Bisfosfonatos intravenosos y osteoporosis

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1 SECCIÓN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO CAPÍTULO 35 Bisfosfonatos intravenosos y osteoporosis José Luis Hernández Hernández La principal limitación de los bisfosfonatos orales es su pobre absorción (< 1%) y sus efectos adversos sobre el tracto digestivo, sobre todo la irritación esofágica. Además, la pauta de administración oral es incómoda para muchos pacientes y se hace imposible llevarla a cabo en enfermos encamados de forma transitoria o prolongada. Por estas razones, es importante disponer de otras vías de administración, especialmente de la vía intravenosa. Son varios los fármacos de este grupo que se han investigado, en su formulación intravenosa, para el tratamiento de la osteoporosis. Sin embargo, no existen estudios clínicos aleatorizados que comparen los bisfosfonatos intravenosos y los orales, considerando como variable de resultado la reducción del riesgo de fractura. CLODRONATO La administración de clodronato intravenoso se ha evaluado en dos ensayos clínicos. En el primero, de dos años de duración, se compararon en 42 mujeres posmenopáusicas con baja DMO 200 mg mensuales de clodronato con 50 mg/día de 17-ß-estradiol tópico, incluyendo un grupo control sin tratamiento. La pérdida de masa ósea fue del 7% en el grupo control, de -0,14 ± 0,93% en el grupo asignado al tratamiento hormonal y de 0,67 ± 0,84% en las mujeres tratadas con clodronato. En el segundo trabajo, de 6 años de duración, se analizó el efecto de la misma dosis del bisfosfonato en 183 mujeres posmenopáusicas osteoporóticas. Además de incrementar significativamente la DMO, se objetivó un descenso de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. Sin embargo el nivel de evidencia de estos trabajos no permite recomendar el uso rutinario del clodronato en el tratamiento de la osteoporosis. ETIDRONATO El único estudio publicado con etidronato intravenoso comparó a un grupo de enfermos tratados con 300 mg del mismo (3 dosis, con una semana de intervalo entre ellas), con otros cuatro (tres tratados con clodronato intravenoso a dosis de 150, 300 y 600 mg y otro placebo), en 110 mujeres sanas posmenopáusicas seguidas durante dos años. El etidronato redujo de forma significativa la pérdida de masa ósea en la columna lumbar con respecto al placebo. Sin embargo el escaso número de pacientes en cada grupo y la ausencia de datos sobre fracturas hacen que las conclusiones de este trabajo tengan una validez muy limitada. 187

2 188 MANUAL PRÁCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL PAMIDRONATO Este fármaco ha demostrado unos excelentes tolerancia y perfil de seguridad en diversos ensayos clínicos y trabajos retrospectivos, sobre todo en mujeres con intolerancia a los bisfosfonatos orales. Peretz et al (1996), en un estudio con 36 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis a las que se administraron cinco ciclos de pamidronato intravenoso, encontraron que éste fue efectivo en reducir el recambio óseo, lo que se siguió de un incremento de cerca del 3% de la DMO lumbar. Datos similares se hallaron en otros trabajos con un número, en general, pequeño de pacientes. Un trabajo reciente de tres años de duración, comparó la administración de pamidronato cíclico endovenoso (15 mg/día durante tres dias consecutivos cada tres meses) con la combinación de este bisfosfonato i.v. a la misma dosis y flúor (50 mg/día), en 40 mujeres posmenopáusicas osteoporóticas sin fracturas previas. La combinación de ambos se mostró superior al pamidronato en cuanto al incremento de la DMO, sobre todo en columna lumbar, pero también en la cadera. Existen algunos trabajos retrospectivos que han demostrado unas buenas tolerancia y eficacia del bisfosfonato en términos de incremento de DMO. También existen trabajos recientes que apuntan un efecto beneficioso del pamidronato endovenoso en el tratamiento de la osteoporosis juvenil, no sólo en términos de aumento de la DMO, sino también de reducción de las fracturas. Por otra parte, un ensayo clínico ha mostrado un incremento de la DMO en la columna lumbar y la cadera tras un año de tratamiento cíclico con pamidronato intravenoso (90 mg iniciales y 30 mg cada tres meses) en 27 pacientes tratados con corticoides ( 10 mg de prednisona/día). Tiene interés señalar que datos preliminares indican que el pamidronato endovenoso tiene un efecto positivo sobre la DMO en pacientes osteoporóticos que ya han sido tratados con bisfosfonatos orales, pero que desarrollaron efectos adversos gastrointestinales. En cualquier caso, los estudios realizados hasta el momento con pamidronato endovenoso incluyen un número escaso de pacientes y es preciso confirmar sus conclusiones en ensayos clínicos de mayor calidad, especialmente que evalúen la dosis y el tiempo de administración más eficaces en la reducción del riesgo de fractura en sujetos osteoporóticos con y sin fracturas previas. ALENDRONATO Aunque las propiedades farmacológicas del alendronato son similares a los del resto de bisfosfonatos, algunos trabajos experimentales han sugerido una mayor retención del fármaco en el hueso y una supresión de la resorción ósea, que persiste al menos 6 meses tras la administración de ciclos cortos de tratamiento endovenoso. Sin embargo, no existen ensayos clínicos que sustenten el empleo de este bisfosfonato por vía endovenosa en el tratamiento de la osteoporosis. NERIDRONATO En un ensayo clínico reciente de 2 años de duración, se administró neridronato, a dosis de 50 mg/día (junto con 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D),

3 Bisfosfonatos intravenosos y osteoporosis 189 a 78 mujeres posmenopáusicas menores de 80 años. El grupo control sólo recibió calcio y vitamina D. La variable del resultado fue el cambio porcentual en la DMO a nivel lumbar y en el cuello femoral. El tratamiento con neridronato produjo un incremento significativo, del 7% y 6%, respectivamente, en ambas localizaciones. El fármaco tuvo una excelente tolerancia. Sin embargo, no se comunicaron datos sobre la incidencia de las fracturas. IBANDRONATO Thiebaud et al (1997) han estudiado a 125 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis en un ensayo controlado de un año de duración. Se analizaron 4 dosis de ibandronato (0,25, 0,50, 1 y 2 mg) que se administraron en un bolo endovenoso cada 3 meses. Se objetivó un incremento porcentual dosis-dependiente en la DMO lumbar, en el trocánter y en la cadera total, mientras que no hubo diferencias con el placebo en la medición en el cuello femoral, antebrazo distal y triángulo de Ward. No hubo diferencias significativas en la incidencia global de eventos adversos con respecto al placebo. Recientemente se han publicado los datos de una revisión de tres ensayos clínicos en fase II. Analizaron la administración de ibandronato oral y endovenosa (2 mg cada tres meses) y observaron que por ambas vías el fármaco era capaz de incrementar significativamente la DMO en la columna lumbar y cadera, así como de reducir los marcadores de resorción ósea. La tolerancia fue buena. Stakkestad et al (2003) han analizado la eficacia del ibandronato intravenoso (0,5 mg, 1 mg y 2 mg, administrados cada tres meses, durante un año) frente al placebo, en 629 mujeres posmenopáusicas clasificadas de acuerdo con el tiempo transcurrido desde la menopausia y con la DMO en la columna lumbar. Se evidenció una ganancia dosis-dependiente en la DMO lumbar y de la cadera. El mayor incremento se objetivó en mujeres osteopénicas que recibieron la dosis de 2 mg de ibandronato intravenoso. En la osteoporosis esteroide también se ha demostrado un efecto beneficioso del ibandronato. Ringe et al (2003), en un trabajo realizado en 104 pacientes (incluyendo 49 varones) con osteoporosis esteroide (T < -2,5 en columna lumbar), comprobaron que el ibandronato en pauta cíclica intermitente (2 mg i.v. cada tres meses durante dos años) produjo un incremento significativo de la DMO lumbar, de cadera y calcáneo, con respecto al alfacalcidol. Los efectos adversos fueron escasos y la tolerancia del bisfofonato excelente. ZOLEDRONATO Reid et al (2002) han llevado a cabo un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo de un año de duración, en 351 mujeres posmenopáusicas con baja DMO (T < -2 en columna lumbar) y 1 fractura vertebral en el momento de la inclusión en el estudio. Se utilizaron varios esquemas de administración de zoledronato intravenoso: 0,25 mg, 0,5 mg y 1 mg a intervalos trimestrales; 2 mg cada seis meses y 4 mg como dosis única anual. Se estableció como variable de resultado primaria la DMO lumbar. Se observó un incremento porcentual de la DMO de entre un 4,3 y un 5,1% en la columna lumbar (p < 0,001) y de entre un 3,1 y un 3,5% en el cuello femoral (p<0,001), con respecto al grupo placebo. En todos los grupos tratados se observó una supresión de los marcadores de resorción ósea. Los efectos adversos fueron escasos (los más frecuen-

4 190 MANUAL PRÁCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL tes fueron la hipocalcemia, mialgia y fiebre). Por tanto, a la luz de los resultados de este estudio, cabe concluir que la administración de una dosis anual de ácido zoledrónico es tan efectiva como los bisfosfonatos orales diarios o semanales para incrementar la DMO en mujeres posmenopáusicas con masa ósea baja. Sin embargo, hasta el momento no se dispone de datos sobre el efecto del zoledronato intravenoso en la prevención de las fracturas. EFECTOS ADVERSOS DE LOS BISFOSFONATOS INTRAVENOSOS Los efectos secundarios de los bisfosfonatos parenterales son los mismos de los bisfosfonatos orales (ver capítulo 20), excepto: Efectos derivados de la forma de administración: flebitis (18%). Febrícula transitoria y escalofríos (10-41%): los aminobisfosfonatos se asocian con una reacción de fase aguda autolimitada y que disminuye con las siguientes dosis. Se puede evitar premedicando con paracetamol, diluyendo el fármaco en un volumen superior (1.000 ml) o aumentando el tiempo de infusión. Síndrome pseudogripal (20%): suele ocurrir en los dos primeros días de la inyección. Cursa con cefalea, artromialgias y malestar general. Suele responder a analgesia convencional. Hipocalcemia (5-17%): habitualmente asintomática, ocurre fundamentalmente si se administran dosis altas. Se puede evitar administrando 1 g de calcio al día durante los 7-14 días siguientes a la administración del bisfosfonato parenteral. Cuando se administran bisfosfonatos intravenosos debe monitorizarse de forma periódica la creatinina plasmática, ya que puede requerirse un ajuste de la dosis o del intervalo de administración en caso de insuficiencia renal. CONCLUSIÓN Los bisfosfonatos intravenosos, particularmente el pamidronato, el ibandronato y el zoledronato, pueden constituir alternativas al tratamiento con bisfosfonatos orales en pacientes con intolerancia digestiva o problemas de malabsorción. Aunque los datos disponibles sobre su empleo en el tratamiento de la osteoporosis son limitados, estudios recientes han demostrado que son eficaces en términos de incremento de la DMO en la columna lumbar y la cadera. De todos modos, antes de recomendar su empleo en el tratamiento de la osteoporosis, es necesario el desarrollo de nuevos estudios dirigidos a valorar la reducción de fracturas. El desarrollo de regímenes de tratamiento combinado con bisfosfonatos orales e intravenosos puede ser una alternativa a emplear en casos seleccionados. Los bisfosfonatos endovenosos, dada su cómoda posología, pueden contribuir a mejorar también el cumplimiento terapéutico de estos pacientes. BIBLIOGRAFÍA Filipponi P, Cristallini S, Rizzello E, et al. Cyclical intravenous clodronato in postmenopausal osteoporosis: results of a long-term clinical trial. Bone 1996;18: Heikkinen JE, Selander KS, Laitinen K, et al. Short-term intravenous bisphosphonates in prevention of postmenopausal bone loss. J Bone Miner Res 1997;12:

5 Bisfosfonatos intravenosos y osteoporosis 191 Peretz A, Body JJ, Dumon JC, et al. Cyclical pamidronate infusion in postmenopausal osteoporosis. Maturitas 1996;25: Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, et al. Intravenous zolendronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2002;346: Ringe JD, Dorst A, Faber H, et al. Three-monthly ibandronato bolus injection offers favourable tolerability and sustained efficacy advantage over two years in established corticosteroid-induced osteoporosis. Rheumatology (Oxford) 2003;42: Schimmer RC, Bauss F. Effect of daily and intermittent use of ibandronato on bone mass and bone turnover in postmenopausal osteoporosis: a review of three phase II studies. Clin Ther 2003;25: Stakkestad JA, Benevolenskaya LI, Stepan JJ, et al. Intravenous ibandronate injections given every three monts: a new treatment option to prevent bone loss in postmenopausal women. Ann Rheum Dis 2003;62: Thiebaud D, Burkhardt P, Kriegbaum H, et al. Three monthly intravenous injections of ibandronate in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1997; 103: