Paciente TOS que consideramos de riesgo para IFI y decidimos hacer profilaxis tras el trasplante.

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1 Paciente TOS que consideramos de riesgo para IFI y decidimos hacer profilaxis tras el trasplante. - Qué pauta profiláctica estaría indicada? - Azoles, equinocandinas, anfotericina liposomal? Dr. Jesús Fortún Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Ramón y Cajal, Madrid CÓRDOBA 2017

2 Criterios inclusión: - Ventilación mecánica >5d - >1 Colonización (no rectal) - Disfunción 1 órgano - Antibioterapia previa (>4 d) - CVC o arterial - Sepsis adquirida en UCI Criterios exclusión: - No neutropenia (<500/ul) - No inmunosupresión - No antifúngicos (>1 d) IFI probada en día +28: Placebo: 15 (12%) vs Micafungina: 4 (3%) (p: 0,008)

3 Transplant Infection Spanish Net ( ) KIDNEY 1240 LIVER 905 HEART 255 LUNG 155 PANCREAS 59 AUTO- BMT 500 ALLO-BMT 372 TOTAL 3487 Candida 10 (0.8) 15 (1.7%) 3 (1.2%) 3 (1,9%) 8 (13.6%) 1 (0.2%) 16 (4.3%) 56 Asperg. 3 (0.3%) 7 (0.8%) 1 (0.4%) 6 (3.9%) 1 (1.7%) 8 (1.6) 42 (11.3%) 68 Fusar (1.5%) 6 Zygom (0.5%) 2 S. apios (0.2%) 1

4 TRANSNET (Transplant Associated Infection Surveillance Network) (Red Vigilancia USA: 15 Centros) Pappas et al. CID, april 15, 2010 Incidence cohort: IFI en primer año, a Tx entre Tx con seguiento de 1 añoa Incidencia acumulada (por año a o de seguimiento): 3,1% Variabilidad entre centros: (1,2-6,1%) Supervivencia (a 12 meses): AI: 59%, Otros HF: 61%, CI: 66%, Cripto: 73% Intestino: 11,6 % (1 s Pulmón: 8,6% Hígado: 4,7% Páncreas: 4,0% Corazón: 3,4% Ríñón: 1,3% (1 sólo centro) 8,6% (incl C & P) 4,0% (incl R-P) R

5 TRANSNET (Transplant Associated Infection Surveillance Network) (Red Vigilancia USA: : 2006: 15 Centros) Pappas et al. CID, april 15, 2010 Surveillance cohort: : IFI en (en todos los Tx) 1208 IFIs en 1063 TOS Candidiasis: 639 (53%) candidemia: : 64%, ITU: 11%, abdomen: 11% C. albicans: : 46%, C. no-albicans albicans: : 54% (all( time) Aspergilosis: 227 (19%) A. fumigatus: : 60% Pulmonar: 78% Criptococosis: 97 (8%) SNC: 45%, pulmonar: 39% Hongos regionales: : 64 (5,3%) Histoplasma: : 75%

6 Donor-derived candidiasis in kidney transplant recipients in whom contaminated preservation fluid is a commonly proposed source. Donors with cryptococcal disease, including those with unrecognized cryptococcal meningoencephalitis may transmit the infection with the allograft. Histoplasmosis or coccidioidomycosis undiagnosed and presumably asymptomatic infection in the donor can result in donor-derived infection Rare instances of aspergillosis and other mycoses, including agents of mucormycosis may also be transmitted from infected donors.

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8 Outbreaks of Pneumocystis pneumonia in 2 renal transplant centers linked to a single strain of Pneumocystis: implications for transmission and virulence virulence M.C. Sassi et al. Clin Infect Dis 2012 Restriction fragment length polymorphism (RFLP) A single Pneumocystis strain caused pneumonia in SOT in Switzerland (7 patients) and Germany (14 patients). This strain was different from the strain that caused an outbreak in SOT in Japan, as well as strains causing sporadic cases of PCP in nontransplant patients with or without HIV infection. This suggests either enhanced virulence of this strain in transplant patients or a common, but unidentified, source of transmission.

9 Candidiasis invasiva en TOS: Factores de riesgo Gavaldá et al. CMI 2014

10 Aspergilosis invasiva en TOS: Factores de riesgo Gavaldá et al. CMI 2014

11 Aspergilosispulmonar en Txrenal. López-Medrano F, et al. Am J Transpl 2016;16(7): 2148 Estudio multicéntrico, casos-control: 51 vs 51 Factores de riesgo independientes para API Variable Odds ratio ajustado (IC 95%) P-value EPOC pre-trasplante 9,96 (1,09-90,6) Retraso función injerto 3,40 (1,08-10,7) Bacteriemia 18,7 (1,04-339,3) 0,043 Rechazo agudo 40,7 (3,6-456,9) Variables peritrasplante Variables evolutivas (3 meses)

12 Factores independientes de muerte a 6 meses: Variable Hazar ratio ajustado (IC 95%) Aspergilosis precoz (primeros 6 meses) 2,29 (1,10-4,79) 0,027 Infiltrado bilateral 3,0 (1,22-7,39) 0,017 Voriconazol 0,34 (0,015-0,74) 0,007 P-value

13 Profilaxis UNIVERSAL Tipos de profilaxis Administrada a todos los pacientes Profilaxis GUIADA Administrada a pacientes en riesgo

14 TRASPLANTE PULMONAR

15 Tx pulmonar Anfotericinas inhaladas Nº pac Pauta Resultado Monforte FUNGIZ 6 mg/8h, 120d 6 mg/d, indef AI: 14,4% (control: 33%) Palmer ABELCET 50 mg/d, 4 díasd 50 mg/sem, 8 sem Drew a) ABELCET vs b) FUNGIZ a: 50 mg/sem b: 25 mg/sem IFI: 12% Tolerancia: 98% IFI: 11,8% vs 14,3% (ns) (mayoría a Candida) Intolerancia: 5,9% VS 12,2% Lowry a) ABELCET vs b) FUNGIZ [ ] suero < 0,2 µg/ml g/ml Borro ABELCET (+ FLU) Monforte AMBISOME 50 mg/48 h. 4 díasd 50 mg/sem, 13 sem 25 mg/ 3 x sem, 60 d 25 mg/ sem, 180 d IFI: 2% (1 Aspergillus) Tolerancia: 93% IA: 0 (4 colon.) Scedosporium: 1 [ ] suero: 0, trazas: 1 pac

16 19 Tx pulmón en profilaxis con Ambisome (25 mg/48h) 19 Tx pulmón sin profilaxis (controles) 3ª alicuota (15 ml) de BAL UltraCentrifugado de porción acelular: - Pellet de LA (fracción activa de surfactante) - Sobrenadante de SA (fracción inactiva) - Determinación de fosfolípidos y colesterol [fosfolípidos] en SA [fosfolípidos] en LA = marcador de daño alveolar No diferencias: 0,56 vs 0,69 (p: 0,28) No diferencias en [colesterol]

17 Estudio multicéntrico 2003 a pacientes Infección: 53 (12,8%) Invasión: 22 (5,3%) Desde 2009: colonización/infección, especies < S a Anf-B (38% vs 58%, p: 0,039) (A. flavus, A. terreus, A. alliaceus) Disfunción crónica injerto: Factor independiente Efectos adversos: 2,9% Suspensión: 1,7%

18 USA: 27 de 64 centros trasplantadores de pulmón (45,5%) - Profilaxis antifúngica: 52% (2011) 78% (2013) - Anf aerosol (62%), VCZ oral (52%) - Duración: 3 meses a >1 año - Screening cáncer piel: recomendado (85%) realizado (44%)

19 Aspergilosis invasiva: No profilaxis: 14,3%, Profilaxis universal: 8.1%, (RR 0.3 [0.05-2,62] Aspergilosis invasiva : Aspergilosis invasiva: No profilaxis: 12%; Aerosol AnB desoxicolato: 5,3%; p: ns Aerosol AnB lip: 2,2%; p: 0,02 ITZ: 10%; p: ns VCZ: 4,4%; p: ns (Seguimiento NP: 34 meses; Aeros AnF: 2 meses) Algún EA: Hepatotoxicidad: Voriconazol: 29,6% Itraconazol: 1,5%; p: 0,06 Otros EA: Aerosol AnB desoxicolato Aerosol AnB lip: p: ns Necesidad de Suspensión:

20 Es necesaria la profilaxis universal en el trasplante de pulmón? Pilarczyk et al. Clin Clin Traspl estudios observacionales: 748 pacientes - 5 no Px, 1 targeted Px - 3 incluían corazón/pulmón Reducción IFI: - Global: OR: 0,23 (IC95%: 0,09-0,56) (p:0,001) - Excl Tx cardiaco: OR: 0,18 (IC95%: 0,04-0,74) (p: 0,018) Heterogeneidad: >66%. Gran asimetría en Funnel Plot

21 Given the concern for extrapulmonary Candida infections in the early postoperative period, perhaps a combination of strategies, with universal systemic prophylaxis with itraconazole or voriconazole in the early postoperative period (until the anastomosis is healed, and there are no further surgical complications) followed by inhaled lipid amphotericin B once weekly, is reasonable. Use of an inhaled lipid formulation of amphotericin B, which enables weekly administration as an outpatient and spares the toxicity and interaction concerns with prolonged azole prophylaxis, should be considered for the remaining period of prophylaxis Once prophylaxis is complete, a preemptive strategy of reinitiation of inhaled therapy in patients who are colonized with Aspergillus or in whom risk factors for infection (eg, enhanced immunosuppression) present in the first year posttransplant is likely warranted, as posttransplantation Aspergillus colonization has been consistently found to be an independent risk factor for invasive infection.

22 TRASPLANTE HEPÁTICO

23 Universal Prophylaxis With Fluconazole for the Prevention of Early Invasive Fungal Infection in Low-Risk Liver Transplant Recipients San-Juan et al. Transplantation Tx hepáticos en 12 centros (sept 2003-feb 2005) IFI en alto riesgo: La mayoría recibieron profilaxis con L-AmB o EQ 211 Tx: incidencia IFI: 4,4% IFI en bajo riesgo (799 Tx) en primeros 90 días 11 episodios (incidencia 1,2%) FLU: 1,9% (0,56 epis x 1000 tx-día) No FLU: 0,84% (0,45 epis x 1000 tx-día) p: 0,36

24 Fungal infections after liver transplantation: outcomes and risk factors revisited in the MELD era. Saliba et al. Clin Traspl centro (Francia): 667 Tx hepáticos Profilaxis antifúngica: 198 (29,4%) Seguimiento: 43 meses ± 23 m Profilaxis No profilaxis p Infección fúngica global 29,8% 43,5% 0,001 Infección fúngica invasiva 17,7% 32,4% <0,001 Superviviencia injerto 88% 66% <0,001 Análisis multivariante: Riesgo Infección fúngica Riesgo Infección fúngica invasiva MELD > 20 2,0 2,1 MELD >30 4,3 3,1

25 Anfotericinas Lipídicas Profilaxis selectiva F. riesgo Pauta Resultado Singh Transplantation 2001 Alto riesgo (Diálisis) AmBisome 5 mg/kg, 4 sem. IFI: 0 % AI: 0 (control: 36% y 32%) (p<.05) Fortún JAC 2003 Reed Liver Transpl 2007 Singhal Liver Transpl 2000 Castroagudín Transpl Proc 2005 Alto riesgo AmBisome 1 mg/kg, 10 días Alto riesgo Abelcet 5 mg/kg, 5 días UCI >5 días Abelcet 1 mg, 2,5 mg, 5 mg Alto riesgo AmBisome 1mg/kg, 7 días IFI: 14 % AI: 5 % (control: 36 % y 23 %) (p<.05) IFI: 3% AI: 0 (control: 16% y 3,5% (p<0,05) No IFI Candidasis: 0 AI: 2 casos (1 fatal) Hadley Traspl Inf Dis 2009 Alto riesgo Ambisome2 mg/kg (35 p) Fluconazol(6 mg/kg) (29 p) 14 días IFI: 10 pac(5% vs 6%) (9 Candida, 1 Cryptococcus) En no-ifi: Requ. antifung: (23% vs 14%) (p: ns)

26 AmBisome, dosis altas (10 mg/kg/semana) en profilaxis en Tx hepático Gianella M, eta l. Transplantation 2015 Estudio prospectivo, italiano, 1 centro 340 LT 80 Alto riesgo 76 profilaxis AmB (10 mg/kg/sem) - 66/76 (87%) completaron - 10/76 (13%) suspendieron: 6 Efectos Adversos (5 dolor lumbar, 1 dolor torácico) 4 Sospecha IFI (2 candidiasis, 1 aspergilosis tras STOP, 1 no filiada)

27 IFI Tx HEPÁTICO DE ALTO RIESGO -PROFILAXIS CON CASPOFUNGINA- Fortún et al. Transplantation /71 (2.8%) -Infección quirúrgica por Mucor spp, 41 días tras administración de 21 días de caspofungina -Infección quirúrgica por Candida albicans, 19 días tras administración de 21 días de caspofungina* 1 1 * Se redujo dosis de Caspofungina (35 mg/d) desdedía +5 por alteración analítica Suspensión de caspofungina por EA clínico 0 Suspensión de caspofungina por EA analítico 6 (8.4%) Respuesta favorable (MITT) (objetivo( primario): 63/71 (88.7%)

28 Multicéntrico, prospectivo, randomizado (feb 2010-Nov 2011) Controlado por: MELD >30 y antifúngicos previos ANF (100 mg/d); FCZ (400 mg/d, ajustado F. Renal ó diálisis) Alto riesgo (AR): - Retrasplante - Fulminante - Corticoides >2 semanas, último mes - UCI pretrasplante - Multicolonización Candida - >15 U de [hematies]; > 6 horas cirugía - Reintervención abdominal - Díalisis primeros 7 d post-tx Eficacia de FCZ y ANF similar en mayoría de TH AR ANF recomendable si: - MELD >30 - Diálisis - >15 [hematies] - FCZ previo Bien tolerados. Niveles TAC mayores con FCZ (sin I. Renal)

29 Anidulafungin versus liposomal Amphotericin B to prevent fungal infection in high-risk liver transplant patients (AVALTRA). Results of a randomized, open-label, multicenter clinical trial. Cervera et al. Multicéntrico, prospectivo, randomizado End point: IFI o EA ANF (100 mg/d); AmB (3 mg/kg/d, Alto riesgo (AR): - 1 Mayor Diálisis Retraspalnte Fulminante - 2 Menores Politransfusión Y Roux Multicolonización Candida Reintervención Por protocolo IFI 61 pacientes 31 AmB 30 ANF * (Inf. superficial: 1) (Inf. Superficial: 1 Colonizaciones: 2) * Candidemia C. albicans (tras suspensión) AmB ANF p I. Renal o reacción infusional 35,5% 6,9% 0,007 Muerte 9,7% 10,0% ns

30 Un solo centro Factores de riesgo: - Diálisis - Retrasplante - Reintervención Comparación histórica: a 2007: ABLC 5 mg/kg, 21 d a 2009: MCF 100 mg/d, 21 d IFI en bajo riesgo: 3% (7/234) (p: 0,12)

31 TENPIN Study CID 2015

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33 Fortún et al, Liver Transpl 2016

34 Estudio retrospectivo, 1 centro (Bolonia, Italia, 90 Tx/año, ): Grupo A (no FR): no Profilaxis Grupo B (1 FR IC): Fluconazol Grupo C (1 FR IA o 2 FR IC): AmB o Caspo Profilaxis: 139/303 (46%): - 98 anti filamentoso (AmB: 80, Caspo: 18) - 41 Fluconazol Mediana: 14 días IFI: 19 (6,3%) - IC: 7 (6 candidemia, 1 abdominal) - IA: 12 (2 probada, 10 probable)

35 Profilaxis universal ( ): VCZ (n: 237) Profilaxis dirigida ( ): (n: 145) Duración profilaxis: - Universal: 6 días - Dirigida: 11 días, p: <0,01 Incidencia IFI: - Universal: 4,2% - Dirigida: 6,9%, p: 0,34 Mortalidad (100 días): - Universal: 7% - Dirigida: 10%, p: 0,26

36 Eschenauer et al. Am J Transplant 2015

37 14 estudios: prospectivos, comparativos 7 estudios: Antifúngico vs placebo/no absorbible - 4 estudios: Fluconazol vs placebo 7 estudios: Otras comparaciones (L-anfB, Itra) (No CANDINAS)

38 Evans et al. Am J Transpl 2014 Incidencia de AI aportada en 7 estudios: - No diferencias No diferencias de IFI por cepas azol-r Comparación múltiple Bayesiana

39 TRASPLANTE CARDIACO

40 Tx. Cardiaco: aspergilosis Factores de riesgo Reintervenciones (OR: 5,8; 95% IC: 1,8-18) Enfermedad por CMV (OR: 5,2; 95% IC: 2-13,9) Hemodiálisis (OR: 4,9; 95% IC: 1,2-18) Aspergilosis en el programa (OR: 4,6; 95% IC: 1,5-14,4) Factor protector Profilaxis con ITZ (OR: 0,2; 95% IC: 0,07-0,9) Muñoz P.- Am J Transplant 2004; 4:

41 1988 a 2002: - IA: 24/278 (8,6%) (94/278 recibieron profilaxis con ITRA) 2003 a 2010: - Profilaxis: 13/133 (9,8%): CASP (9), ANID (2), MICA (2) IFI: 1 - No Profilaxis: 120/133 IFI: 2 (1,6%) F. Riesgo ( 1): - Reintervención - Enf. CMV - Hemodiálisis - Otro caso IA (2 mes) IA Profilaxis Mortalidad IA Primer periodo 8,6% 33,4% 5,7% Segundo periodo 2,2% 9,8% 1,5% p 0,01 <0,01 0,06

42 Periodo 1: : IFI: 10% (6/59) Aparición: 9 días post-tx Univariante: ECMO, Diálisis, colonización Aspergillus Multivariante: ECMO: OR: 29,9 (IC95%: 1,5-592,5) Profilaxis 17% (4/23) de AR FCZ, VCZ, AnB aerosol Periodo 2: : Profilaxis con caspofungina a 100% (13/13)AR: (ECMO, Diálisis, Colonización Aspergillus) IFI: 4% (1/26) Profilaxis con caspofungina: Reducción IFI a 90 d (HR: 0,14; IC95%: 0,03-0,84) Reducción muerte a 30 d (HR: 0,25; IC95%: 0,09-0,8)

43 Executive Summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS Guideline for the Diagnosis and Management of Aspergillus Disease

44 Executive Summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS Guideline for the Diagnosis and Management of Aspergillus Disease

45 CONCLUSIONES Factores de riesgo: - Inmunidad: Rechazo, CMV, Hipo-γglobulinemia - Intervención: Diálisis, ECMO, Re-Tx, Cirugía - Pat. base: Daño pulmonar previo, MELD>30, H. fulminante - Colonización: Aspergillus previo, Pulmón único, Antifúngicos Prevención: - Universal: En Tx pulmón Aerosol Anf-Lip - Guiada: Según factores riesgo Candinas > Fluconazol

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