1 ml de Neo-Melubrina inyectable contiene 500 mg de metamizol sódico (D.C.I.). En general se recomienda la siguiente pauta posológica:

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1 1. DENOMINACIÓN DE LA ESPECIALIDAD Neo-Melubrina inyectable 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 ml de Neo-Melubrina inyectable contiene 500 mg de metamizol sódico (D.C.I.). 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 INDICACIONES TERAPÉUTICAS Dolor agudo postoperatorio o postraumático Dolor agudo de origen espasmódico Fiebre alta que no responde a otros antitérmicos 4.2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN En general se recomienda la siguiente pauta posológica: Edad del paciente Adultos y adolescentes Mayores de 15 años Niños (1-14 años): 1-2 años (aprox kg) 3-4 años (aprox. 18 kg) 5-7 años (aprox. 24 kg) 8-11 años (aprox. 33 kg) años (aprox. 50 kg) Dosis única mínima i.m./i.v. 2 ml 0,2 ml 0,2 ml 0,4 ml 0,5 ml 0,8 ml Dosis diaria máxima i.m./i.v. 2 x 5 ml 4 x 0,4 ml 4 x 0,6 ml 4 x 0,8 ml 4 x 1,0 ml 4 x 1,6 ml Lactantes: 3-5 meses (aprox. 5,5-7,5 kg) 6-11 meses (aprox kg) Sólo inyección intramuscular Dosis única mínima 0,1 ml 0,1 ml Dosis diaria máxima 4 x 0,2 ml 4 x 0,3 ml La inyección intravenosa debe realizarse lentamente (no más de 1 ml por minuto), con el paciente en decúbito y controlando la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y la respir ación. La solución debe calentarse a la temperatura corporal antes de ser inyectada. NEO-MELUBRINA no debe mezclarse con otros medicamentos. 4.3 CONTRAINDICACIONES Neo-Melubrina está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad (p.e: anafilaxis o agranulocitosis) al metamizol u otros derivados pirazolónicos. Neo-Melubrina no se deberá administrar a pacientes con alergia a las pirazolonas (hipersensibilidad a los medicamentos conteniendo metamizol, isopropilaminofenazona,

2 propifenazona, fenazona o fenilbutazona) o en caso de enfermedades metabólicas (porfiria hepática, déficit congénito de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa). Neo-Melubrina no deberá administrarse a niños de edad inferior a los tres meses o de peso corporal inferior a 5 kg. En niños a partir de 3 meses de edad y niños de corta edad la administración se realizará bajo supervisión médica. Durante los 3 primeros meses del embarazo debe evitarse el empleo de Neo-Melubrina. 4.4 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO El tratamiento será interrumpido de forma inmediata si aparece algún signo o síntoma sugestivo de anafilaxis/shock anafiláctico (disnea, asma, rinitis, edema angioneurótico o de glotis, hipotensión, urticaria, rash) o agranulocitosis (fiebre alta, escalofríos, dolor de garganta, inflamación en boca, nariz o garganta, lesiones en mucosa oral o genital). Deberá informarse a los pacientes sobre este tema particular antes de comenzar el tratamiento, advirtiéndoles que suspendan el mismo y consulten a su médico inmediatamente si presentan alguno de los síntomas anteriormente mencionados. Dados los riesgos asociados al tratamiento con Metamizol, deberá valorarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo del tratamiento en comparación con otras alternativas terapéuticas. Los pacientes que hayan experimentado alguna reacción de hipersensibilidad al metamizol, no deben volver a ser reexpuestos al mismo. Resulta esencial una especial consideración de la necesidad de la administración de Neo- Melubrina a pacientes con tensión arterial inferior a 100 mmhg o con labilidad circulatoria (p.ej. insuficiencia circulatoria incipiente asociada a infarto de miocardio, traumatismo múltiple, principio de shock) así como en pacientes con déficits hematopoyéticos preexistentes (p.ej. originados por tratamiento citostático). Los pacientes afectos de asma bronquial o infecciones respiratorias crónicas (particularmente asociadas a manifestaciones semejantes a las de la fiebre del heno tales como urticaria crónica, frecuentes episodios de conjuntivitis y rinosinusitis poliposa) y aquéllos con hipersensibilidad a medicamentos analgésicos o antirreumáticos de cualquier clase pertenecen a un grupo de riesgo elevado, en el que puede presentarse ataques de asma o shock (asma por analgésicos, intolerancia a los analgésicos) tras la administración de Neo-Melubrina. En estos casos se deberá consultar al médico antes de la administración de Neo-Melubrina. Tal predisposición puede darse también en pacientes que tras la ingestión de pequeñas cantidades de bebidas alcohólicas reaccionan con estornudos, lagrimeo y rubefacción facial intensa así como pacientes alérgicos (reacciones cutáneas, prurito, urticaria) a otras sustancias (p.ej. alimentos, pieles, tintes capilares y conservantes). A pesar de que la intolerancia a los analgésicos es un trastorno muy poco frecuente, el riesgo de shock tras la administración por vía parenteral es mayor que por las vías oral o rectal. Por lo tanto debe realizarse una cuidadosa anamnesis antes de inyectar Neo- Melubrina. Neo-Melubrina no se recomienda para el tratamiento de niños menores de 15 años. 4.5 INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN En caso de administración concomitante con ciclosporina debe controlarse el nivel plasmático de ciclosporina puesto que se puede producir una disminución del mismo. El consumo de bebidas alcohólicas durante el tratamiento con Neo-Melubrina puede dar lugar a una potenciación recíproca del efecto del medicamento y del alcohol.

3 4.6 EMBARAZO Y LACTANCIA Se deberá evitar la administración de Neo-Melubrina durante los tres primeros meses del embarazo. Su uso durante el período comprendido entre el cuarto y el sexto mes sólo se considerará cuando existan potentes razones médicas. Neo-Melubrina no se deberá utilizar durante los tres últimos meses de la gestación. Se evitará la lactancia hasta transcurridas 48 horas de la administración de Neo-Melubrina. 4.7 EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS O UTILIZAR MAQUINARIA No se han observado. 4.8 REACCIONES ADVERSAS El tratamiento con Neo-Melubrina conlleva un riesgo aumentado de reacciones anafilácticas y agranulocitosis. Ambas reacciones pueden aparecer en cualquier momento después de iniciado el tratamiento y no muestran relación con la dosis diaria administrada. El riesgo de aparición de un shock anafiláctico parece ser mayor con las formas parenterales. Las principales reacciones adversas de Neo-Melubrina son debidas a reacciones de hipersensibilidad. Las más importantes son las discrasias sanguíneas (agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia) y el shock. Ambas reacciones son poco frecuentes pero comportan riesgo vital y pueden aparecer incluso después de diversas administraciones anteriores de Neo-Melubrina que no hayan comportado complicaciones. Los síntomas de agranulocitosis incluyen: fiebre elevada, escalofríos, faringitis gangrenosa, disfagia, lesiones inflamatorias de la región orofaríngea, nasal y anogenital. Para la recuperación es decisiva la interrupción inmediata de la administración de Neo-Melubrina. Por dicha razón, en caso de producirse cualquier deterioro inesperado del estado general, si la fiebre no remite o se eleva nuevamente o bien si aparecen lesiones mucosas dolorosas, particularmente en boca, nariz o garganta se deberá suspender inmediatamente la administración de Neo-Melubrina y consultar al médico que solicitará un recuento hemático, en caso de confirmación debe instaurarse rápidamente el tratamiento adecuado. La trombocitopenia origina una tendencia aumentada a la hemorragia con o sin aparición de petequias en la piel y membranas mucosas. La segunda forma principal de reacción adversa es el shock. Los síntomas de shock inminente son: sudoración fría, vértigo, estupor, náuseas, rubefac ción o palidez de la piel y disnea. También puede presentarse edema facial, picor, sensación de opresión precordial, taquicardia y sensación de frío en extremidades (fuerte caída de la tensión arterial). Estos síntomas pueden aparecer de forma inmediata o bien transcurrida una hora de la administración. Tan pronto se presenten uno o más síntomas de shock se colocará al paciente en decúbito supino con las piernas elevadas y las vías respiratorias libres y se aplicarán las medidas de urgencia habituales para el tratamiento del shock. Se avisará a un médico. Ocasionalmente se han descrito alteraciones renales transitorias con oliguria o anuria, principalmente en pacientes con historia de enfermedad renal pre-existente o en casos de sobredosis, acompañadas de proteinuria y nefritis intersticial. Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad en la piel, conjuntiva y mucosa nasofaríngea (p.ej. erupciones de urticaria o erupción medicamentosa fijada, caracterizada

4 esta última por reacciones cutáneas bullosas redondeadas del tamaño de una moneda hasta el de la palma de la mano de coloración violeta a rojo intenso). Muy raramente se han descrito graves reacciones cutáneas vesículo -bullosas, que incluso pueden amenazar la vida, y que implican generalmente las membranas mucosas (síndromes de Stevens-Johnson y de Lyell). También pueden aparecer ataques de asma en pacientes con predisposición a los mismos. La inyección de Neo-Melubrina puede dar lugar a dolor y/o reacciones locales en el punto de inyección. En la inyección intravenosa, éstas pueden en ocasiones incluir la flebitis. La excreción de ácido rubazónico, un metabolito inocuo del metamizol, puede causar una coloración roja de la orina, la cual desaparece al suspender el tratamiento. 4.9 SOBREDOSIFICACIÓN Tras sobredosis aguda se han descrito reacciones tales como náuseas, vómitos, dolor abdominal, alteración de la función renal o insuficiencia renal aguda y más raramente, síntomas del sistema nervioso central (mareos, somnolencia, coma, convulsiones) y caída de la tensión arterial (en ocasiones progresando hasta shock). Tras la administración de dosis muy elevadas, la excreción de una metabolito inocuo (ácido rubazónico) puede originar coloración rojiza de la orina. No se conoce ningún antídoto específico. Si la sobredosis ha sido por ingestión y ha tenido lugar recientemente es posible intentar limitar una mayor absorción sistémica del principio activo a través de medidas de desintoxicación (p.ej. lavado gástrico) o aquéllas destinadas a reducir la absorción (p.ej. carbón activo). El metabolito principal (4-Nmetilaminoantipirina) se puede eliminar mediante hemodiálisis, hemofiltración, hemoperfusión o filtración plasmática. El tratamiento de la intoxicación así como la prevención y tratamiento de las complicaciones graves pueden requerir una intensiva monitorización general y específica de las funciones vitales, así como tomar las medidas terapéuticas necesarias. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS Características farmacodinámicas Neo-Melubrina contiene como principio activo la sal sódica del metamizol, que pertenece al grupo de las pirazolonas. Los principales efectos farmacológicos del metamizol son sus actividades analgésica, antipirética y espasmolítica. El mecanismo de acción no ha sido investigado en detalle. Algunos datos indican que el mecanismo de acción de metamizol y su principal metabolito (4-N-metilaminoantipirina) podría ser una combinación del modos de acción central y periférico. 5.2 PROPIEDADES FARM ACOCINÉTICAS Aun cuando la farmacocinética de metamizol no se ha investigado en profundidad se puede aportar la siguiente información: Tras su administración por vía oral, el metamizol se hidroliza por completo a su metabolito activo, la 4-N-metilamino antipirina (MAA). La biodisponibilidad absoluta de la MAA es

5 de aprox. el 90% y es ligeramente más elevada tras la administración oral que tras administración intravenosa. la farmacocinética de MAA no se ve alterada de forma apreciable cuando el metamizol se administra conjuntamente con los alimentos. Al efecto clínico de metamizol contribuyen principalmente la MAA aunque también en cierto grado la 4-aminoantipirina (AA). Los valores de AUC para la AA constituyen aprox. el 25% de la AUC de la MAA. Los metabolitos 4-N-acetilaminoantipirina (AAA) y 4-Nformilaminoantipirina (FAA) no parece que tengan ningún efecto clínico. Para todos los metabolitos se observa un perfil farmacocinético no lineal. Se precisan estudios adicionales antes de poder extraer conclus iones sobre la significación clínica de este hallazgo. Para el tratamiento a corto plazo, la acumulación de los metabolitos es de escasa relevancia clínica. El grado de unión a proteínas es del 58% para la MAA, del 48% para la AA, del 18% para la FAA y del 14% para la AAA. Tras la administración intravenosa, la vida media plasmática es de aprox. 14 minutos para el metamizol. Aproximadamente el 96% de una dosis intravenosa marcada radiactivamente se excretó en orina y aproximadamente el 6% en las heces. El 85% de los metabolitos de una dosis oral única que se excretan en la orina se han identificado, de éstos la MAA constituye el 3 ± 1%, la AA el 6 ± 3%, la AAA el 26 ± 8% y la FAA el 23 ± 4%. Tras la administración de una dosis oral única de 1 g de metamizol, el aclaramiento renal fue de 5 ± 2 ml/min para la MAA, de 38 ± 13 ml/min para la AA, de 61 ± 8 ml/min para la AAA y de 49 ± 5 ml/min para la FAA. Las vidas medias plasmáticas correspondientes fueron de 2,7 ± 0,5 horas para la MAA, de 3,7 ± 1,3 horas para la AA, de 9,5 ± 1,5 horas para la AAA y de 11,2 ± 1,5 horas para la FAA. En ancianos, la exposición (AUC) experimenta un incremento de 2 a 3 veces. En pacientes con cirrosis hepática, tras una dosis oral única, la vida media de MAA y FAA aumentó 3 veces (10 horas), mientras que este aumento no fue tan marcado para la AA y la AAA. Los pacientes con alteración de la función renal no han sido estudiados extensamente. Los datos disponibles indican que la eliminación de algunos metabolitos (AAA y FAA) se halla reducida. 5.3 DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD Los estudios de toxicidad del metamizol por vía oral demuestran una toxicidad muy baja. La DL 50 en ratones y ratas oscila entre y mg/kg. Las toxicidades orales de dosis únicas de los principales metabolitos del metamizol tienen aproximadamente la misma magnitud que las del propio metamizol. En caso de administración intravenosa, la DL 50 fue de mg/kg en ambas especies. Los efectos de la administración subcutánea o intravenosa de metamizol durante 4 semanas, a dosis de 50, 150 y 450 mg/kg/día se han estudiado en rata y perro, sin que se observe evidencia morfológica de daño orgánico. La toxicidad crónica por vía oral se ha estudiado en rata y perro en un rango de dosis de mg/ kg/día, sin daños morfológicos evidentes. En un estudio de fertilidad por vía oral en ratas no se observaron influencias en la fertilidad de las generaciones F1 y F2. Los resultados de los estudios de teratogenicidad no evidenciaron malformaciones. Los estudios in vivo e in vitro realizados con metamizol producido por Hoechst AG (o sea de una pureza superior al 99,5%) no indicaron potencial genotóxico. Asimismo, los

6 estudios de carcinogenicidad, incluyendo carcinogenicidad transplacentaria, no mostraron potencial tumorigénico. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 RELACIÓN DE EXCIPIENTES Agua para inyección. 6.2 INCOMPATIBILIDADES Debido a la posibilidad de incompatibilidades, Neo-Melubrina no debe ser mezclada con otros fármacos en la jeringa. 6.3 PERIODO DE VALIDEZ 5 años No debe utilizarse después de la fecha de caducidad indicada en el envase. 6.4 PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN No requiere condiciones especiales de conservación. 6.5 NATURALEZA Y CONTENIDO DEL RECIPIENTE Envase con 5 ampollas de 5 ml (2500 mg) 6.6 INSTRUCCIONES DE USO La inyección intravenosa debe realizarse lentamente (no más de 1 ml por minuto), con el paciente en decúbito y controlando la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y la respiración. La soluc ión debe calentarse a la temperatura corporal antes de ser inyectada. Neo-Melubrina no debe mezclarse con otros medicamentos. 6.7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Hoechst Marion Roussel, S.A. Avda. leganés Alcorcón (Madrid) Texto revisado: Mayo 2000