciones de estado de equilibrio estacionario (situación en la que encontramos una cantidad constante de fármaco en sangre debido a que se encuentra igualada la cantidad de fármaco que se administra/absorbe con la que se va eliminando), según el tipo y características del fármaco. El número de participantes (N) en el estudio debe justificarse siempre, desde un punto de vista estadístico. Depende de varios factores relacionados con características específicas del fármaco y sus efectos (diferencia mínima que se pretende detectar ) y aspectos estadísticos relacionados con el estudio (nivel de significación estadística (ERROR α), potencia del ensayo (ERROR ß), varianza residual ). Por regulación europea, N no será inferior a Consideraciones éticas Los estudios de bioequivalencia son estudios clínicos de fase I, por tanto, y cumpliendo con la legislación pertinente, los individuos que participan en ellos deben ser voluntarios sanos, correctamente informados y dispondrán de un consentimiento por escrito. Se precisa en primer lugar de la aprobación del estudio por parte de un Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC). Generalmente serán voluntarios sanos que en la medida de lo posible se encuentren repartidos en edades de años y de ambos sexos, preferiblemente no fumadores. 16

4 UNA CUESTIÓN DE BIOEQUIVALENCIA 5. Administración de los tratamientos Para disminuir al máximo la variabilidad intra e interindividual, las condiciones de la administración de los tratamientos deben estandarizarse al máximo: Ayuno (o si queda demostrado que es más conveniente que el fármaco sea administrado en presencia de alimentos, se administrará una comida estándar y se normalizará el tiempo transcurrido entre la ingesta y la posología). Administración a la misma hora del día. Administración con idéntica ingesta de líquidos Con todo esto se pretende minimizar las variables fisiológicas implicadas en los cambios que tienen lugar en la absorción del fármaco. 6. Obtención y manipulación de las muestras biológicas A continuación se toman muestras seriadas de sangre para construir una curva tiempoconcentración plasmática del principio activo (o similar si se realiza con orina). Para reducir la influencia que tenga la manipulación y conservación de las muestras a ensayo, en el protocolo del estudio se establecerá el tipo de muestras biológicas que se realizarán, así como el procedimiento de obtención de las mismas, su conservación, y el horario de la toma de muestras previa. 7. Metodología analítica Se debe describir detalladamente el método de valoración que se deba emplear y demostrarse que en las condiciones experimentales del estudio el método funciona y que se ha validado convenientemente. Para ello, figurará: la descripción, la validación, la preparación y los controles llevados a cabo en el ensayo. 17

5 CURSO DE FORMACIÓN ONLINE PARA FARMACÉUTICOS 8. Tratamiento farmacocinético y parámetros a comparar A partir de las curvas de niveles plasmáticos o las curvas de excreción urinaria obtenidas de la representación de los datos analíticos conseguidos, y siguiendo lo anteriormente descrito, se determinarán los parámetros farmacocinéticos (AUC, Cmáx., Tmáx.) que nos permitan conocer la biodisponibilidad del preparado en estudio, para poder compararlo con los datos ya existentes de la especialidad de referencia. Esto se recomienda realizarlo mediante análisis no compartimental de los datos experimentales añadiendo todos los detalles sobre cómo se han hallado los parámetros farmacocinéticos. Según la regulación vigente, el análisis comparativo de los datos farmacocinéticos tratados de forma individual no es suficientemente significativo, ya que con estos datos no se reflejan totalmente las características de la velocidad de absorción, por tanto la biodisponibilidad en términos de velocidad no quedaría del todo asegurada. Actualmente, para reflejar este dato con mayor fiabilidad, lo que se tiende es a solicitar la relación entre los parámetros farmacocinéticos hallados (por ejemplo Cmáx/AUC, o áreas bajo la curva parciales normalizadas ), con el fin de mejorar la forma de reflejar la biodisponibilidad en términos de velocidad. 9. Evaluación estadística y ensayos de toma de decisión El ensayo de bioequivalencia es un ensayo comparativo de biodisponibilidad de dos o más formulaciones, siendo una de ellas la formulación de referencia. Para ello se recurre a la interpretación y comparación de los datos farmacocinéticos: AUC, Cmáx, Tmáx, Cmáx/AUC, obtenidos en la etapa anterior. La toma de decisiones, mediante datos únicos, o incluso únicamente mediante medias de los datos de biodisponibilidad, haría incurrir en posibles errores derivados del tratamiento de los datos (sería inadecuado y susceptible a la variabilidad); por ello la comparación de dichos parámetros se realiza confrontando las distribuciones estadísticas de los mismos en las diferentes formulaciones. 18

6 UNA CUESTIÓN DE BIOEQUIVALENCIA Con los resultados de los parámetros farmacocinéticos obtenidos en el ensayo completo de los N voluntarios, es con lo que se obtienen los resultados comparativos (estadística) que permitirán resolver si el medicamento a estudio es o no bioequivalente con la especialidad de referencia. La distribución es representada por el tratamiento estadístico de sus datos: La comparación de sus valores medios; BIODISPONIBILIDAD PROMEDIO. La comparación de la variabilidad de los valores; VARIABILIDAD EN LA BIODIS- PONIBILIDAD. En la figura 5 se representan 3 gráficas en las que se exponen diferentes casos, según si la interpretación estadística ha tenido o no en cuenta los dos tratamientos estadísticos aludidos. Figura 5. Representación gráfica de tres ejemplos con diferencias en las distribuciones estadísticas de sus parámetros farmacocinéticos. FIGURA 5.1 FIGURA 5.2 FIGURA

7 CURSO DE FORMACIÓN ONLINE PARA FARMACÉUTICOS En la figura 5.1. se observa la equivalencia en los valores de AUC tanto desde el punto de vista de la biodisponibilidad promedio como en la variabilidad. La figura 5.2. representa un ejemplo de equivalencia de la biodisponibilidad promedio, pero no de variabilidad. Por último, en la figura 5.3. se muestra un ejemplo de no equivalencia desde el punto de vista de la biodisponibilidad promedio pero sí de equivalencia desde el punto de vista de la variabilidad. CONCLUSIONES La principal preocupación de las autoridades sanitarias es el riesgo que supondría para los pacientes la aceptación errónea de que un producto sea bioequivalente cuando en realidad no lo es. Para evitarlo, es para lo que se hace el tratamiento estadístico expuesto anteriormente. Para concluir, añadimos, que aunque con todo lo citado hasta ahora podamos afirmar que no hay diferencias cuantitativas notables, habría que completar esta información con la relevancia clínica que podrían tener estas diferencias. Para certificar, por tanto, que dos productos son bioequivalentes, la magnitud de las diferencias no debe exceder el margen de equivalencia del fármaco. No debemos olvidar que el ensayo se ha llevado a cabo en N individuos en cuyos valores farmacocinéticos vamos a encontrar diferencias. El intervalo de confianza del 90% es el intervalo de valores dentro del cual se encuentre con una confianza del 90% el verdadero valor de la variable estudiada en la muestra, por ejemplo la diferencia de medias en AUC o el cociente AUC/Cmáx. En 90 casos de cada 100 veces que repitamos la estimación del valor en muestras al azar, éste estará dentro de dicho intervalo. 20

8 UNA CUESTIÓN DE BIOEQUIVALENCIA Esta variabilidad debe agruparse dentro de un intervalo de confianza (IC) del 90% para la diferencia entre las medias de las dos formulaciones (AUC y Cmáx); el límite será ±20% para el cociente entre los valores medios de los parámetros farmacocinéticos de las dos formulaciones, es decir, que esté comprendido entre 80 y 120%. Dado que los valores de AUC y Cmáx. no suelen seguir una distribución normal, se recomienda la transformación logarítmica de estos parámetros. Para los datos con transformación logarítmica, los límites del intervalo de confianza del 90% se sitúan en para poder concluir bioequivalencia. Como conclusión final y para terminar de entender por qué las autoridades sanitarias fijan los límites expresados, habría que explicar que hay estudios que indican que la variabilidad inter e intraindividual in vivo de parámetros farmacocinéticos (en idénticas condiciones) puede estar alrededor del 10-15%; por tanto, no concluiremos que las diferencias encontradas en los estudios de bioequivalencia son debidas a la formulación y/o elaboración del medicamento genérico, a menos que encontremos diferencias mayores a las recomendadas en regulación. 21