ACTUALIZACIÓN EN TERAPIA TOCOLÍTICA, PROS Y CONTRAS

Transcripción

1 ACTUALIZACIÓN EN TERAPIA TOCOLÍTICA, PROS Y CONTRAS Manuel Barranco Armenteros, Mariña Naveiro Fuentes INTRODUCCIÓN El parto prematuro (PP) es actualmente una de las principales causas de gasto sanitario y genera un gran consumo de recursos económicos, familiares y sociales 1 en la atención de estos neonatos que si logran sobrevivir, tienen un elevado riesgo de minusvalía. Con los datos de la OMS son de esperar cerca de de pretérminos al año en el mundo. La importancia de la prematuridad radica en su influencia sobre la morbi-mortalidad perinatal e infantil, ya que concentra el 69% de la mortalidad perinatal y es la primera causa de muerte infantil tras el primer mes de vida. Pese a la mejora de las condiciones socio-sanitarias y los avances de la medicina, la incidencia del PP, que oscila entre un 8 y un 10 % de todos los partos, no ha disminuido, sino que continua en ascenso por factores como la mayor edad materna, técnicas de reproducción asistida con aumento de embarazos múltiples, intervencionismo obstétrico y el registro en las estadísticas de prematuros menores de 26 semanas 2. Aunque se han usado distintos fármacos y otras intervenciones para prevenir o tratar el trabajo de PP, ninguna se ha mostrado por completo eficaz y no hay claras evidencias de que mejoren el resultado perinatal. La tocolisis debe considerarse como medio para conseguir algunos días, permitiendo tratar a la madre con corticoides y derivarla a un centro adecuado (Grado de recomendación A) 3. Además, la prolongación de la gestación aunque sea por pocos días disminuye la mortalidad y mortalidad perinatal. Por tanto los objetivos del tratamiento del PP son retrasar el parto al menos 48 horas para que los corticoides administrados a la madre puedan alcanzar su máximo efecto; proporcionar tiempo para el transporte de la madre a un hospital con Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales y prolongar el embarazo cuando hay situaciones subyacentes autolimitadas que pueden causar el parto tales como pielonefritis ó cirugía abdominal y que una vez resueltas, es improbable que provoquen el parto pretérmino 4.

2 CUANDO INICIAR LA TOCOLISIS El diagnóstico de la amenaza de parto prematuro (APP) está basado principalmente en criterios clínicos; con dinámica uterina rítmica y dolorosa acompañada de borramiento y/o dilatación cervical. La cervicometría mediante ecografía vaginal y el test de fibronectina fetal completan el diagnóstico. La APP es una de las causas más comunes de hospitalización en gestantes, sin embargo la identificación correcta de dichas pacientes es un proceso inexacto y el 30% de las APP se resuelven espontáneamente. En otros estudios se señala que el 50% de las pacientes hospitalizadas por APP paren a término 4. La edad gestacional inferior para iniciar la tocolisis es controvertida y no hay estudios en los que basar una recomendación. Algunos investigadores proponen arbitrariamente las 15 semanas de gestación mientras que otros indican desde las semanas puesto que antes de estas semanas el producto de la concepción es considerado un aborto más que un PP. La decisión de iniciar tocolisis debe tomarse conjuntamente con los padres tras una completa información de los resultados neonatales propios del centro y de las secuelas esperables en cada caso. Para el límite superior existe un mayor consenso en las 34 semanas de gestación ( SG) puesto que este es el plazo en el que se recomienda la administración de corticoides 5 en gestantes con APP ( SG) y es la edad gestacional en la que la morbilidad y mortalidad perinatal son lo suficientemente bajas como para no justificar los potenciales riesgos maternos, fetales y los costes asociados a la tocolisis. CONTRAINDICACIONES La tocolisis esta contraindicada 2,3,4 en aquellos procesos que conllevan un mayor riesgo materno-fetal por prolongar la gestación que por tener un parto prematuro: muerte fetal o malformación incompatible con la vida, perdida del bienestar fetal, crecimiento intrauterino retardado severo, preeclampsia grave o eclampsia, corioamnionitis, hemorragia materna con inestabilidad hemodinámica, y patología materna propia o asociada a la gestación que aconseje finalizar el embarazo.

3 Son contraindicaciones relativas (actualmente objeto de debate sobre los riesgos y beneficios del uso de tocolíticos para inhibir la dinámica en estos casos): hemorragia anteparto sin compromiso materno-fetal, rotura prematura de membranas, crecimiento intrauterino restringido, monitorización fetal anormal, y embarazo múltiple 3. La madurez pulmonar conocida o sospechada no es una contraindicación para la tocolisis dado que hay morbilidades no pulmonares asociadas al PP como la hemorragia intraventricular, la sepsis, la enterocolitis necrotizante, etc. La tocolisis es improbable que sea exitosa cuando la dilatación cervical es mayor de 3 cms pero se puede utilizar para finalizar la pauta de corticoides o para el traslado a un centro de III nivel. REPOSO EN CAMA, HIDRATACION Y SEDACION No hay evidencia de alta calidad de que el reposo en cama sea eficaz en la prevención o tratamiento de la APP. Así mismo ni la hidratación IV ni la sedación reducen la tasa de PP en dichas pacientes 4. De hecho la tendencia es a utilizar cada vez menos la hiperhidratación por la falta de evidencia en cuanto a su eficacia y, sobre todo, por el miedo a favorecer el edema pulmonar, principalmente cuando se administra conjuntamente con betamiméticos. En el caso de los embarazos múltiples debe contraindicarse. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA OXITOCINA. El atosibán es un antagonista del receptor de la oxitocina-vasopresina y actúa compitiendo con la oxitocina por sus receptores en el miometrio. Es ampliamente usado en Europa, mientras que no está disponible en los EEUU ni es un fármaco aprobado por la FDA por preocupaciones sobre su seguridad en fetos de menos de 28 semanas. Un ensayo 6 mostró que había una tendencia hacia una mayor tasa de muerte fetal-neonatal en pacientes tratadas con atosibán. Estas muertes se asociaban a infección y prematuridad extrema, y aunque no se podía descartar una relación con el atosibán, se observó que en la aleatorización no se había estratificado por edad gestacional lo que provocó un desequilibrio tal que la mayoría de las gestaciones muy pretérmino (por debajo de 26 semanas) fueron asignadas al grupo del atosibán. Por tanto la

4 diferencia de mortalidad podía ser atribuible a la menor edad gestacional en este grupo 4. En cuanto a su eficacia se publicó una revisión 7 que comparaba el atosibán contra placebo o no intervención y contra otros tocolíticos. Según sus datos, el uso de atosibán aumentaba el riesgo de PP aunque ninguno de estos incrementos alcanzó la significación estadística. La morbilidad neonatal global y la mortalidad eran similares en ambos grupos. También en este estudio se produjo un desequilibrio en la asignación de pacientes con APP de menos de 26 semanas de manera que más mujeres de esta categoría se asignaron al grupo de atosibán. Además más mujeres del grupo placebo recibieron tratamiento de rescate, lo cual pudo confundir la estimación de los verdaderos efectos de atosibán. Finalmente el protocolo del ensayo tampoco definía cómo se debían usar los corticoides lo que resultó en una gran variabilidad de uso entre los distintos lugares de estudio. Pese a todas estas limitaciones esta revisión encontraba que el atosibán era tan efectivo como los betamiméticos en la prevención del PP dentro de 48 horas ó 7 días de iniciar el tratamiento, con un menor riesgo de efectos adversos que requirieran el cese del tratamiento que los betamiméticos. La frecuencia global de efectos adversos en mujeres que reciben atosibán es significativamente menor que la reportada con cualquier otro fármaco usado en el tratamiento del PP. Los principales efectos adversos son hipersensibilidad y reacciones locales en el sitio de inyección. Un estudio 8 publicado recientemente, confirma estos datos siendo el riesgo relativo de que se presenten efectos adversos en el grupo de beta miméticos en comparación con el atosibán de 22. No hay contraindicaciones absolutas para el uso de atosibán aunque algunos autores recomiendan restringir el uso en gestaciones de menos de 28 semanas por sospechas de toxicidad fetal que no han sido demostradas. El atosibán está autorizado en Europa y ha sido validado por la European Drug Agency para el tratamiento del parto prematuro espontáneo y en España es el tocolítico de primera elección en más del 70% de hospitales 9. Su posología y la forma de administración recomendadas incluye un esquema de 3 pasos comenzando por un bolo IV de 6,75 mg seguido una perfusión de 300 mcg/min durante 3 horas y después 100 mcg/min hasta 45 horas. La utilidad

5 de mantener el tratamiento más de 48 horas no ha sido demostrada y la dosis total administrada durante un ciclo completo no debe preferentemente sobrepasar de 330 mg. No se recomienda administrar más de 3-4 ciclos. Sin embargo algunos autores 10 defienden el uso de la tocolisis de mantenimiento en determinados casos como APP recurrente y refractaria en caso de prematuridad extrema con cervix modificado. En resumen, el atosibán es tan eficaz como los beta miméticos, tiene escasos efectos adversos maternos y fetales, aunque presenta las desventajas de su uso intravenoso y su elevado precio (275 por ciclo). BLOQUEADORES DE LOS CANALES DEL CALCIO. NIFEDIPINO Estos fármacos actúan inhibiendo mediante diversos mecanismos la entrada del calcio a través de la membrana celular y el aumento de calcio en el citoplasma. La actividad miometrial guarda relación directa con el calcio libre citoplasmático y una reducción de su concentración inhibe la contracción miometrial. Una revisión sistematica 11 concluyó que nifedipino era más eficaz y seguro que los betamiméticos en el PP. En 2011 un metaanálisis 12 que comparó el uso de nifedipino con respecto a betamimeticos, sulfato de magnesio y atosiban concluyó que las gestantes tratadas con nifedipino tuvieron menos partos en los siguientes 7 días y antes de 34 semanas con una reducción significativa en el riesgo de síndrome de distres respiratorio, enterocolitis necrotizante, hemorragia intraventricular e ictericia neonatal. Nifedipino presenta mejores resultados neonatales y es mejor tolerado que los betaagonistas y que el sulfato de magnesio. Solo incluía un ensayo comparativo de nifedipino con atosibán sin diferencias en resultados de eficacia. De todos modos la eficacia absoluta del nifedipino no está del todo clara, ya que no existen ensayos clínicos amplios y bien diseñados que comparen este fármaco con placebo 13. Como efectos adversos puede producir: nauseas, enrojecimiento, mareo y palpitaciones por hipotensión, que en ocasiones puede ser grave y se han descrito casos de edema agudo de pulmón, infarto de miocardio y fibrilación auricular. Debe evitarse su utilización conjuntamente con el sulfato de

6 magnesio, pues el nifedipino aumenta los efectos bloqueadores neuromusculares del magnesio que pueden interferir con la función pulmonar y cardiaca. De igual manera está contraindicado su uso en pacientes con cardiopatías. La dosificación de nifedipino en APP sería: dosis inicial de 20 mg y seguir con 10 mg tres o cuatro veces al día (Dosis total recomendada 60 mg). La indicación de uso en APP no aparece en su ficha técnica y el fabricante no está dispuesto a gestionarla por su falta de interés comercial, por lo que para su uso es preciso un consentimiento informado para el uso de medicamentos en indicaciones no formalmente aprobadas con evidencias científicas suficientes y el soporte de la comisión de farmacia hospitalaria 14. Las evidencias a favor del uso de nifedipino son su bajo precio, la facilidad de administración oral y la relativa seguridad pero tiene el inconveniente de que se han descrito efectos secundarios graves y que su prescripción puede plantear problemas legales. INHIBIDORES DE LAS PROSTAGLANDINAS (INDOMETACINA): Estos fármacos actúan inhibiendo la acción de las enzimas ciclooxigenasas, responsables de la transformación del ácido araquidónico en prostaglandinas, que juegan un papel fundamental en el mecanismo del trabajo de parto. Comparada con placebo la indometacina, es más efectiva en la inhibición del trabajo de parto. 15 En casi todos los estudios se ha limitado el uso de indometacina a 24 o 48 horas debido a preocupaciones respecto al oligohidramnios que puede aparecer con este tratamiento. Otras complicaciones fetales que se han asociado a la exposición a indometacina incluyen la displasia broncopulmonar, enteritis necrotizante, cierre precoz del ductus arterioso, leucomalacia periventricular y hemorragia intraventricular 16. Sin embargo estas asociaciones son controvertidas y no están sostenidas por estudios amplios ni bien diseñados. Hay que tener en cuenta que la indometacina no debe administrarse a partir de la semana 32, pues en estos casos se asocia a un cierre precoz del ductus. Si se administra posteriormente o durante más de 48 h habría que controlar semanalmente con ecografía el corazón fetal y el líquido amniótico.

7 Sobre la madre pueden causar efectos secundarios como nauseas, gastritis y vómitos y aunque poco frecuentemente disfunción plaquetaria. La dosis recomendada para APP es de 100 mg via rectal seguidos de 25 mg cada 4-6 horas hasta un máximo de 48 horas. La indometacina se sugiere 4 como fármaco de primera línea en gestantes de 24 a 32 semanas que sean candidatas a tocolisis y a tratamiento con sulfato de magnesio para neuroprotección fetal. AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS BETA (RITODRINA): Estos fármacos causan una relajación del miometrio uniéndose con receptores adrenérgicos beta para reducir el calcio ionizado intracelular y prevenir la activación de proteínas contráctiles miometriales. En Estados Unidos la ritodrina y la terbutalina se han usado en obstetricia, aunque la FDA sólo aprobó la ritodrina para APP y actualmente esta última ya no esta disponible allí 4. La eficacia de estos fármacos ha sido evaluada en numerosos ensayos clínicos 17 y éstos han confirmado que administrados por vía parenteral tienen la capacidad de retrasar el parto al menos 48 horas. Lamentablemente, no se ha probado que este retraso resulte beneficioso, y es probable que esta falta de eficacia se deba a la no administración sistemática de corticoides como medida de maduración pulmonar. La administración de agonistas betaadrenérgicos por vía intravenosa lenta y continua ha dado por resultado efectos secundarios frecuentes y, a veces, graves y letales. El edema pulmonar despierta preocupación especial, ya que la tocolisis con betamiméticos fue, en algunas poblaciones, la tercera causa más frecuente de dificultad respiratoria aguda y muerte en embarazadas. A pesar de esto, es importante saber que la causa del edema pulmonar es multifactorial 18, y los factores de riesgo comprenden además de dichos fármacos, la gestación múltiple, la infección, la terapia concurrente con corticoides más de 24 horas y la administración de grandes volúmenes de solución cristaloide por vía intravenosa. Los agonistas betaadrenérgicos pueden producir hipotensión, así como arritmias e isquemias cardiacas. Por otro lado, estos fármacos tienen también

8 importantes efectos metabólicos incluyendo la hiperglucemia, hipopotasemia y lipolisis, por lo que se contraindican en mujeres con patología cardiaca y con diabetes mellitus o hipertiroidismo mal controlado. Sobre el feto pueden provocar taquicardia e hipoglucemia (consecuencia de la hiperinsulinemia materna) y es controvertida la asociación entre betaadrenérgicos y hemorragia intraventricular. La dosificación de ritodrina es via IV, inicialmente a 0,05 mg/min e incrementar a razón de 0,05 mg/min cada 10 min, hasta el cese de la dinámica con un máximo de 0,35 mg/min; continuar h después de cesar las contracciones. Durante la administración de estos fármacos es importante un control exhaustivo de la ingesta y administración de fluidos, de la diuresis y de los síntomas maternos especialmente, dificultad respiratoria, dolor torácico o taquicardia que obligarían al cese del tratamiento. En la actualidad su uso ha quedado limitado al tratamiento de urgencias de hiperdinamias y como tratamiento de recuperación fetal intraparto si se presentan deceleraciones de la frecuencia cardiaca fetal. SULFATO DE MAGNESIO: El magnesio iónico en una concentración lo suficientemente alta puede alterar la concentración miometrial. Su función es la de un antagonista del calcio aunque su mecanismo de acción no ha sido completamente dilucidado. Los estudios que comparan el sulfato de magnesio respecto a placebo concluyen que no existe evidencia de que este fármaco tengo un efecto tocolítico clínicamente importante 19. Su uso como tocolítico prácticamente se reduce a los Estados Unidos. Pero sí existen evidencias 20 de que el tratamiento con este fármaco en las APP con parto inminente, reduce la incidencia de parálisis cerebral en estos recién nacidos mediante un mecanismo de neuroprotección aun no bien conocido. El sulfato de magnesio está contraindicado en gestantes con miastenia gravis y debe usarse con precaución en aquellas pacientes con cardiopatías. Puede producir sudoración y enrojecimiento, descensos en la línea de base y variabilidad de la frecuencia cardiaca fetal y a dosis tóxicas depresión respiratoria y miocárdica.

9 Se administra por via IV con una dosis de carga de 6 g en 20 minutos seguida de una perfusión de 2 a 4 g / hora y durante su administración se deben monitorizar el pulso, tensión arterial, frecuencia respiratoria, reflejo patelar y la diuresis materna. En caso de que aparezcan signos de hipermagnesemia (Frecuencia respiratoria <12/minuto, reflejo patelar ausente, hipotensión o diuresis menor de 100ml/4 horas) debe suspenderse la infusión y administrar gluconato cálcico. DONADORES DE ÓXIDO NÍTRICO: Son potentes relajantes del músculo liso que afectan a la vasculatura, al intestino y al útero. No existe evidencia 4 suficiente para poder recomendarlos como terapia tocolítica. Además un efecto adverso frecuente es la hipotensión materna. Se administran en forma de parches de nitroglicerina en el abdomen o en infusión IV de 20 mcg/min. ANTIBIÓTICOS: En ausencia de signos de infección se recomienda evitar la administración de antibióticos de amplio espectro junto al tratamiento tocolítico porque no han demostrado reducir el parto pretérmino ni su morbimortalidad y sin embargo, podrían aumentar la discapacidad infantil a largo plazo 21. PROGESTERONA: El papel de la progesterona como tratamiento tocolítico es desconocido y no hay evidencia de que sea efectiva aunque los estudios son escasos y poco potentes 4. BIBLIOGRAFIA: 1. Melchor Marcos JC. Consecuencias socio-sanitarias del parto pretérmino. En: Cabero Roura L. editor. Parto prematuro. Buenos Aires; Madrid: Médica Panamericana; p Aguilar MT, Bajo J, Manzanares S. Parto pretérmino y prematuridad. Tratamiento de la amenaza y parto pretérmino. En: Bajo Arenas JM, Melchor Marcos JC, Mercé LT, Editores. Fundamentos de Obstetricia (SEGO). Madrid: Grupo ENE publicidad S.A p Royal College of Obstetricians and Gynecologist. Tocolysis for women in preterm labour. Green-top Guideline No.1b. February 2011.

10 4. Simhan H, Caritis S. Inhibition of acute preterm labor. UpToDate. Disponible en: URL: Consultado Enero Royal College of Obstetricians and Gynecologist. Antenatal Corticoesteroids to reduce neonatal morbidity and mortality. Green top Guideline No 7. October Romero R, Sibai BM, Sanchez-Ramos L, et al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: a randomized,double-blind,placebocontrolled trial with tocolytic rescue. Am. J Obstet Gynecol 2000;182: Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2005;3:CD de Heus R, Mol BW, Erwich JJ, et al. Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour:prospective cohort study. BMJ 2009; 338:b De la Fuente P, de la Fuente L. Encuesta SEGO. Tratamiento de la amenaza de parto pretérmino en los hospitales españoles. Prog Obstets Ginecol 2008;51: Magdaleno F, Sancha M, López S, González A. Tratamiento tocolitico mas alla de las 48 horas en la amenaza de parto pretérmino. Folia Clin Obstet Ginecol 2011;1: King J, Flenady V, Papatsonis D, Dekker G, Carbonne B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2003;1:CD Conde-Agudelo A, Romero R, Kusanovic JP. Nifedipine in the management of preterm labor: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2011;204:134e Caritis SN: Metaanalisys and labor inhibition therapy. Am J Obstet Gynecol 2011;204: 95-96, 14. Gonzalez L, Puigventós F. Actualización del protocolo de Amenaza de Parto Prematuro (APP). Portal Farmacoterapia Hospital Universitari Son Espasses. Palma de Mallorca Disponible en URL: PARTOPREMATURO_ HUSE_ACTUALIZACION_2012.doc Consultado Enero King J, Flenady V, Cole S, Thornton S. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD Souter D, Harding J, McCowan L. Antenatal indomethacin-adverse fetal effects confirmed. Aust NZ J Obstet Gynaecol 1998;38: Anotayanonth S, Subhedar NV, Garner P, et al. Betamimetics for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2004;4:CD Takeuchi K, Mochizuki M, Moriyama T, et al. Pulmonary edema as an acute complication of ritodrine therapy in the presence of maternal intrauterine infection. Clin Exp Obstet Gynecol 1998;25: Mercer BM, Merlino AA, Society for Maternal-Fetal Medicine. Magnesium sulfate for preterm labor and preterm birth. Obstet Gynecol 2009; 114: Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse D. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD Kenyon S, Pike K, Jones DR, et al. Childhood outcomes after prescription of antibiotics to pregnant women with spontaneous preterm labour: 7-year follow-up of the ORACLE II trial. Lancet 2008;372: