2) SINTESIS EN MICROORGANISMOS Y PLANTAS DE LOS AMINOACIDOS ESENCIALES Y SU OXIDACION EN HUMANOS 555

Transcripción

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3 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos AMIÁIDS 1 1) SITESIS Y XIDAI DE LS AMIAIDS 554. ) SITESIS E MIRRGAISMS Y PLATAS DE LS AMIAIDS ESEIALES Y SU XIDAI E UMAS 555 ) SITESIS DE AMIAIDS RESIDUS RAMIFIADS M VALIA, LEUIA E ISLEUIA 557 4) XIDAIÓ DE AMIAIDS RESIDUS RAMIFIADS 559 5) SITESIS Y XIDAI DE AMIAIDS RESIDUS ARMATIS M FEILALAIA, TIRSIA Y TRIPTFA 561 6) XIDAI DE LS AMIAIDS ARMATIS 56 7) SITESIS Y XIDAI DE METIIA Y TREIA 567 a) Síntesis de Metionina y Treonina 567 b) xidación de Metionina y Treonina en umanos 569 8) SITESIS DE LISIA, ARGIIA E ISTIDIA 57 a) Síntesis de Lisina 57 b) Síntesis de Arginina e istidina 575 c) xidación de Lisina 578 d) xidación de Arginina e istidina en umanos 579 9) METABLISM DE LS AMIAIDS ESEIALES 54 a) METABLISM DE LA ALAIA, PRLIA, GLUTAMI Y GLUTAMIA 581 b) METABLISM DE LA GLIIA Y SERIA 581 c) METABLISM DE LA TIRSIA 587 d) METABLISM DE LA ISTEIA ) MAEJ DEL AMI ) TRASPRTE DEL AMI PR LS AMIAIDS GLUTAMI, GLUTAMIA Y ALAIA

4 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos AMIAIDS 1) ETRADA DE LS AMIAIDS AL IL TRIARBXILI 594 1) IL DE LA UREA ) FALLAS E EL IL DE LA UREA ) REGULAIÓ DEL IL DE LA UREA ) TRL DEL AMI DURATE LA IAII ) APÉDIE MALUTRIIÓ PRTEI EERGÉTIA 60 55

5 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos 1) SITESIS Y XIDAI DE LS AMIAIDS. De los 0 aminoácidos presentes en los Eucariontes, 10 de ellos no pueden ser sintetizados en la especie humana, como son los ramificados Valina, Leucina, Isoleucina y aquellos 55

6 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos que poseen anillos aromáticos como Fenilalanina y Triptófano. Tampoco es posible dentro del metabolismo incorporar Azufre libre a la estructura de algunos de ellos por lo que se requiere de Metionina en la dieta. Los aminoácidos esenciales son necesarios al igual que las vitaminas y algunos de los ácidos grasos poli-insaturados (linoleico, linolénico). Los otros 10 restantes no esenciales, aunque no menos útiles que los primeros pueden ser manejados por el metabolismo humano. Los aminoácidos esenciales se pueden clasificar como: idrofóbicos ramificados idrofóbicos con anillos cíclicos idrofóbico que porta Azufre para incorporarlo a la Serina y producir isteína Valina Leucina Isoleucina Fenilalanina Triptófano Metionina Polares sin carga Polares con carga positiva Polares de carga negativa Treonina Lisina Arginina* istidina o se encuentran * Arginina es esencial solo en lactantes que no han madurado a plenitud el iclo de la Urea en el ígado. Los aminoácidos tanto esenciales como no esenciales pueden ser precursores de casi todos los compuestos que necesita el metabolismo intermediario, de esta manera se encuentran entre ellos los aminoácidos Glucogénicos que podrán transformarse en Glucosa, mientras que otros aminoácidos serán los etogénicos, cuyo esqueleto hidrocarbonado puede dar origen a los Ácidos Grasos y compuestos relacionados. Los aminoácidos son también precursores de otras moléculas importantes para el organismo como son los eurotransmisores, Grupos Prostéticos (eme) y las Bases itrogenadas de los Ácidos ucleicos. El principal problema del metabolismo aminoacídico es la eliminación del amonio para aquellos aminoácidos que no se emplean en la síntesis de proteínas o en la generación de aminas metabólicas y grupos prostéticos. Los aminoácidos que por circunstancias especiales del metabolismo se destinan a transformarse en energía, glucosa o ácidos grasos, aportarán solamente su esqueleto hidrocarbonado, previa eliminación del itrógeno. Por ejemplo, el aminoácido Glutámico y su relacionado la Glutamina, aunque no esenciales son fundamentales para el transporte del itrógeno que viaja en la forma de los grupos α-amino 554

7 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos (-) o Amido (- -), desde los distintos tejidos hacia el ígado, para la formación de Urea como producto de deshecho. Uno de los motivos que ha impulsado el conocimiento detallado de las vías metabólicas en los aminoácidos, es la existencia de "los errores congénitos del metabolismo". Estos errores se caracterizan por ser enfermedades moleculares recesivas (no la sufren los heterozigotos) y poco comunes. Las alteraciones metabólicas que caracterizan estas enfermedades ocurren por la acumulación de intermediarios catabólicos, como consecuencia de fallas en las reacciones enzimáticas por causas que se pueden enumerar como: ausencia de la enzima, un cambio de su cinética o bien una mala regulación del funcionamiento de las enzimas involucradas en las reacciones de oxidación de los aminoácidos. Las consecuencias de estas fallas se traducen en aminoacidemias y/o aminoacidurias, que tienen un efecto nocivo al organismo alterando el p de la sangre y causando toxicidad al sistema nervioso central. curre en estas enfermedades que los genes que codifican para las enzimas deficientes pueden estar presentes, pero no se expresan o bien se expresan, pero la enzima no es funcional por alguna mutación o bien, no es posible controlar su actividad enzimática. En algunos casos puede ocurrir que los genes no estén presentes del todo o solo lo estén parcialmente a causa de alguna deleción en su estructura. curre también que muchas de estas enfermedades son clínicamente similares, pero molecularmente distintas. Volver al inicio ) SITESIS E MIRRGAISMS Y PLATAS DE LS AMIAIDS ESEIALES Y SU XIDAI E UMAS. El estudio de la síntesis de los aminoácidos es extremadamente complejo por la cantidad de isoenzimas presentes y los compartimientos donde se lleva a cabo. De esta manera, la aproximación estilo bioquímica clásica, que consiste en homogenizar y estudiar los intermediarios no es exitosa, ya que se mezclarían las isoenzimas de los distintos compartimientos. La única solución hasta ahora ha consistido en recurrir a la generación de microorganismos mutantes. Especialmente aquellos con enzimas defectuosas o ausentes en distintas etapas de las vías metabólicas que conducen a la síntesis de algún compuesto. Dichas técnicas se basan en la administración de los posibles intermediarios de estas vías, más los experimentos de conjugación (traspaso de material genético) entre las distintas estirpes bacterianas, para así lograr la síntesis completa de un determinado aminoácido. De esta forma se ha podido estudiar cada una de las etapas relacionadas con la síntesis de un aminoácido en especial. Lisina y Treonina son los aminoácidos esenciales que se encuentran en menor proporción en los cereales, de tal manera que se ha investigado ampliamente la forma de aumentar su producción. tros aminoácidos como los aromáticos, son de importancia tanto en bacterias como en plantas. En estas últimas, la misma vía de síntesis produce también ác. Siquímico, compuesto cíclico esencial para la fabricación de los elementos estructurales leñosos (Lignina). El Triptófano es uno de los aminoácidos aromáticos esenciales que requiere de una mayor cantidad de energía para su síntesis. En los animales, este aminoácido es necesario para la síntesis del neurotransmisor Serotonina y la Amina conocida como ácido icotínico o bien denominada en la actualidad como iacina, precursor de la coenzima AD. Los tres aminoácidos esenciales del tipo ramificado Valina, Leucina e Isoleucina se sintetizan en los loroplastos de todas las plantas, principalmente en aquellos tejidos que se encuentran en crecimiento y sus vías biosintéticas han sido lo suficientemente estudiadas en 555

8 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos la actualidad. El itrógeno es tomado por las plantas en la forma de itrato y reducido a la forma de Amonio por la itrato y itrito Reductasa. Este amonio es posteriormente ingresado a los esqueletos hidrocarbonados para formar los aminoácidos. Por otro lado, los aminoácidos no esenciales como lo son Glutámico, Glutamina, Aspártico y Asparegina en animales, se emplean en la planta para transportar el itrógeno hacia las distintas necesidades metabólicas como se verá posteriormente en un apítulo posterior destinado a ello. inicio Volver al ) SITESIS DE AMIAIDS RESIDUS RAMIFIADS M VALIA, LEUIA E ISLEUIA. 556

9 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos Adición de Piruvato Reducción Reordena miento Transami nación SITESIS DE AAS. IDRFBIS ALQUILIS PIRUVAT α-aceto Láctico α,β-di-idroxi etoisovalérico VALIA Thr Deaminasa Adición de Piruvato Reducción Reordena - miento α-etoisovalérico Transami nación TREIA α-etobutírico Adición α-aceto- α- - Butírico Acetil -- SoA etoisovalerico α,β-dihidroxi-β-metilvalérico α-eto-β-metil Valérico ISLEUIA Deshidratación idratación Reordenamiento Transami nación LEUIA α-isopropil Malico α-isopropil Maleico α- β-arboxi Isocaproico α-eto Isocaproico Fig 1-1. Síntesis de Valina, Leucina e Isoleucina. Los aminoácidos hidrofóbicos esenciales como Valina, Leucina e Isoleucina (Fig. 1-1), se sintetizan a partir del PIRUVAT. En el caso de la Valina y la Isoleucina, un Acetaldehído activado con Tiamina Pirofosfato (TPP) es entregado a los cetoácidos Pirúvico y α-etobutírico para extender su estructura, seguido de una reducción y reordenamiento de los grupos tanto idroxi como Metilo, formándose de esta manera los α-cetoácidos correspondientes, para ser luego Transaminados y convertidos en aminoácidos. La síntesis de la Leucina empieza con la 557

10 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos adición de Acetil-SoA sobre el cetoácido α-etoisovalérico, para formar así el ác. α- Isopropilmálico, posteriormente ocurre una reacción similar a la catalizada por la cis- Aconitasa del T con una Deshidratación-idratación y subsecuente reordenamiento en la posición del, para facilitar la salida del y formar así el ác. α-etoisocaproico, el que finalmente por medio de una Transaminación da origen a la Leucina. inicio Volver al 4) XIDAIÓ DE AMIAIDS RESIDUS RAMIFIADS. 558

11 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos Isoleucina, Leucina y Valina (Fig. - 1), son degradados principalmente en el músculo y en su primera reacción es eliminado el amonio por Transaminación. El grupo amino es cargado en el cetoácido α-etoglutárico para formar Ac. Glutámico que transportará el amonio al iclo de la Urea. Los etoácidos restantes sufren enseguida una Descarboxilación oxidativa, con una activación mediante la oas. Posteriormente, son insaturados por una oxidación del tipo α-β, con la subsecuente formación de un doble enlace entre estos dos carbonos. En el caso de la Leucina se introduce un nuevo carboxilo, con la ayuda de la Biotina, para luego continuar al igual que la Isoleucina y la Valina, con una insaturación e hidratación, VERSI DE LS AAS ALQUILIS IDRFBIS A PREURSRES E ITERMEDIARIS DEL IL TRIARBXILI -SoA 1 8 S oa S oa S oa S oa ISLEUIA α-eto β-metil α-metilbutiril- SoA Tiglil ScoA α-metil β- α-metil Valérico Glutaril ScoA Acetoacetil - SoA S oa arboxilación Propionil SoA SoA 7 5 S oa S oa S oa S oa LEUIA α-etoisocaproico Isovaleril-SoA β-metil rotonil β-metil Glutaconil Glutaconil -SoA -SoA -SoA Ac. Aceto acético 9 1 S oa S oa S oa VALIA Ác. α-eto Isobutiril-SoA Metacril-SoA β- β- Semialdehído Ac. Isovalérico Isobutiril-SoA Isobutírico Metlmalónico SoA Metil Malonil- SoA Fig Los aminoácidos Valina, Leucina e Isoleucina forman intermediarios del T. similar a la que ocurre en la β-xidación de los Ácidos Grasos. Los idroxiderivados que se 559

12 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos forman en esta etapa, se oxidan posteriormente a sus correspondientes cetoácidos. Estos últimos se rompen generando productos que son aceptados como intermediarios del T. tros compuestos como la Propionil-SoA y la Metil-Malonil-SoA, forman después de algunos reordenamientos Succinil-SoA para entrar finalmente al T. Tabla 1-1 ombre Falla la Enzima 1 etoaciduria de aminoácidos con residuos ramificados rina olor a mermelada de arce y presencia de α-etoácidos Acidemia y/o Aciduria Isovalérica, Isovaleraturia, Isovaleremia lor a pié sudado α-etoácido Descarboxilasa y/o la α-etoácid Deshidrogenasa de cadena ramificada con solo actividad residual. Val, Leu, Ile en la orina. α-etoácido Descarboxilasa inactiva, ocurre en pob. Mediterranea, retardo físico y mental Isovaleril-SoA Deshidrogenasa 4 β-metil rotonil Glicinuria β-metil rotonil-soa arboxilasa Atrofia muscular 5 β-metil rotonil Glicinuria olocarboxilasa Sintasa. etoacidosis 6 Aciduria β-metil Glutacónica β-metil Gluataconil idrasa 7 Aciduria β-idroxi β-metilglutárica β-idroxi β-metilglutaril-soa Liasa 8 Aciduria α-metil-β-idroxi-butírica β-etotiolasa etoacidosis y vómito 9 ipervalinemia Valina Transaminasa Isoleucina produce ambos, Acetil-SoA y Propionil-SoA, siendo tanto etogénico como Glucogénico, mientras que Leucina produce Acetil-SoA y ác. Acetoacético siendo en ambos casos etogénico. Finalmente Valina produce Metil-Malonil-SoA que pasa a Propionil-SoA, este último se integra al T como Succinil-SoA y será Glucogénico. El metabolismo de estos aminoácidos produce AD y FAD reducido que serán capaces de producir ATP. En la Tabla 1-1, se pueden observar las enfermedades producidas al fallar algunas de las enzimas normalmente presentes en estas vías metabólicas. Debido a ello se produce la acumulación de ciertos intermediarios, ya sea en la sangre y/o en la orina. uando la descarboxilación oxidativa por la α-etoácido Descarboxilasa se encuentra parcial (1) o totalmente () bloqueada, aparecen los tres aminoácidos ramificados y sus cetoácidos en distintas concentraciones tanto en la sangre como en la orina. Durante el bloqueo total se produce orina con "olor a mermelada de arce" y la aparición de síntomas neurológicos en los recién nacidos al cabo de unos días. La Acidemia y/o Aciduria Isovalérica () o "síndrome de los pies sudorosos" es otra de estas enfermedades, donde la reacción catalizada por la Isovaleril-SoA Deshidrogenasa está bloqueada y se forma el compuesto tóxico denominado ác. Isovalérico, como producto de la hidrólisis del intermediario acumulado Isovaleril-SoA. La enfermedad aparece en la 560

13 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos niñez y se trata con Glicina para que reaccione con el Isovaleril-SoA acumulado, mediante la enzima Glicina--Acilasa, ya que de esta manera se forma un compuesto no tóxico como la Isovaleril-Glicina que puede ser excretado sin inconveniente. En la β-metil-rotonilglicinuria (4) y (5), falla una de las dos o ambas enzimas β-metil- rotonil-soa arboxilasa y/o Propionil-SoA arboxilasa e incluso en algunos casos la Piruvato arboxilasa. Los pacientes responden bien a las dosis de BITIA. Finalmente se encuentra la ipervalinemia (9) que involucra a la enzima Valina Transaminasa y es caracterizada por altos niveles de Valina en la sangre y orina, pero no de Leucina o Isoleucina. Volver al inicio 5) SITESIS Y XIDAI DE AMIAIDS RESIDUS ARMATIS M FEILALAIA, TIRSIA Y TRIPTFA. Entre los aminoácidos aromáticos tenemos a la Fenilalanina, Tirosina (o esencial, pero involucrado en la síntesis) y Triptófano. La determinación de la vía metabólica para la síntesis de estos aminoácidos se logró con mutantes bacterianos auxotróficos, que necesitan de los tres aminoácidos aromáticos para crecer, ya que cada uno de ellos falla en una reacción parcial distinta conducente a la síntesis de uno de los aminoácidos. Todos los mutantes al crecer en conjunto logran sintetizar los aminoácidos, pero individualmente catalizan solo algunas etapas de cada vía metabólica, por ejemplo: Mutante X: A >B D > Aminoácido M Mutante Y: B > D > Aminoácido M Mutante Z: > D >Aminoácido M Total: A >B > > D >Aminoácido M En este ejemplo los tres mutantes necesitan del aminoácido M para crecer, ya que individualmente no lo fabrican, sin embargo, si se adiciona el intermediario D serán capaces de sintetizarlo. Mediante este método se descubrió al ácido Sikímico o Siquímico, que es el principal intermediario de la síntesis de los aminoácidos aromáticos. En los microorganismos el 90% de la maquinaria esta comprometida con la síntesis de proteínas, mientras que en las plantas solo el 0% del carbón fijado pasa por la síntesis de tan solo el ácido Siquímico, que no es tan solo el precursor de los aminoácidos aromáticos, sino que es una vía alterna para la fabricación de compuestos anillados como el heteropolímero Lignina. Este último se encuentra en la parte leñosa de la planta junto a los pigmentos y los compuestos anti-insectos. La síntesis empieza por un Fosfoenol Piruvato que se une a la Eritrosa-4-P (Figs. - 1 y 4-1), para formar un compuesto de 7 carbones que posteriormente se cicla y da origen al ác. 5- Deshidroquínico. Este se convierte posteriormente en ác. Sikímico, el que vía fosforilación con Fosfoenol Piruvato (PEP), pasa a orísmico, desde donde la vía se ramifica. Una de las ramas conduce al ác. Antranílico y por lo tanto a Triptófano, mientras que la otra conduce al ác. Prefénico. Este último se aromatiza por deshidrogenación y descarboxilación simultanea para dar el ác. p--fenilpirúvico que formará finalmente la Tirosina. La otra forma de aromatizarse es por descarboxilación y deshidratación para así formar Fenil Pirúvico que por transaminación producirá Fenilalanina y esta última por idroxilación se transformará en Tirosina. 561

14 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos La vía que conduce a Triptófano empieza con el ácido Antranílico que reacciona con la Ribosa activa como 5-P-Ribosil-1-PP, de donde toma sus carbones para formar el -(5-P- Ribosil)-Antranilato. Posteriormente el anillo de la Ribosa se abre, pierde un formando el Indol--Glicerol-P, que por la acción de la enzima Triptófano Sintasa permite la entrada de Serina, saliendo el Gliceraldehido--P y quedando sintetizado el aminoácido Triptófano. Este aminoácido es P Eritrosa P Fenil Alanina Ac. Fenil Pirúvico P Fosfo - Enol Piruvato ( P E P ) P Ac. -Deoxi Arabino eptulosonico -7 - P Ac. Prefénico Ac. orísmico P Ac. Dehidroquínico Ac. 5-Deshidro Sikímico ac. Enoil P- Piruvilsikímico ( P E P ) Ac. Sikímico Ac. 5 - P - Sikímico FIGURA Tirosina Ac. P - - Fenil Pirúvico Ac. Antranilico P SIGUIETE Fig Síntesis del ácido Sikímico (Siquímico) como precursor de la Fenilalanina, Tirosina y Triptófano. precursor de los Indoles y Auxinas que intervienen en el desarrollo de la planta e incluso de algunos Indol-Alcaloides como la Vinblastina y la Vincristina que se emplean como drogas anticáncer. 56

15 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos 1 - ( - arboxifenilamino ) Deoxirribulosa P Indol - - Glicerol - P - P P Serina Gliceraldehido - - P -- Tript[ofano Fig. 4-1.ontinuación de la Síntesis de los aminoácidos aromáticos. inicio 6) XIDAI DE LS AMIAIDS ARMATIS. Volver al La oxidación de la Fenilalanina y Tirosina, es una de las vías más estudiadas ya que en ella ocurren varias deficiencias enzimáticas que acarrean enfermedades metabólicas (Fig. 5-1). La primera reacción es catalizada por la Fenilalanina idroxilasa unida a itocromo P450, que introduce un idroxilo en el anillo bencénico en la posición para (orto, meta, para). De esta manera se forma el aminoácido Tirosina que no es esencial a menos que la enzima que cataliza esta reacción sea defectuosa. La Tirosina es luego convertida a Melanina por medio de la Dopa y la Dopaquinona como intermediarios. El bloqueo de alguna de las etapas de esta vía produce Albinismo. La Tirosina es también precursora de neurotransmisores como la Dopamina y la orepinefrina, causando enfermedades con graves síntomas neurológicos cuando alguna etapa de esta vía se encuentra defectuosa. Una de las mayores vías de oxidación de la Tirosina incluye la formación del ác. p-- Fenilpirúvico que se oxida a ác. omogentísico, el que se rompe finalmente en Fumarato y Acetoacetato (Fig. 5-1). Entre las múltiples enfermedades metabólicas (iperfenilalaninemias) producidas por las fallas enzimáticas de esta vía se encuentra la clásicamente denominada Fenil etonuria, Tabla - 1. La enzima Fenilalanina idroxilasa (1), al ser incapaz de incapaz de actuar en esta etapa conduce a la acumulación de Fenilalanina. Esta última por transaminación con α-etoglutarato genera elevados niveles del Ac. Fenilpirúvico, el que aparece en la orina. Este ácido es tóxico a nivel del Sistema ervioso entral. 56

16 Melanina Dopa Dopaquinona DB- Reductasa 5 T B D B 1 4 Fenil Tirosina ác. P- ác. omogen- ác. Malomil ác. Fumaril ác. Fumárico ác. Aceto alanina Fenil pirúvico tísico acetoacético acetoacético acético T B 1 D B or epi Dopa Dopamina nefrina Fig La Fenilalanina es un precursor de otros productos como la Tirosina, Melanina y los eurotransmisores. 564

17 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos 565

18 MBRE Tabla - 1 Falla en la Enzima 1 Fenilcetonuria o iperfenilalaninemia Tirosinemia Tirosinosis 4 Alcaptonuria 5 Albinismo Fenilalanina idroxilasa o su ofactor L-Eritro- 5,6,7,8 - Tetrahidrobiopterina Probable Fumarilacetoacetasa o la Tirosina Transaminasa p-idroxifenilpiruvato Dioxigenasa omogentisato Dioxigenasa Presencia de ác. omogentísico en la orina onjunto de fallas enzimáticas que pueden ser Tirosinasas - o, cuando alguna otra enzima de la vía es defectuosa tra enfermedad clínicamente similar a la anterior (1), ocurre por deficiencias enzimáticas en la síntesis del cofactor Tetrahidrobiopterina (TB), empleado por esta misma enzima (Fig. 5-1). Este cofactor interviene en la reacción conducente a la idroxilación del Triptófano. Su falta acarrea deficiencias en la síntesis de neurotransmisores como Dopamina, orepinefrina y Serotonina, más la acumulación de Fenilalanina. Esta última al igual que en la falla de la enzima Fenilalanina idroxilasa, hace disminuir por Transaminación los niveles de α-etoglutarato necesarios para que el iclo Tricarboxílico se complete. Esto ocurre especialmente a nivel del tejido nervioso, lo que a su vez provoca daño neurológico por falta de ATP, que no desaparece al disminuir la administración de Fenilalanina. Además, el ácido Fenilpirúvico producido por la transaminación del exceso de Fenilalanina que no puede ser hidroxilada, se reduce a Fenil-lactato y luego es oxidado a Fenilacetato, dando un olor especial a la orina ( olor a ratón ). Por otro lado, el cofactor TB (Tetrahidrobiopterina) que pasa a DB (Dihidrobiopterina) durante la reacción de hidroxilación de la Fenilalanina a Tirosina es posible recuperarlo posteriormente, al ser reducido por ADP a DB por medio de la enzima Dihidrobiopterina Reductasa. Esta última enzima, puede ser también otra causa de falla impidiendo la reducción del cofactor y desencadenando la Fenilcetonuria. tra de estas enfermedades es la Tirosinemia hepatorenal (), que se caracteriza por mostrar una baja actividad de la p-idroxifenilpiruvato Dioxigenasa o la Fumarilacetoacetasa. Las Tirosinemias () y Tirosinosis (), pueden agruparse en varios tipos de enfermedades con síntomas interconectados entre sí. Ejemplo de ello son la falla de la Tirosina Transaminasa del citosol, pero no de la Mitocondria. La Tirosinosis por probable falla en la enzima p-idroxifenilpiruvato Dioxigenasa () conduce a una elevada excreción de Ac. p- idroxifenilpirúvico. Los pacientes pueden ser clínicamente normales, aunque en la mayoría de los casos esta enfermedad es detectada secundariamente a otras. 566

19 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos Triptófano 1 Triptofano Pirrolasa Semialdehido - Amino - Mucónico - Formil inurenina - Acroleil - - Amino - Fumarico Inurenina -- inurenina Alani -na Ac. - _ Antranílico Acetil - SoA - - Muconico xalocrotonico α-etoadipico SoA Acetoacetil - SoA S oa rotonil - SoA S oa Glutaconil - SoA Glutaril - SoA S oa Fig xidación del Triptófano. La Alcaptonuria (4), se caracteriza por la falla de la omogentisato Dioxigenasa y excreción urinaria de Ac. omogentísico que se torna negro en contacto con el aire (orina negra). El Albinismo (5), presenta cerca de seis tipos diferentes, en que lo único en común es la falta de melanina o la síntesis defectuosa de este pigmento. La forma clásica se puede atribuir a que la vía metabólica carece de Tirosinasa y pueden sorpresivamente existir casos del tipo Tirosinasa positivo, donde la cantidad de melanina es muy baja o bien ocurre que la melanina esta mal ensamblada. Más aún existen casos en que se ha detectado la presencia de otros pigmentos de color amarillo, etc. La oxidación del Triptófano empieza con la Triptófano Pirrolasa (1), (Fig. 6-1). Esta enzima cataliza la ruptura del anillo para formar la -Formil inurenina con. uando su actividad es deficiente, se produce un gran aumento de la concentración de Triptófano en la sangre y a la vez una gran excreción del aminoácido en la orina junto a una baja excreción de inurenina. El nombre del defecto es Triptofanuria y provoca retardo mental. La - 567

20 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos Formil-inurenina después de la eliminación del grupo formilo y subsecuente oxidación se transforma en la --Kinurenina, la que se descompone eliminando Alanina que pasará a formar Acetil-SoA, quedando solo el ác. --Antranílico. Después de una segunda oxidación con y eliminación de se rompe el segundo anillo, para formar el Semialdehído -Amino Mucónico que a través de sucesivas oxidaciones y descarboxilaciones formará el Acetoacetil-SoA, quedando listo para la entrada al T después de pasar a Acetil-SoA (Fig. 6-1). Volver al inicio 7) SITESIS Y XIDAI DE METIIA Y TREIA. a) SITESIS DE METIIA Y TREIA. Ambos aminoácidos provienen del ác. xaloacético que en los microorganismos y plantas pasa a formar el ác. Aspártico (Fig 7-1). Este último se transformará en los aminoácidos Metionina y Treonina, por medio de una serie de reacciones que consisten en la activación del grupo β-arboxilo del Aspártico con un Fosfato para luego reducirlo con ADP en un aldehído y a continuación en un Alcohol, formando la omoserina. Transaminación Activación Ac. xaloacético β Ac. Aspártico P β-aspartil - P Treonina ADP β-semialdehido Aspártico Treonina P Sintasa Ac. omoserino Fosfórico ADP γ β ADP ATP omoserina S obalamina Metionina obalamina S Piruvato omocisteina Amonio S istationina Succinil - SoA oas Fumárico isteína -- Succinil omoserina Fig La omoserina es un precursor común en la síntesis de la Treonina y la Metionina. 568

21 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos Este aminoácido es clave para la formación de Metionina y Treonina. La vía hacia la Treonina (Fig. 7-1), consiste en la activación con Fosfato del grupo β-alcohoxi, para luego ser hidrolizado por la Treonina Sintasa. Esta peculiar enzima, elimina el Fosfato y deja un intermediario con una insaturación entre los carbones β y γ, donde entra el hidrógeno de una molécula de agua reduciendo el carbono γ a Metilo (). Luego, la insaturación se isomeriza a los carbones α y β entrando en este último un idroxilo que deja al carbono β como alcohoxi en el aminoácido Treonina. La otra vía alternativa donde se produce la síntesis de la Metionina, empieza desde omoserina (Fig 7-1), la que al activarse en el carbono γ-alcohoxi con Succinil-SoA forma -Succinilhomoserina. Esta molécula en la siguiente etapa elimina ác. Fumárico y se carga con el aminoácido isteína, que después de liberar su esqueleto hidrocarbonado como Piruvato más Amonio, deja solamente al azufre pasando a ser denominado como omocisteína. Este último intermediario al aceptar un metilo en el Azufre por medio de la Metil-obalamina en mamíferos y la 5-Metilen-Tetrahidrofolato en bacterias, sintetizará finalmente a la Metionina. El azufre es lo único que aporta la isteína, ya que el esqueleto hidrocarbonado de la Metionina proviene de la omoserina. inicio Volver al 569

22 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos b) XIDAI DE METIIA Y TREIA E UMAS. La Metionina es activada por ATP mediante la enzima Metionina Adenosil Transferasa (1) para formar S-Adenosil-Metionina (Fig. 8-1), esta molécula en una segunda reacción entrega su grupo Metilo de alta energía a otra molécula receptora (X - ) en una reacción catalizada por una MetilTransferasa, para quedar como S-Adenosil-omocisteína. Este intermediario mediante hidrólisis se convierte en omocisteína. Esta molécula es un punto de ramificación que permite volver nuevamente a Metionina, al aceptar un Metilo de la Metil- obalamina (B1) en la reacción catalizada por la Metionina Sintasa (), o bien puede continuar por la otra vía donde entra una Serina, para unirse y formar la istationina, mediante la reacción catalizada por la enzima istationina-β-sintasa (). La istationina a su vez se descompone, por la enzima istationina-γ-liasa () para formar isteína, ác. α- etobutírico y Amonio. El azufre pasó de la Metionina a la Serina para formar la isteína, mientras que el esqueleto hidrocarbonado de la Metionina se convirtió en ác. α-etobutírico. Aunque la isteína no es un aminoácido esencial se encuentra involucrado en el metabolismo de la Metionina. La vía se dirige en uno u otro sentido dependiendo de la disponibilidad de Metionina y isteína. A continuación el otro producto de la reacción, el ác. α-etobutírico, sufre una descarboxilación oxidativa final que lo lleva hasta Propionil-SoA. Este último bajo al acción de las enzimas que carboxilan y reordenan como son la Propionil-SoA arboxilasa (4), la L-Metil Malonil-SoA Racemasa y la Metil Malonil-SoA Mutasa más B1, producen el compuesto Succinil-SoA, que sí puede entrar al iclo Tricarboxílico (Fig. 8-1). 570

23 S METIIA 1 ATP X - S S - Adenosil Metionina Adenina X - Adenosina Serina S S Adenina S omocisteina S - Adenosil omocisteina istationina S ISTEIA obalamina obalamina 4 SoA Succinil - SoA 5 SoA Metil - Malonil - SoA 4 SoA Propionil - SoA α-eto butírico Fig La S-Adenosil omocisteína es un intermediario común en el metabolismo de la Metionina y isteína. 571

24 Tabla - 1, se pueden observar algunos de los trastornos que acarrean las fallas en el metabolismo de los aminoácidos azufrados. Tabla 1 ombre Falla en la Enzima 1 ipermetioninemia Metionina Adenosil Transferasa (ígado) Puede ser asintomático o puede estar asociada a otras enfermedades metabólicas omocisteinuria Retardo mental istationina-β-sintasa o Metionina Sintasa o su cofactor Metil obalamina También falla afinidad de la enzima por su cofactor istationuria γ- istationasa y se produce istationemia 4 Acidemia Propiónica 5 Aciduria Metil Malónica Propionil-SoA arboxilasa y presencia de etoacidosis Metil-Malonil-SoA Mutasa con severa etoacidosis En la realidad existen varias causas para la omocisteinuria (), donde la omocisteína se encuentra en alta concentración en la sangre y orina. La primera o más común es por falla de la istationina-β-sintasa, la Metionina de la sangre se encuentra elevada y los niveles de isteína aparecen como bajos. La segunda es por deficiencia en la Metionina Sintasa y una tercera causa se debe a una falla en la absorción de la obalamina. La istationuria (), en cambio se caracteriza por una falla en la istationasa-γ-liasa en la conversión de istationina a isteína y α-etobutirato, la que parece ser asimptomática. La Aciduria propiónica (4), se caracteriza por una falla a nivel de la enzima Propionil- arboxilasa. Esta enfermedad es de carácter severo con formación de derivados del Ac. Propiónico como -idroxipropionato y -Metil-itrato que aparecen en la orina. Aciduria Metil Malónica (5), se caracteriza por la aparición de acidemia, aciduria y homocisteinuria asociada a defectos en la absorción de la vitamina B1, que interviene en el reordenamiento del Metil-Malonil-SoA para formar el Succinil-SoA y entrar al iclo Tricarboxílico. Esta enfermedad se encuentra también relacionada con defectos en el paso de omocisteína a Metionina. En el caso de la Treonina existen al menos dos vías para la degradación de este aminoácido (Fig. 9-1). Una es mediante la ruptura en dos conpuestos como el Acetaldehido y la formación de Glicina. El Acetaldehido se activa posteriormente formando Acetil-SoA y la Glicina adquiere un grupo Alcohoxi transformandose en Serina, que por deshidratación origina ác. Pirúvico y finalmente Acetil-SoA. La otra vía ocurre cuando la Treonina se convierte en α- etobutírico y después de una descarboxilación oxidativa genera Propionil-SoA, que a continuación sufre una arboxilación, Isomerización y Reordenamiento con la participación de la Metil-obalamina. Al igual que en los ácidos grasos impares, formará el intermediario Succinil-SoA del T. 57

25 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos Acetaldehido S oa TREIA AETIL- SoA GLIIA Treonina Deshidrasa PALP SERIA Ac. PIRUVI α-etobutirato oas SoA Metil- obalamina Propionil - SoA SoA Succinil - SoA Fig 9-1. La Treonina es precursor de otros aminoácidos como Glicina y Serina, sin embargo se degrada en un intermediario del T como la Succinil-SoA. Solo una enfermedad molecular se ha detectado en estas vías y consiste en la ipertreoninemia, caracterizada por elevados niveles de Treonina en la orina y la sangre. o se ha detectado aún la enzima responsable. inicio Volver al 57

26 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos 8) SITESIS DE LISIA, ARGIIA E ISTIDIA. a) SITESIS DE LISIA. La síntesis de Lisina emplea como precursores al Piruvato y al Semialdehido Aspártico en bacterias y plantas para dar origen a la via del ác. Diaminopimélico, mientras que en los hongos se emplea el α-etoglutarato, como precursor de la vía del ác. α- Aminoadípico (Fig. 10-1). PIRUVAT SEMIALDEID ASPARTI BATERIAS A., - Dihidropicolínoco α- ETGLUTARAT GS Ac. omocítrico L - LISIA A. Tetrahidropicolínico SAARPIA ( ) - Succinil L, L, α, ε - Diaminopimélico omo -- Isocítrico α-semialdeid AMADIPI α-amiadipi L, L, α, ε - ( ) Diaminopimélico ( ) L - LISIA Ac. xaloglutárico α-etoadípico Fig Síntesis de la Lisina en Bacterias y ongos. 574

27 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos La vía del Ac. Diaminopimélico parte con la condensación aldólica entre el Piruvato y el Aldehido-Aspártico para formar intermediarios cíclicos como el ác. Tetrahidropicolínico, este último se activa con Succinil-SoA para formar el ác. -Succinil-L, L- α,ε-diaminopimélico. En la siguiente reacción se libera el ác. Succínico formando ahora el ác. L,L-α,ε- Diaminopimélico, que después de una isomerización y eliminación de produce Lisina. La otra vía en hongos empieza con α-etoglutarato y Acetil-SoA para formar ácido omoisocítrico que por reordenamiento y descarboxilación llegará a formar el Ac. α- etoadípico. A continuación sufre una transaminación y reducción para formar el Semialdehido α-aminoadípico. Este último sufre la aminación del carbono Épsilon(ε), por el Glutamato con posterior salida del α-etoglutarato para quedar finalmente el aminoácido Lisina. Volver al inicio 575

28 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos b) SITESIS DE ARGIIA E ISTIDIA. La Arginina se produce en el iclo de la Urea en adultos y no es considerada esencial en esta etapa de la vida como lo es en lactantes. En el iclo de la UREA, la Arginina se descompone para formar Urea y rnitina por la Arginasa y debido a su rápida ruptura no existe un excedente para ser empleado en la síntesis de proteínas en los lactantes. De esta manera la rnitina (Fig. 11-1) puede ser la precursora de la Arginina en bacterias, ya que no cuentan con la enzima Arginasa que descompone a la Arginina como ocurre en el iclo de la Urea (Fig. 6-1). La síntesis de la rnitina puede empezar con ác. Glutámico y Acetil-SoA para formar el ác. -Acetilglutámico el que se activa con ATP en el γ-carboxilo para sufrir luego una reducción y dar origen al Semialdehido -Acetil Glutámico. Este último por transaminación y desacetilación forma la rnitina. GLUTAMI ARGIIA SoA Acetil - SoA Fumárico - Acetilglutámico Arginino Succinato Asp P - Acetil arbamil - P itrulina γ- Glutamil - P P RITIA γ- Semialdehido - Acetilglutámico - Acetil rnitina Fig Transformación del aminoácido Glutámico en la Arginina. Las reacciones a continuación de la rnitina son también comunes al iclo de la Urea (Fig. 6-1). En este caso la rnitina puede reaccionar con el compuesto de alta energía arbamil-p para cargarse con un carbón y un grupo amino, dando origen a la itrulina que al recibir el otro amino del ác. Aspártico cuyo esqueleto hidrocarbonado sale como ác fumárico, dará origen finalmente a la Arginina. 576

29 1 - ( 5' - Fosforibosil ) - ATP - ( 5' - Fosforibosil ) - AMP P R P P A T P P P P P P RIBSA - P istidinol P istidinol - P Fig 1-1. Síntesis de istidina. 577 P Imidazol Acetol - P ISTIDIA P Imidazol Glicerol P G l n P - ( 5' - P - D - Ribulosil ) - Formimino Amino ( 5'' - Fosforibosil) -4 - arboxamida

30 istidina en cambio (Fig.1-1), es sintetizada por medio de una serie de complicados pasos y por una vía que forma precursores para la síntesis de las Purinas en sus etapas iniciales. Se parte de una Ribosa activada como la 5-P-Ribosil-1-Pirofosfato, la que se une a la Adenina del ATP por la acción de la enzima Fosforibosil-Pirofosfato-ATP Fosforilasa. Después de la eliminación del anillo 1-fosforibosil-4-carboxamida-5-amino imidazol queda el Imidazol glicerol-p que por transaminación, defosforilación y oxidación da origen al aminoácido istidina, (Figs. 1-1 y 1-1). arbono y itrógeno de la Adenina Pertenecen al esqueleto idrocarbonado d e la R ib o sa activada itrógeno de la Glutamina Fig rigen de los arbonos y itrógenos de la istidina. Volver al inicio 578

31 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos c) XIDAI DE LISIA. De los seis carbonos de la Lisina (Fig. 14-1), dos se pierden en descarboxilaciones y los cuatro restantes terminan como Acetoacetil-SoA. α-eto- butirato 1 4 LISIA Sacaropina Ac Piperidino Ac. - Piperidina - arboxílico - arboxílico Ac. Pipecólico S oa Aceto Acetil-SoA S oa rotonil -S -oa 5 S oa S oa Glutaconil - SoA Glutaril - S -oa α - αetoadípico α - Aminoadípico Semialdehido α - Aminoadípico Fig Degradación de la Lisina Existe el problema de que algunas de las transformaciones de esta vía metabólica degradativa no son muy bien entendidas aún. La degradación ocurre a través de la Sacaropina y el δ-6-piperidina--arboxílico, en equilibrio con su forma abierta que se denomina Semialdehido-α-aminoadípico, esta molécula formará posteriormente el ác. α- aminoadípico. tra alternativa a la anterior consiste en pasar por el compuesto Ac.Pipecólico. El α- Aminoadípico se convierte por medio del α-etoadipato en Glutaril-SoA y luego en Glutaconil-SoA para llegar a rotonil-soa y terminar como Acetoacetil-SoA. Algunas de las alteraciones metabólicas en la vía degradativa de la Lisina se pueden observar en la Tabla

32 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos Las iperlisinemias (1) pueden ser persistentes por falla en la Lisina-α-etoglutarato Reductasa que cataliza la formación de Sacaropina, mientras que los otros casos pueden ocurrir por la falla en la enzima Sacaropina Deshidrogenasa que cataliza el paso de Sacaropina a Glutamato y α-aminoadípico-δ-semialdehído. Tabla MBRE iperlisinemia iperlisinemia Acidemia Pipecólica Sacaropinuria Aciduria Glutárica FALLA E LA EZIMA Lisina-α-etoglutarato Reductasa junto a la Sacaropina Deshidrogenasa y xidoreductasa Lisina Deshidrogenasa Desconocida Sacaropina Deshidrogenasa Glutaril-SoA Deshidrogenasa La otra enzima es la Sacaropina xidoreductasa que cataliza el paso de Sacaropina a α- etoglutarato y Lisina. Algunas de estas enfermedades se asocian a retardo mental, mientras que otras no. Las iperlisinemias del tipo periódico no tienen una enzima definida como su causal y se caracterizan por episodios de coma. La Sacaropinuria (4), se caracteriza porque las enzimas pueden ser total o parcialmente defectuosas como la Sacaropina Deshidrogenasa y la Lisina-Alfa-etoglutarato Reductasa. Esta enfermedad presenta un severo retardo mental. Aciduria Glutárica (5), ocurre por falla en la Glutaril-SoA Deshidrogenasa en algunos casos y en otros por falla de la Acil-SoA Deshidrogenasa que probablemente sintetiza un componente necesario para la primera enzima. Volver al inicio d) XIDAI DE ARGIIA E ISTIDIA E UMAS. La Arginina por medio de la Arginasa produce Urea y rnitina en el ígado, la rnitina es luego transaminada con ác. α-etoglutárico y formará el ác. γ-semialdehido-glutámico. Este último puede ir a la síntesis de Prolina o por oxidación genera finalmente el ác. Glutámico (Fig. 15-1). Los aminoácidos Arginina, rnitina y Prolina son glucogénicos. La deficiencia en la enzima Arginasa provoca la iperargininemia (1)*, que se caracteriza por retardo mental y convulsiones (Tabla 5-1). La istidina rompe su anillo para formar el Ac. - Formiminoglutámico el que posteriormente entrega al ác. Tetrahidrofólico su grupo Formimino para quedar como ác. glutámico. Este último por transaminación origina el intermediario del T, α-etoglutárico. 580

33 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos El bloqueo del paso de istidina a ác. Urocánico provoca una istidinemia (1), este defecto 1 ISTIDIA Urocanico Ac. 4 - Imidazolona 5 - Propiónico Ac. - Formimino F 4 Glutámico 5 Formimino - F 4 Urea PRLIA Ac. GLUTAMI ARGIIA ARGIASA 1 RITIA Ac. Semialdehido Glutámico Deshidrogenasa * Fig La istidina y la Arginina forman el Ác. Glutámico como uno de los productos de degradación. ocurre cuando la enzima istidasa no es detectable en los pacientes. El paso de ác. Urocánico a ác.imidazolonapropiónico, es catalizado por la Urocanasa (), que al fallar o no estar presente acarrea en algunos casos retardo mental. La presencia de ác. Formiminoglutámico en la orina (), es un defecto primario provocado por el bloqueo del paso desde ác. formiminoglutámico a ác. glutámico debido a la ausencia o falla en la enzima Formimino Glutámico Transferasa. Tabla

34 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos MBRE FALLA E LA EZIMA 1* iperargininemia Arginasa 1 istidinemia istidasa Aciduria urocánica Urocanasa y produce en algunos casos retardo mental Aciduria forminoglutámica Formino Glutámico Transferasa inicio Volver al 9) METABLISM DE LS AMIAIDS ESEIALES Los aminoácidos no esenciales se dividen en: idrofóbicos Polares sin carga Polares de carga negativa Polares de carga positiva Alanina Glicina Glutámico o existentes Prolina Serina Aspártico isteína Tirosina Glutamina Asparegina a) METABLISM DE LA ALAIA, PRLIA, GLUTAMI Y GLUTAMIA. La Alanina se puede sintetizar a partir de Piruvato mediante una reacción de Transaminación. En esta reacción se emplea la vitamina B6 o Piridoxina (Fig 16-1), que forma el cofactor Piridoxal-P y se abrevia como PALP. El ác. Glutámico es el donador del grupo amonio y se transforma en el etoácido α-etoglutárico. 58

35 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos G P T P A L P K eq ( = ) 1 Alanina Ac. α- - etoglutárico Ac. Pirúvico Ac. Glutámico Ac. Glutámico G T P A L P K eq ( = ) 1 Ac. xaloacético Ac. Aspártico Ac. α- etoglutárico GPPT Fenilalanina P A L P K eq ( = ) 1 Ac. α- etoglutárico Ac. Ac. Fenil Pirúvico Ac. Glutámico Fig Diferentes reacciones de Transaminación con PALP, que pueden ocurrir en uno u otro sentido según la proporción de productos y sustratos. Varios otros aminoácidos pueden sufrir la misma reacción de Transaminación (Fig. 16-1) y entre ellos se encuentran Valina, Isoleucina, Fenilalanina, Triptófano, Glutámico, Aspártico, isteína, Asparegina y Tirosina. El metabolismo degradativo de la Alanina es bastante simple y ocurre por medio de una reacción de transaminación donde forma ác. Pirúvico. Este último puede entrar al iclo Tricarboxílico como Acetil-SoA y oxidarse totalmente después de pasar por el complejo de la Piruvato Deshidrogenasa donde sufre una descarboxilación oxidativa parcial. Existen algunos casos de iperalaninemias provocadas por fallas en el complejo multienzimático de la Piruvato Deshidrogenasa que forma Acetil-SoA a partir de Piruvato. A consecuencias de este error se acumula Piruvato que proviene de la transaminación de la Alanina en una reacción que puede ir en ambos sentidos según la concentración de sustratos y productos. Las deficiencias enzimáticas del complejo ocurren a nivel de las enzimas Piruvato Descarboxilasa o Dihidrolipoil Deshidrogenasa. tra causa por la que ocurre iperalaninemia, se produce cuando falla la enzima que sintetiza ác. xaloacético a partir de Piruvato y que se denomina Piruvato arboxilasa. Esta reacción es considerada como anaplerótica, es decir enriquece el T con el intermediario 58

36 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos ác. xaloacético (Fig. 17-1). Por lo visto anteriormente cualquiera acumulación de Piruvato puede ser causal de iperalaninemia. Alanina α- etoglutárico Transaminasa Alfa - etoglut Piruvato Glutámico arboxilasa A T P A D P Piruvato Ac. xaloacético Fig Reacción de la Piruvato arboxilasa. La Prolina se sintetiza a partir del ác Glutámico, mediante la inversión de la vía degradativa Ac. Glutámico Semialdehido γ - Glutámico Ac. 1 Pirolino 5 - arboxílico Prolina Fig El Glutámico y la Prolina se interconvierten entre sí. de la misma Prolina (Fig. 18-1). En la primera reacción se forma el Semialdehido γ- Glutámico, el que se cicla con su grupo α-amino para formar el δ-1-pirrolino-5-arboxilato. Este último por reducción forma la Prolina. Durante el metabolismo degradativo de la Prolina pueden ocurrir algunas enfermedades metabólicas como se puede observar en la Figura

37 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos A. GLUTAMI γ - Semialdehido Glutámico A c. RITIA 1 Pirrolino 5 - arbox[ilico 1 PRLIA LAGE Ac Glutámico A c. * 4 1 Pirrolino arboxílico Prolina Fig La Prolina y la rnitina provienen del Glutámico. Es interesante hacer notar que la Prolina, rnitina, Glutamato y Glutamina se pueden interconvertir metabólicamente. La rnitina por Transaminación puede formar el compuesto cíclico δ-1-pirrolino-5-arboxilato, el que a su vez se puede oxidar a Glutámico o también puede ser reducido a Prolina (Fig. 19-1). El aminoácido Glutámico puede ser sintetizado a partir del etoácido α-etoglutarato, intermediario del T mediante una reducción con ADP y 4, para formar el aminoácido, en una reacción catalizada por la enzima regulatoria GLUTAMI DESIDRGEASA. Dicha enzima oxida con AD y reduce con ADP. La presencia de AMP modula a la enzima para que forme α-etoglutárico mientras que la presencia de ATP modula hacia la formación del ác. Glutámico. La Glutamina se formará a su vez por aminación del aminoácido Glutámico con gasto de ATP. Los aminoácidos como Alanina, Glutámico y Glutamina están encargados de colectar el amonio desde los músculos y transportarlo al ígado. Entre las enfermedades asociadas al metabolismo de la Prolina encontramos a las iperprolinemias en la Tabla 6-1, las que se manifiestan por hiperprolinurias del tipo I (1) y II (), denominadas así por la variedad de síntomas existentes sin embargo, las principales fallas detectadas son a nivel de las enzimas Prolina xidasa (1) en el Tipo I y la δ-1-pirrolina-5-arboxilato Deshidrogenasa (), más la δ-1-pirrolina--idroxi-5-585

38 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos arboxilato Deshidrogenasa en el Tipo II ()*. iperornitinemia (), se produce por falla de la enzima rnitina-α-etoácido Transaminasa, caracterizada por elevados niveles de rnitina y bajos niveles de Lisina en la orina. Por otro lado las idroxiprolinemias (4 ), caracterizadas por la acumulación de 4-Prolina obtenida del colágeno, se produce cuando falla la idroxiprolina xidasa (4), que se manifiesta con o sin retardo mental, (Tabla 6-1). Tabla 6 1 MBRE FALLA LA EZIMA 1 iperprolinemia Tipo I Prolina xidasa Elevada Prolina en rina y Sangre iperornitinemia. Se produce rnitina-α-etoácido Transaminasa Degeneración oroidoretinal iperornitinemia δ 1-Pirrolina-5-arboxilato Deshidrogenasa solamente * iperprolinemia Tipo II δ 1 -Pirrolina -5- arboxilato Deshidrogenasa y la δ -1-Pirrolina-- idroxi-5-arboxilico Deshidrogenasa 4 idroxiprolinemia idroxiprolina xidasa La acumulación del ác. δ-1-pirrolino---5-arboxílico puede ocurrir también por una falla del metabolismo de la -Prolina del colágeno, a nivel de la δ-1- Pirrolino---5-arboxilato Deshidrogenasa ()* y parece ser asintomática. inicio Volver al b) METABLISM DE LA GLIIA Y SERIA. Glicina y Serina tienen un metabolismo en conjunto ya que ambos aminoácidos derivan originalmente de un intermediario de la Glicólisis, que es el ác. -P- Glicérico (Fig. 0-1). Este precursor es sucesivamente oxidado y transaminado para formar la P-Serina que finalmente por hidrólisis del Fosfato formará la Serina. La Glicina se sintetiza desde la Serina por solo un paso en que se carga el ác. Tetrahidrofólico con la Serina para dar 5, 10 - Metilen Tetrahidrofólico, dejando a la Glicina como producto. La Serina misma se puede descomponer a Pirúvico por acción de una Serina Deshidratasa liberando Amonio. La Glicina por otro lado, se descompone en la mitocondria del ígado, al cargar al ác. F4 como 5, 10-Metilen-F4 y el resto se descompone en y Amonio. Esta reacción puede funcionar en ambos sentidos y también puede ser empleada para sintetizar Glicina. La enzima que carga el grupo Metilen y descompone a la Glicina (Glicina Sintasa) es suceptible de fallar en algunos casos provocando una iperglicinemia, iperglicinuria y retardo mental, ya que la Glicina es también un neurotransmisor a nivel del Sistema ervioso entral. La Glicina se emplea en la síntesis de nucleótidos de Purina, grupos eme, Glutatión, Serina y reatina. 5,10- Mutilen- F4 producido en el paso de Ser a 586

39 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos Gly y en la degradación de la Gly a y Amonio es necesario para la metilación de dump a dtmp en la síntesis de los nucleótidos. Su falta produce anemia megaloblástica. GLILISIS TIMIDILAT SITASA dump dtmp P P P Ác. - P Glicérico Ác. -P-- Pirúvico -P-Serina F Metilen F 4 SERIA Serina -Metil Transferasa GLIIA T Ác. Pirúvico 4 Serina Deshidratasa F 4 AD 5 10 Metilen F 4 AD 4 Glicina Sintasa Fig 0-1. La Glicina y Serina provienen de intermediarios de la Glicólisis. Volver al inicio c) METABLISM DE LA TIRSIA. 587

40 ector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos La Tirosina no es un aminoácido esencial, pero proviene de uno de ellos como lo es Fenilalanina. Esta reacción es catalizada por la enzima Fenil-Alanina idroxilasa. La degradación de la Fenilalanina se examinó anteriormente en este capítulo. Volver al inicio d) METABLISM DE LA ISTEIA. La isteína proviene de otro aminoácido esencial como la Metionina al igual que la Tirosina proviene de la Fenilalanina, sin embargo también se requiere de la presencia de la Serina en su síntesis la que pondrá el esqueleto hidrocarbonado y el amonio, mientras que la Metionina aportará solo el azufre, (Fig. 8-1). S S ISTIA ISTEIA etoácido Transaminasa Aminoácido S ISTEIA S isteína xidasa β - Mercapto Piruvato S etoácido Ac. isteína - Sulfínico Trans-sulfurasa R S R S S Transaminasa Aminoácido Tioderivado S Ac. Pirúvico Fig Ambas vías degradan la istina y isteína. En la figura 1-1, se puede apreciar la existencia de dos vías para degradar a la istina y isteína. La primera hace uso de una Transaminasa y una Trans-Sulfurasa para llegar a Piruvato, mientras que la segunda produce el intermediario isteino-sulfínico que por medio de una transminación entrega Pirúvico y S. Volver al inicio 10) MAEJ DEL AMI. El Amonio es una molécula capaz de producir neurotoxicidad y alcalosis en el organismo ya que se encuentra en dos formas. Parcialmente disuelto en el agua como un gas (), donde es capaz de atravesar facilmente membranas como la Barrera emato Encefálica por su estructura hidrofóbica y como un compuesto iónico soluble en agua 588