Neurociencia. Revista Mexicana de. Publicación oficial de la Academia Mexicana de Neurología A.C. Academia Mexicana de Neurología, A.C.

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1 Rev Mex Neuroci ahora en CONACyT Revista Mexicana de Neurociencia Publicación oficial de la Academia Mexicana de Neurología A.C. Vol. 19, núm. 4 (julio-agosto de 2018) Revista Mexicana de Neurociencia; 19,4 (2018):1-114 Órgano Oficial de Difusión de la AMN / ISSN Academia Mexicana de Neurología, A.C.

2 Comité Editorial 2018 Editor en jefe: Co-editores: Dr. en C. Ildefonso Rodríguez Leyva M. C. Carolina León Jimenez Dr. en C. Antonio Arauz Góngora Editor Fundador: Dra. Lilia Núñez Orozco Editor Emérito: Dr. en C. Carlos Cantú Brito Comité Editorial Nacional Dra. Adriana Martínez Mayorga Dra. Agnes Fleury Dra. Alejandra González-Duarte Dr. Alberto Mimenza Alvarado Dr. Alfredo Ponce de León Dra. Alma Yolanda Alvarado Gutierrez Dra. Ana Luisa Sosa Ortiz Dra. Angélica Ruiz-Franco Dr. Antonio Bravo Oro Dra. Beatriz Chavez Dr. Bruno Estañol Vidal Dr. Carlos Gabriel Ascanio Rodríguez Dra. Catherine Boll Woehrlen Dr. Daniel San Juan Dr. Fernando Góngora Rivera Dr. Francisco Mena-Barranco Dr. Gersain Trujillo Alonso Dra. Graciela Cárdenas Hernández Dr. Guillermo Punzo Bravo Dr. Héctor Gerardo Hernández Rodríguez Dr. Horacio Sentíes Madrid Dr. Humberto Juárez Jiménez Dra. Iris E. Martínez Juárez Dr. Javier Jaramillo de la Torre Dr. Jesús Higuera Calleja Dr. Jorge Burgos Centeno Dr. José Flores Rivera Dr. José Luis Ruiz-Sandoval Dr. José Luis Soto-Hernández Dr. José Manuel Sandoval Rivera Dr. Juan Calixto Hernández Aguilar Dra. Karina Vélez Jiménez Dr. Leopoldo Rivera Castaño Dra. Leticia Munive Baez Dr. Luis Ángel Ruano Calderón Dra. Mónica Sierra del Rio Dr. Luis Manuel Murillo Bonilla Dr. Marco Antonio Alegría Loyola Dr. Marco Zenteno Castellanos Dra. Margarita González Cruz Dra. María Teresa Reyes Dra. Mayela Rodríguez Violante Dr. Oscar González-Vargas Dr. Paul Carrillo Mora Dra. Rebeca Millán Guerrero Dra. Roxana Millán Cepeda Dr. Rubén Darío Vargas García Dr. Rubén Haro Silva Dr. Rubén Martínez Hernández Dra. Sandra Quiñones Aguilar Dr. Sergio de Jesús Aguilar Castillo Dra. Silvia García Dr. Steven Vargas Cañas Dra. Teresa Corona Vázquez Dr. Ulises Rodríguez Ortiz Comité Editorial Internacional Dr. Andre Kanner Dr. Anthony Amato Dr. Eduardo Tolosa Dra. Farrah Mateen Dr. Grisold Wolfgang Dr. José Biller Dr. José Merino Dr. José Obeso Dr. Julio Pascual Dr. Marc Patterson Dr. Samuel Wiebe Dr. Steven L. Lewis Asesor bioestadístico: Corrector de Estilo: Traducción: Diseño: Héctor Gerardo Hernández Rodríguez Maestro Alejandro García Rebeca Barroso Design Cortex

3 Contenidos EDITORIAL Carta Editorial, Dr. Ildefonso Rodríguez Leyva CONTRIBUCIONES ORIGINALES Placebo, nocebo y ningún tratamiento Electroestimulación y ejercicio de Williams en el tratamiento de la hernia de disco lumbar Estudio clínico y electroencefalográfico en lactantes con factores de riesgo de daño neurológico Frecuencia de la lesión medular pediátrica en un centro de rehabilitacion. Experiencia de nueve años REVISIONES Anticuerpos monoclonales contra el CGRP para el tratamiento de la migraña crónica y episódica Neurobiología de la percepción de las jerarquías sociales: revision actual de la literatura Patrones electroencefalográficos periódicos: un hallazgo controversial e infrecuente Neuronavegación: neurocirugía guiada por imagen Etiología, fenomenología, clasificación y tratamiento de la distonía REPORTES DE CASO Hematoma remoto cerebeloso post-fibrinolisis Contents EDITORIAL Editorial letter, Dr. Ildefonso Rodríguez Leyva ORIGINAL CONTRIBUTIONS Placebo, Nocebo and no treatment Electrostimulation and exercise of Williams in the treatment of lumbar disc herniation Clinical and electroencephalographic study in infants with risk factors for neurological damage Frequency of Pediatric Spinal Cord Injury. 9 years experience REVIEWS Monoclonal antibodies against CGRP for the treatment of migraine Neurobiology of the perception of social hierarchies: current revision of the literature Periodic electroencephalographic (EEG) patterns: a controversial and infrequent finding Neuronavitagion: Imaging-guided Neurosurgery Dystonia: Etiology, phenomenology, classification and treatment CASE REPORTS Remote cerebellar haemorrhage after thrombolysis

4 2 Editorial Editorial REVISTA MEXICANA DE NEUROCIENCIA JULIO 2018 Reflexiones para jóvenes neurólogos Ser médico es un privilegio. Es la profesión donde el arte y la ciencia se conjunta, pero el servicio está implícito y el comportamiento de cada uno de nosotros es público y, por lo tanto, siempre está vigilado por la sociedad. El ser médico, pero además, ser Neurólogo implica el seguir investigando sobre el órgano más maravilloso que existe en el cuerpo, porque cada vez que vemos a un paciente indagamos, buscamos evidencias al explorar, correlacionamos en síndromes los síntomas y los signos y especialmente ubicamos en donde está el problema del paciente, para luego al asociar esta localización con la semiología encontrada, definimos la etiología más probable y para evitar el error hacemos un planteamiento diferencial. La inteligencia artificial utiliza el algoritmo como el método que hará en forma lógica encontrar la respuesta a que padecimiento corresponde el problema y a que tratamiento se tendrá posiblemente una mejor respuesta, esta deducción algorítmica la usa la Neurología prácticamente desde su nacimiento; por ello la Neurología es la más bella de las especialidades médicas, al menos es el sentir de quienes nos hemos especializado en esta area de la medicina. Jóvenes neurólogos, cada nueva generación debe ser mejor que la previa, como los hijos deben ser mejores que sus padres y los alumnos deben superar a sus maestros. Está en ustedes el contagiar a otros su pasión por este arte, por esta ciencia. Posiblemente no seran tan ricos como algunos empresarios, pero nunca les faltará trabajo, tampoco caerán en el aburrimiento, nunca les faltará que estudiar y siempre tendrán la oportunidad de aprender nuevos conceptos, quizá si, muchas veces se sentirán desgastados, cansados, y posiblemente enfrenten el fracaso y la impotencia, pero con un trabajo honrado, darán bienestar a su familia, y en cada consulta tendrán la oportunidad de investigar lo que padece su enfermo, de educar a éste y a su familia de prevenir otros padecimientos para él y para ellos y hasta cobrar por una labor digna y fructífera que ejercen. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto 2018; 19 (4):1-3

5 Editorial 3 Les deseo que el éxito no les haga soberbios, que la ambición no los haga mezquinos y el poder no los cegue. Les deseo que sirvan al pobre y al rico al sencillo y al poderoso, al desaliñado y a quien tiene belleza, más que con preferencias genéricas con el deseo de servir y regresar el bienestar a quien está solicitando nuestro apoyo. Sean los mejores en la medida de sus posibilidades, porque siempre habrá al lado alguien de quien podemos seguir aprendiendo y otro al que podamos seguir enseñando. Contruyan un major país a su alrededor, porque aunque hay tanto que hacer y es tan corta la vida para hacerlo mejor, resulta que lo poco o mucho que podamos lograr, seguramente hará diferencia en nuestra patria. Una patria que requiere más educacion, mejores servicios de salud, más justicia. Quizá nuestros alcances sean pequeños pero todo cuenta y lo que hagan será una gran diferencia. Ildefonso Rodríguez-Leyva Editor Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto 2018; 19 (4):1-3

6 4 Original contribution Placebo, Nocebo and no treatment Original contribution Wolfgang Grisold, 1 Simon Grisold. 2 1 Ludwig Boltzmann Institute for Experimental und Clinical Traumatology Donaueschingenstraße, Vienna. 2 Psychosozialer Dienst Sozialpsychiatrisches Ambulatorium Landstraße Modecenterstraße Vienna, Austria Keywords placebo, nocebo, no treatment, mechanisms, ethics Placebo, nocebo and no treatment Placebo, nocebo y ningún tratamiento Abstract The far-reaching meaning of placebo and nocebo are often undervalued or ignored in clinical practice. Presently the term placebo is either used: (1) in the context of randomized controlled trials, (2) to describe a sham treatment in various nuances, (3) to describe effects often attributed to healers.this diverges from no treatment which has entirely different implications. Even less accepted is the term nocebo, which literally means will harm. As placebo this term can be ambiguous and can appear in many concealed ways. Research in the past years has been based on experiments and elaborated studies and on imaging studies. This both placebo and nocebo also have an empirical and scientific background. Also, ethical aspects concern placebo and nocebo issues, in particular in regard to changing relations of the physician- patient relationship, which affects both terms. Based on this knowledge, increasingly physicians and patients are aware of these phenomena, and it will be important to raise awareness not only in physicians, but also the health care personal involved in the treatment of patients. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):4-15

7 Original contribution Placebo, Nocebo and no treatment 5 Resumen El significado de gran alcance de los efectos placebo y nocebo a menudo se subestiman o son ignorados en la práctica clínica. Actualmente, el término placebo se usa: (1) en el contexto de ensayos clínicos controlados aleatorizados (RCTs, por sus siglas en inglés); (2) para describir un tratamiento simulado en varios matices y (3) describe los efectos a menudo atribuidos a los curanderos. Esto difiere del no tratamiento, que tiene implicaciones completamente diferentes. Aún menos aceptado es el término nocebo, que literalmente significa que dañará. Como placebo, este término puede ser ambiguo y puede aparecer de muchas maneras ocultas. La investigación en los últimos años se ha basado en experimentos, estudios elaborados y en estudios de imágenes. El placebo y nocebo también tienen antecedentes empíricos y científicos. Además, aspectos éticos conciernen a los conceptos placebo y nocebo, en particular con respecto a las relaciones cambiantes de la relación médico-paciente, que afecta a ambos términos. Con base en dicho conocimiento, cada vez más médicos y pacientes son conscientes de estos fenómenos, y será importante concientizar no solo a los médicos, sino también al personal de atención médica involucrado en el tratamiento de los pacientes. Palabras clave placebo, nocebo, ningún tratamiento, mecanismos, ética Correspondence adress: Wolfgang Grisold, Dr. med., Univ. Prof. Ludwig Boltzmann Institute for Experimental and Clinical Traumatology grisoldw@gmail.com Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):4-15

8 6 Original contribution Placebo, Nocebo and no treatment Introduction The meaning and importance of placebo and nocebo are often undervalued or ignored in clinical practice and by Health Care Practitioner (HCP). Presently the term placebo is either used in the context of Randomized Controlled Trials (RTC), or describing a fake or sham treatment, in different circumstances. This is different from no treatment which has different implications, and also will be discussed in the paper, in particular as this can occur with or without consent of patients. There is less awareness for the term nocebo, which means I will harm and is often considered a bad prediction. Like placebo also nocebo can appear many concealed ways. The knowledge and the appreciation of the placebo effect is still in need of more dissemination, both in regard to physicians, medical personal and patients. The scientific basis and evidence for placebo has dramatically increased in the past years based on sophisticated studies, the effects of placebo effects calculated in studies and imaging studies 1 placebo and health, 2 meaning:, 2 and psychiatric conditions 3 It is important to acknowledge, that all drugs do have a placebo effects to some extent. 4 In addition to the need to raise awareness on placebo and nocebo in clinical practice, also ethical consideration and contextualization ( Zeitgeist ) are important. As an example, the meaning of placebo is presently different, than in the first half of the last century. History Medicine until the beginning of the 20th century to some extent has a history of placebo (P) (as the term is used now), as seen from contemporary medicine as standardizes pharmacological therapies were not available. 5 The effects of both P and nocebo (N) have been observed in ancient cultures. However, also the present distribution of health resources suggest that in 80 % of the world population medicine is not available, but persons are treated by traditional methods, herbs and healers, as demonstrated in a review on epilepsy. 6 In the middle ages the term of Placebo was reserved for professional mourners and had a continuous development until today. Well known are examples as Mesmerism and Perinism, (around 1700) 7 which were at the time investigated and clearly demonstrated, effects which we would now term Placebo. During the last century the meaning of P has undergone changes: until the second world war the application of P drugs, without the knowledge of patients, was accepted. The major change in doctor patient relationship has changed since. At the same time the term of the term P has become an essential part of RTCs. Thus, the meaning of the term has shifted to a technical expression. It is also interesting, that the meaning/value of P is perceived differently by different professional groups. Presumably basic researchers and scientists may have a low opinion on P, contrary to physicians and some HCPs. What is a placebo? Placebo is a term which needs further clarification and will be explained below: 1) Placebo is considered an inert therapy or sugar pill. The term sham refers to a similar effect but is usually combined with an intervention (eg. knee operations). A positive effect of the intervention is considered a placebo effect. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):4-15

9 Original contribution Placebo, Nocebo and no treatment 7 2) In an RTC, which is considered the state of art, in clinical studies, the placebo effect is always determined in the verum group and the placebo group; the difference is the therapeutic effect. 3) Placebo also refers to the relation of physicians and patients. This is not only the personal interaction, but also other circumstances of interaction and treatment. These circumstances are often defined as rituals. 4) The placebo effect is not only person dependent, but also depends on the disease: for example, diseases with natural fluctuations (eg. Migraine, seizures), are associated with different placebo effects than a chronic progressive disease as PD or dementia. These are fundamental differences, which make the comparison of the placebo effects difficult. Table 1. Placebo effect and factors to be considered. Natural course of the disease Regression to the mean Fluctuations Doctor and patient bias The Hawthorne effect * 8 Observer bias- patient bias Patient learning and unlearning * Hawthorne effect: the Hawthorne effect describes changes in behavioral pattern, in persons being observed. No treatment group The No treatment is not the same as placebo also there is some discrimination of the terms is necessary: a) Is the patient informed that he receives no treatment? b) is he in a controlled study group? c) Is it a historic comparison group d) It is unacceptable to exclude patients from drugs, if a medication is available for the purpose of a study. 9 In RTCs usually a treatment group and a placebo group are compared. Presumably, also a no treatment group would be needed to exclude the interaction of the patient with the study team, when serving as an observer. It must be assumed, that even the information that this group will receive no treatment, might be a bias. Examples of no treatment groups can be historical patient groups (for example the natural history of a disease before adequate treatment was available), patients not treated for other reasons or patients refusing treatment. There are also examples of patients which were deliberately excluded from already available therapies for the sake of investigation. An example of such a practice is are investigations on the natural course of syphilis. 9 This is an example of no treatment, and there are many ethical concerns involved. Is there a placebo patient? The identification of a placebo patient is seen controversially and is aimed to identify patients in regard to their inclination to have a placebo response. 10 This discussion is controversial, and also touches genetic aspects. 11 The potential response towards placebo could also be depending on the type of the disease. As examples depressive disorders seem to have a high placebo response than other diseases (see below). Cultural influences also need to be considered and are important in dealing with patients, who have another cultural background. In particular pain and pain tolerance vary in different cultures. Issues of migrants are becoming increasingly important as the individual spectrum may vary. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):4-15

10 8 Original contribution Placebo, Nocebo and no treatment Inherent factors influencing the placebo effect: The P effect has several components. Expectation, conditioning, and observational learning are important key words in placebo, which will be discussed below. a. Expectations Expectation is an important and essential part/ dimension of/in placebo. The expectation of an event can be very powerful and can exert a main influence on the placebo effect. Additionally, age, social, observational and cultural aspects also seem to have an influence. A daily life example is wine tasting by experts, where the expectation of the wine tasters can be influenced by factors stimulating their expectation. Two groups who were served expensive and cheap wine following the announcement of the quality of the wine were not able to distinguish between the two types. In a similar experiment 2 groups been given regular and decaffeinated coffee. After several interchanges between the two groups also in this case accurate distinctions could not be made. b. Conditioning Conditioning is best explained by Pavlov s dog experiments. Upon the ringing of the bell hypersalivation sets in. In a similar way/pattern, medical procedures and rituals may condition for upcoming experiences. The type of effect of the same procedure in different patient population could be related both to expectations and conditioning. The perception can be influenced by prior experience, fear and anxiety, reward expectations, motivation, the wish for improvement or amelioration, as well as cure in both the placebo and the serum drug/procedure. 12 c. Observational learning Means that patients and relatives learn from one another. This means that positive effects as placebo or the reverse can be elicited. A famous term is the Hawthorne effect. This observation was made in an industrial environment; however, it can be compared to the patient- physician relationship. Are there scientific results explaining the placebo effect? There is increasing evidence and literature, 13,14,15 for biological effects of placebo. Some mechanisms are summarized on Table 2. Important issues in the P and N effect are functional MR investigations, which help to identify neuronal networks. Investigations demonstrate functional MR changes occurring during placebo effects. 16,17 The issue of similarities between verum drug treatment and placebo was described in studies. 13 Another interesting question is whether the knowledge that the study contains placebo arm, also influences the result of the study. 18 There are many other questions and topics related to placebo, which have been summarized in published works. 13,14,15 The mechanisms of placebo effects are also subject to several items relating from psychological effects towards biochemical and receptor-based assumptions: The P effect was also studied in regard to learning frames and behavioral patterns 19 and whether the awareness of possibly receiving a placebo also influences the study. 18 Table 2. Psychologic phenomena The endogenous opioid system The endogenous cannabinoid system The cholecystokinergic system The dopaminergic system Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):4-15

11 Original contribution Placebo, Nocebo and no treatment 9 The placebo effects vary in different diseases: Placebo effects appear in different shapes and manifestations in different diseases. This can be explained by the characteristics of the disease. Episodic diseases must be compared with chronic progressive diseases, where the placebo effect has different dimensions. Also fluctuations, spontaneous remissions and regression to the mean and the effect of the physician patient relations are important. 20 For neurological diseases, the placebo effects will have distinct and varying patterns in migraine, neuralgia and chronic progressive diseases as Parkinson syndrome. For several diseases as endocrine dysfunctions, gastrointestinal disorders, long and respiration disorders, autoimmune diseases, chronic pain syndromes investigations to determine the P effect have been made. In particular in cardiovascular diseases many studies are available. 21,22 Placebo is not exclusively connected with drug treatment, but is inherent to other interventions as knee surgery, the well examined operation of internal mammaria artery, and in regard to the disputable sham surgery. Placebo controlled studies can be difficult in vulnerable populations as children, psychiatric patients, geriatric patients and dependents for other reasons. The physician and HCP as a placebo The relation of patients with physicians and HCP are important factors and contribute to the P and N effect. It is important that, independent of the acknowledgement of P and N, any relation between patients, therapists and carers implicitly contain a placebo or nocebo effect. It is important to raise the awareness of the issue among the HCP. The unique relations between patients and HCP for both placebo and nocebo effects are important to disclose. Bedside manners, engagement, empathy and enthusiasm to treat patients are factors for increased success in the treatment of patients. In the same line are rituals. These rituals either overt or hidden determine the interactions between patients and therapists. The ritual of the admission of the patient by studying the patient s history, previous findings and the somatic examination is an important part of therapy. The role of the mindful and attentive physician, who pays attention to language, mood, and presentation of the patient is crucial. Other important parts of the doctor patientrelationship are trust and several other soft factors determined by human relations. Language, prosody, appreciation wording are important elements. Haptic contacts are often regarded controversially and require a bilateral intuitive perception. Although it may sound trivial, the appearance of the HCP, both optic, haptic and regard to smell, may play a role. Empathy and compassion The terms empathy and compassion are often used in a similar context. Empathy describes the ability to be able to affectively deal with emotional aspects. Further distinctions are made between verbal and cognitive empathy. 23 Empathic behavior can also be observed in the prescription behavior of drugs. 24 The term Compassion describes the co-suffering which also animates to provide emotional help. Compassion fatigue is usually considered a sign of exhaustion 25 and may be similar to what is considered a burn out syndrome, 26 which is an ambiguous and multi-contextual term which many be traced to Graham Greene s book A burnt out case. 27 Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):4-15

12 10 Original contribution Placebo, Nocebo and no treatment Other terms, which have closely related meanings, such as sympathy, an emotional reaction towards the misfortune of others, especially those who may suffer unfairly, 28 and passion 29 are used to describe attitudes and relations with patients. Grooming Grooming which defines the care for one s appearance, is used as auto- or also allogrooming and employed in the nursing literature. It describes a social behavior, including intensive social contacts, consisting of empathy, compassion, eye contact and haptic sensations. The grooming of the patient by the HCP and, in particular, the physician can also provide a reciprocal reward for the HCP and is infrequently mentioned. 30 Trust Trust is a cornerstone of the relation between HCP and patients. In addition to psychological explanations, also the circuit of the amygdala and the effects of oxytocin seem to play an eminent part. Interpersonal factors, as relationship, the appreciation of the HCPs work or often admiration for physician s work play an important role and may enhance trust. The Nocebo effect Conversely to placebo, the meaning of the term nocebo is practically less commonly used, however, it may be of equal importance. Translated its meaning, the term suggest: I will harm, which is probably not always the intention. The intentional use of nocebo is rare, but not impossible. However, one can assume that usually the attitude of physicians and HCP rather strives for a placebo effect. Sometimes a nocebo effect can be interwoven in the placebo response. 31,32 Examples are Placebo controlled trials, where persons on placebo develop side effects of the verum group, which cannot be expected from the inert placebo and are presumably induced by studying the description of the possible side effects. Fear, worry and anxiety can predispose to negative expectations. The phenomenon of the negative prediction has also been observed as a cultural phenomenon in the Voodoo acts. 33 More trivial, but important in a large number, are possible negative predictions contained in manufacturer s instructions for medications. 34,35 The information is often unweighted and not listed according to frequency and the impact of the side effect. Often patients are then distracted from the main effect of the drug, and experience the nocebo effect as side effects. 36,37 Nocebo can also be induced by negative comments or non-appreciative behavior of the medical personal towards the patient as well as carers. Disrespect, negatively formulated statements, lack of attention and mindfulness are examples. Placebo-Nocebo: Hope or euphemism? The present concept of patient relation is based on autonomy and partnership. Compared with the prior paternalistic concept of physician patient relations, the confrontation of severely sick patients has been avoiding prognosis and the discussion of death. The physician is often confronted with hope and euphemisms. Hope for the sick patient is not always the hope for cure, but the amelioration of symptoms, reduction of pain, disappearance of nausea, or some personal issues, as meeting members of his family 38 as well as settling important personal issues. The doctor/nurse as a patient? Mostly, the self-experience of disease in the HCP is lacking. This is particularly relevant in the case Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):4-15

13 Original contribution Placebo, Nocebo and no treatment 11 Table 3. Examples of nocebo in patient contacts. Examples of nocebo in patient contacts Uncertainty when discussing a therapy Using medical jargon Ambiguously Unjustified the drug might help we cut you up, we wire you Emphasizing the negative trivialization of large age differences between the medical personnel and the elderly patients. The concept of understanding and immersion into the relevant age and circumstances of life needs skill and empathy. The only medical field which systematically trains self-experience is psychiatry and depending on the psychiatric school, trainees and young psychiatric often have to undergo a self-analytic process. Ethical aspects: Ethical attitudes and opinions are subject to time changes and contextualization. Until the 1960s the prescriptions of inert drugs as placebo were tolerated and at times even encouraged. This has changed and presently there are severe concerns that this practice would be considered as a deliberate deception of the patient. 39,40,41 However, in addition to this rather clear defined aspect, there are some sliding and more vague aspects regarding placebo, for example, prescribing a drug in a lower dose, using an off-label drug, as well as lacking adequate knowledge on the drug effects which were described. Self-responsibility also includes increased selfmedication. This depends on the region of the world and to the access of drugs. The literature search for this problem was not revealing significant work on this focused problem, except in psychiatric disorder and addiction. 42 The golden standard is often discussed in the debates of ethic boards, i.e. The best or most successful diagnostic or therapeutic modality for a condition, against which new tests or results and protocols are compared. However, the study results are based often on a small margin between the effect of the therapy and the placebo effect. Frequently, statistical finesse is needed to substantiate this effect. No treatment seems be unambiguous. However, no treatment can be done with consent of the patient and is not acceptable for study reasons, if some kind of treatment is already available and is, thus, denied to the patient. The example of the Tuscagee event, 9 where penicillin was denied to patients to study the natural course of the syphilis disease is deplorable. Can placebos be used with the knowledge of the patient that he is receiving a placebo? Yes, this can occur and has been practiced under the term undisguised placebo. A good example is the sale of OBECALP (which is the reverse spelling of Placebo). ( placebos.html). In this case, the patients and carers are informed that the prescribed drug is inert. Another similar example comes from a psychiatric scenario where a patient with a depression received a placebo during a study and improved. After the study the result was revealed to the patient, and the prescription of the verum was offered. He refused on the ground that the drug he had received was successful. In RTCs, the P treatment is part of the current concept; however, this procedure might be subjected to critique. 43 Nevertheless, the RTC can be considered to a legitimate and approved method, also defined according to the Helsinki criteria. 44 From the previous considerations, it is worthwhile to consider that placebo is an inert substance; Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):4-15

14 12 Original contribution Placebo, Nocebo and no treatment however, the large number of possibly associated circumstances as procedures, rituals and interaction, and possibly even the shape and color of the drug play an important role. In summary, it is not easy to define the ethical aspects of P, however it seems easier to define concerning the N effects. Statements can include negative predictions: as an example, the medical information often distracts the patient from the aim of the prescription. However, there is also a small slope which is between a realistic and truthful disclosure, and a euphemistic information, which may spare the patient from the negative prediction, but may not be truthful. The expectation of a patient in need is improvement or cure of his condition. This expectation is usually combined with hope. Several investigations discriminate between placebo effects in different conditions. As an example, cancer pain in a progressive metastatic state will not have the same type of hope for healing. A transient disease, as headache 45 or migraine may have completely different placebo effects, than a chronic progressive disease. In particular, periodically recurring diseases, despite severe and often debilitating symptoms, leave the hope for the patient for complete remission and improvement. Increasingly also alternative therapies are considered Although still scarcely reported, also the placebo effect may play a role in advanced disease, and also palliative situations. 48 different effects ranging from nocebo to placebo or even deliberate deception. None of these three approaches is completely right or wrong. Often the wishes and needs of the individuals are not sufficiently considered. Strictly speaking also therapies as alternative methods as AP may fall in the category of placebo and often these methods such as massage, physical therapies etc. are used and prescribed, however their effect is not proven in the conventional settings. Vulnerable patient groups: Some patient groups are vulnerable, meaning that they are, for some reason, unable to understand or give consent or are in some kind of dependency. These are children, psychiatric, geriatric patients and dependents such as members of organizations (eg. army) or prisoners, who for other reasons might not be able to give consent. This also has throwbacks as necessary studies in the vulnerable groups cannot be made. Possibly, new designs and comparisons of other parameters which were formerly used in the RTC, will help to enable investigations, and at the same time adhere to ethical principles. 44 As P and N mirror the interaction of the patient with the HCPs, in particular the patient/physician relation, the effect is ubiquitous and not avoidable, and has to be taken into account in any interaction. In practice the adherence of patients to autonomy and self-responsibility, may still include several uncertainties. True content can be transmitted in several ways: true content with emphasis of the negative aspects, a more weighted content trying to describe the content and the advantages and disadvantages, or a euphemistic approach. All three possibilities are truth -based but may have Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):4-15

15 Original contribution Placebo, Nocebo and no treatment 13 Summary This short review outlines the importance of placebo and nocebo in medicine. It also points out, that placebo has several meanings, from the study group in an RTC towards many other aspects of interaction of patients, carers and HCP. Contrary to placebo, the term nocebo is not well known, but of equal importance, yet the awareness is still less, and the theoretical background is also less explored. In addition to P and N also the meaning of no treatment group is important as it also includes a spectrum of different possibilities. The changes in patient physician relationship also has an influence on changes of the term and content of placebo. Yet, despite evidence based medicine, autonomy and selfresponsibility of patients, placebo and nocebo are inherent parts of therapy. The aim of this paper is to raise awareness for the manifold appearance of P, and also the awareness of N. This is important as both effects are continuously contained in our interactions. Apart from the well formulated P effect in RTC, the ubiquitous P and N effects are a permanent part of our work. Conflicts of interest We declare that this research has no conflicts of interest. Funding No funding was received for the realization of this work. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):4-15

16 14 Original contribution Placebo, Nocebo and no treatment References 1. Thompson WG, The placebo effect and health. Book: Prometheus Book. NY, Kradin, RL., The Placebo Response and the Power of Unconscious Healing Book: Routledge. Taylor and Francis group. New York London: p Brown, WA., The placebo effect in clinical practice. Oxford university Press Howick J, C.F., Tsakok M, Watson R, et al. Are Treatments More Effective than Placebos? A Systematic Review and Meta-Analysis. PLOS ONE 1 May 2013 Volume 8 Issue 5 e62599, Shapiro AK, Shapiro MD., The Powerful Placebo: From Ancient Priest to Modern Physician. The John Hopkins University Press, Woldeamanuel, Y.W., Andreou AP, Cowan RP. Prevalence of migraine headache and its weight on neurological burden in Africa: a 43-year systematic review and meta-analysis of community-based studies. J Neurol Sci (1-2): p Benedetti, F, Placebo and the new physiology of the doctor-patient relationship. Physiol Rev (3): p Abdulraheem, S. and L. Bondemark, Hawthorne effect reporting in orthodontic randomized controlled trials: truth or myth? Blessing or curse? Eur J Orthod Cuerda-Galindo, Sierra Valenti X, Gonzales Kopes E et al. Syphilis and human experimentation from World War II to the present: a historical perspective and reflections on ethics. Actas Dermosifiliogr (9): p Lucas, V. and S. Booth, The importance of placebo effects in enhancing palliative care interventions. BMJ Support Palliat Care (2): p Hall, K.T., J. Loscalzo, and T.J. Kaptchuk, Genetics and the placebo effect: the placebome. Trends Mol Med (5): p Vase, L., I. Skyt, and K.T. Hall, Placebo, nocebo, and neuropathic pain. Pain Suppl 1: p. S Benedetti, F.Enck P, Frisaldi L. Placebo. Handbook of Experimental Pharmacology 225. Springer. ISBN (ebook), Colagiuri, B., Schenk LA; Kessler MD, et al. The placebo effect: From concepts to genes. Neuroscience : p Benedetti, F. and Dogue S, Different Placebos, Different Mechanisms, Different Outcomes: Lessons for Clinical Trials. PLoS One (11): p. e Benedetti F, Carlino E, Pollo A. How Placebos Change the Patient s Brain. Neuropsychopharmacology REVIEWS. (2011) 36, , Finnissa DG, T.J.K., Miller F, Benedettid F, Placebo Effects: Biological, Clinical and Ethical Advances. Lancet February 20; 375 (9715): doi: /s (09) , Papakostas GI, Fava M. Does the probability of receiving placebo influence clinical trial outcome? A metaregression of double-blind, randomized clinical trials in MDD. Eur. Neuropsychopharmacol. 19 (2009) 34 40, Colloca L1, Miller FG. How placebo responses are formed: a learning perspective. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011; 366: Linde K, C.F.,Alscher A, Schneider A, Verwendung komplementärer Therapien und Einsatz von Placebos durch niedergelassene Ärzte in Deutschland. Use of Complementary Therapies and Placebos by German Physicians Working in Private Practice. Deutscher Ärzte-Verlag ZFA Z Allg Med 2015; 91 (6), Moerman, D.E., Meaning, Medicine, and the Placebo Effect. Cambridge University press Cambridge, New York, Melbourne, Madrid, Cape Town, Singapore, São Paulo, Sheldon, R. and M. Opie-Moran, The Placebo Effect in Cardiology: Understanding and Using It. Can J Cardiol (12): p. 1,535-1, Kraft-Todd, G.T.,Reienero DA, Kelley JM et al. Empathic nonverbal behavior increases ratings of both warmth and competence in a medical context. PLoS One (5): p. e Braga-Simoes, J., P.S. Costa, and J. Yaphe, Placebo prescription and empathy of the physician: A crosssectional study. Eur J Gen Pract (1): p Jarrad R, Hammad S Shawashi T. Compassion fatigue and substance use among nurses. Ann Gen Psychiatry : p Chisholm, C.,Heybourn R, Short T et al. Reflections about burn-out. Acad Emerg Med (6): p Green, G., A burnt out case (Book) Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):4-15

17 Original contribution Placebo, Nocebo and no treatment Sinclair, S, Beamer S, Hack TF. Sympathy, empathy, and compassion: A grounded theory study of palliative care patients understandings, experiences, and preferences. Palliat Med (5): p Reddy, N.K.A., Santosh., Ethics, Integrity and Aptitude. ( CgAAQBAJ&pg=PA146). McGraw-Hill Education. p ISBN , Bostick NA, Sade R. Levine R et al, Placebo Use in Clinical Practice:Report of the American Medical Association Council on Ethical and Judicial Affairs. The Journal of Clinical Ethics. 19, : p Ashraf, B., Saaiq M, Zaman KU, Qualitative study of Nocebo Phenomenon (NP) involved in doctor-patient communication. Int J Health Policy Manag (1): p Hauser, W., E. Hansen, and P. Enck, Nocebo phenomena in medicine: their relevance in everyday clinical practice. Dtsch Arztebl Int (26): p Benson, H., The nocebo effect: history and physiology. Prev Med (5 Pt 1): p Vinker, S., V. Eliyahu, and J. Yaphe, The effect of drug information leaflets on patient behavior. Isr Med Assoc J (5): p Der Spiegel, (magazine), Arzneimittelrisiken: Verstehen Sie den Beipackzettel? (in German) 28/2017, Planes, S., C. Villier, and M. Mallaret, The nocebo effect of drugs. Pharmacol Res Perspect (2): p. e Barsky AJ1, Saintfort R, Rogers MP, et al. Nonspecific medication side effects and the nocebo phenomenon. JAMA (5): p Loewy, E.H., Spinger R. The Ethics of Terminal Care Orchestrating the End of Life. Kluwer Academic Publishers. New York Boston, Dordrecht, London, Moscow. 39. Bok, S., The ethics of giving placebos. Sci Am (5): p Brody, H., The lie that heals: the ethics of giving placebos. Ann Intern Med (1): p Kaptchuk TJ, Kelley FE, Sanchez JM et al: PLoS One 2010, 5:e15591., Placebos without deception: a randomized controlled trial in irritable bowel syndrome. PLoS One. 2010, 5:e15591., Castaneda R, Lifshutz H, Galanter M, et al Empirical assessment of the self-medication hypothesis among dually diagnosed inpatients. Compr Psychiatry (3): p Avins AL, Cherkin DC, Sherman KJ,et al Should we reconsider the routine use of placebo controls in clinical research? Avins et al. Trials 2012, 13: World Medical association, WMA DECLARATION OF HELSINKI ETHICAL PRINCIPLES FOR MEDICAL RESEARCH INVOLVING HUMAN SUBJECTS. wma.net Kaptchuk, T.J. Acupuncture: theory, efficacy, and practice. Ann Intern Med (5): p Pan, C.X.,Morrison RS, Ness J, et al. Complementary and alternative medicine in the management of pain, dyspnea, and nausea and vomiting near the end of life. A systematic review. J Pain Symptom Manage (5): p Pan, S.Y.,, Gao SH, Zhou SF,et al. New perspectives on complementary and alternative medicine: an overview and alternative therapy. Altern Ther Health Med (4): p De la Cruz, M.,Hui D, Parsons HA, et al Placebo and nocebo effects in randomized double-blind clinical trials of agents for the therapy for fatigue in patients with advanced cancer. Cancer (3): p Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):4-15

18 16 Contribución original Electroestimulación y ejercicio de Williams Contribución original Edgar Garcia Rojas, 1 Mauricio Ruiz Albores, 2 Laura Graciela Brindis Mendoza, 3 José Francisco Arévalo Campos, 4 Hidemí Aguilar Mariscal. 5 1 Maestro en Ciencias en Salud Publica. Profesor de Tiempo Completo de Investigación de la Universidad del Valle de México, Campus Villahermosa. 2 Pasante de la Licenciatura en Fisioterapia de la Universidad del Valle de México, Campus Villahermosa. 3 Estudiante de Octavo Semestre de la Licenciatura en Medicina de la Universidad del Valle de México, Campus Villahermosa. 4 Maestro en Educación Médica. Coordinador de Campos Clínicos de la Universidad del Valle de México, Campus Villahermosa. 5 Doctor en Ciencias. Profesor Investigador de la Universidad Juárez Autónoma de Tabasco. Palabras clave Hernia de disco lumbar, electroterapia, rehabilitación, Tabasco. Electroestimulación y ejercicios de Williams en el tratamiento de la hernia de disco lumbar Electrostimulation and exercises of Williams in the treatment of lumbar disc herniation Resumen Objetivo. Determinar la disminución del dolor por hernia de disco lumbar mediante electroestimulación en comparación con los ejercicios de Williams en pacientes que asisten al Instituto de Trabajadores del Estado de la Seguridad Social en Tabasco (ISSSTE) en mayo de Material y métodos. Se realizó un estudio observacional, analítico, longitudinal y prospectivo en pacientes con diagnóstico de hernia de disco lumbar que acudieron al Instituto de Seguridad Social de Trabajadores del Estado (ISSSTE) en mayo del 2016 con el objetivo de comparar el beneficio de tolerancia de dolor de la hernia de disco lumbar en pacientes tratados con electroestimulación y ejercicios de Williams. Resultados. Se evaluaron a 21 pacientes con hernia de disco lumbar tratados con electroestimulación, denotando mejora en la tolerancia al dolor lumbar (p 0,05). Conclusión. El empleo de esta electroestimulación ofrece una alternativa para la tolerancia al dolor desde la primera sesión clínica. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):16-24

19 Contribución original Electroestimulación y ejercicio de Williams 17 Abstract Objective. To determine the decrease in pain due to lumbar disc herniation using electrostimulation compared to Williams exercises in patients attending the Social Security Institute of State Workers in Tabasco (ISSSTE) in May, Material and methods. An observational, analytical, longitudinal, and prospective study was performed in patients with a diagnosis of lumbar disc hernia that came to the Social Security Institute of State Workers (ISSSTE) in May, 2016 with the objective of comparing the pain tolerance benefit of the Lumbar disc herniation in patients treated with electrostimulation and Williams exercises. Results. Twenty-one patients with lumbar disc herniation treated with electrostimulation were evaluated, indicating an improvement in the tolerance to low back pain (p 0,05). Conclusion. The use of this electrostimulation offers an alternative for pain tolerance from the first clinical session. Keywords Low back pain, electrotherapy, rehabilitation, Tabasco. Correspondencia: Edgar Garcia Rojas Col. Jesús Antonio Sibilla Zurita Manzana 9 C.P Centro, Villahermosa, Tabasco, México. Teléfono edgarojas.89@gmail.com Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):16-24

20 18 Contribución original Electroestimulación y ejercicio de Williams Introducción La hernia de disco lumbar puede ser considerada como mecanismo adyacente para la liberación y alteraciones de compuestos bioquímicos, y no sólo de respuesta inflamatoria; además del aumento de colesterol total (p<0,001), colesterol de baja densidad (LDL) (p=0,001); 1 y de relacionarse con ciertas causas como el género masculino (OR: 2,93;IC 95 %: 1, ;p<0,05), edad mayor de 25 años, obesidad, sedentarismo, tabaquismo (OR: 4,15;IC 95 %: 1,59-10,83;p<0,05), síndrome metabólico (OR: 1,66; IC 95 %: 1,40-1,95;p<0,05); 3 aunado a algunas actividades del trabajo forzado y el manejo de vehículos motores (OR:1.7; IC 95 %: ); 4 sin embargo, la patología puede situarse desde edades más tempranas como 12 años, en donde se ha detallado una relativa asociación con actividades deportivas. 5,6,7 Dentro de las alternativas de tratamiento se ha descrito la intervención de actividades fisiátricas para el alivio de la sintomatología. 8,9 En una muestra de 22 sujetos con dolor lumbar incapacitante con edades de 51± 9,11 años en quienes se aplicaron dos sesiones de tratamiento con corriente interferencial, método tetrapolar, mediante electrodos de 75 cm2 de superficie, en un lapso de 25 minutos, mostro una mejora en el alivio del dolor evaluado mediante la Escala Visual Análoga (EVA) (p=0,017). 10 Por otra parte, en un grupo aleatorizado, la terapia de bloqueo de la raíz nerviosa en pacientes con hernia de disco y tratamiento fisiátrico mostraron descenso de dolor en comparación con sujetos sin intervención fisioterapéutica, ambos con un seguimiento de seis meses continuos evaluados con Cuestionario de discapacidad por dolor de espalda y escala de dolor. 11 Aunado a lo anterior, diversos fármacos aplicados en forma de inyección epidural se han empleado para alivio de dolor en los padecimientos crónicos de columna vertebral, 12 como la discolisis percutánea con ozono. 13 En este rubro, el centro Médico Universitario Yeung Nam evaluó en 37 pacientes con dolor en la extremidad baja radicular la disminución de dolor con gadolinion, medido con la Escala de Evaluación de Índice de Discapacidad; denotando mejora posterior a cuatro semanas de seguimiento (p<0.05), 14 y con bloqueo de la raíz nerviosa de pacientes con hernia de disco. 15,16 Si el tratamiento conservador es ineficiente, el consecuente puede referirse a una laminectomía o facetectomía, donde el tiempo quirúrgico oscila alrededor de 4,29 ± 1,05 horas; con una estancia intrahospitalaria de 9,09± 4,13 con rango de 1-20 días. 17 Por lo cual, el objetivo de este estudio es determinar la disminución de dolor por hernia de disco lumbar mediante el empleo de electroestimulación en comparación con ejercicios de Williams en pacientes que acuden al ISSSTE en Tabasco en mayo del Materiales y métodos Se realizó un estudio observacional, analítico, longitudinal y prospectivo en pacientes con diagnóstico de hernia de disco lumbar que acudieron al ISSSTE del dos al 20 de mayo del 2016 en Tabasco. Al obtener una muestra probabilística para población finita contando con un universo de 46 pacientes que aceptaron participar en el estudio, con un nivel de confianza del 95 %, p=0,5 q=0,5, con un error permisible del 95 %. Seleccionados mediante un muestreo sistemático. Se incluyeron a individuos mayores de edad, con hernia de disco lumbar de L4-L5 posterolateral, quienes contaban con diagnóstico de la padecimiento por radiografía anteroposterior y lateral del segmento, además de una resonancia magnética no mayor de tres meses al momento del estudio, con prolapso parcial del núcleo pulposo siendo categorizados como no complicados, inestabilidad lumbar asociada a la alteración Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):16-24

21 Contribución original Electroestimulación y ejercicio de Williams 19 ligamentaría; 18,19 sin alteraciones sobre la piel o protuberancias, cirugías de columna vertebral previas; se excluyeron a individuos con antecedente compromiso medular crónico y diagnóstico de sección medular previa o compromiso de nervios periféricos, lesiones dermatológicas, insuficiencia renal crónica, marcapasos cardiacos, cuadros epilépticos previos e hiperuricemia. La recolección de los datos se realizó mediante un cuestionario de 18 ítems el cual incluía variables como género, edad, electroestimulación, lumbalgia. Se agruparon a los pacientes que llevaban su tratamiento especializado por medida electiva de cada uno de ellos de manera propia, las cuales después de hacerles la explicación exhaustiva, optaron por continuar con el tratamiento: Grupo 1.-pacientes tratados con electroestimulador marca chattanooga corrientes interferenciales modalidad analgésica con dosificación: 50/120 tiempo de ciclo continuo frecuencia portadora 10000Hz, empleados con eléctrodos ultrastim 5x5 cm; Grupo 2.- pacientes tratados con ejercicio de Williams, quienes aceptaron no recibir el tratamiento anterior previo consentimiento informado. Se aplicó el tratamiento en cuatro sesiones con un lapso de cinco días entre cada sesión, se determinó una escala de dolor mediante la Escala Visual Análoga (EVA) con 10 puntos; en el área de rehabilitación del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado de Tabasco, México (ISSSTE) en mayo del La recolección de los datos se procesaron y analizaron por medio de paquetes estadísticos como Microsoft Excel, SPSS versión 23. Se implementó la prueba t de student al considerarse estadísticamente significativo la asociación de las variables con una p 0,05. El presente trabajo pretende evaluar el empleo de la terapia de electroestimulación en la mejora del dolor lumbar en pacientes con hernia de disco, acorde a los lineamientos de la ley general de salud que menciona en su título quinto articulo 98 y 100 La investigación en seres humanos se adopta a los principios científicos y éticos que justifican la investigación médica, especialmente en lo que se refiere a su posible contribución a la solución de problemas de salud y al desarrollo de nuevos campos de la ciencia médica. 20 El proyecto fue aprobado por el comité de Ética e Investigación de la Universidad del Valle de México, Campus Villahermosa. Resultados En relación a los pacientes se evaluaron a 21 con hernia de disco lumbar a quienes se aplicó electroestimulación, de los cuales doce eran femeninos (57 %) y nueve masculinos (43 %) Figura 1. Acorde a los pacientes que recibieron ejercicios de Williams se contó con un total de 21 pacientes de los cuales 12 % eran del género masculino y 88 % femenino Figura 2. Los resultados de la Escala Visual Análoga se presentan en la Tabla 1, donde al inicio se obtuvo una valoración de 7,90±0,831 y al final con 1,10±0,181, denotando mejoría en la tolerancia del dolor; estadísticamente significativa posterior a las sesiones de aplicación (p 0.05). En relación acorde a los dos tipos de tratamiento el grupo de electroestimulación estos se mencionan en la Tabla 2; en donde estos contaron con valores finales de EVA de 1.10±0.181; los pacientes quienes fueron tratados con ejercicios de Williams resultaron con valores finales de 3,19±0,981; se encontró disminución estadísticamente significativo de dolor al aplicar electroestimulación con corriente interferenciales modalidad analgésica (p 0,05). Al inicio del estudio los pacientes que recibieron electroestimulación citaban el dolor en ocho puntos en escala de EVA, a los cinco días de aplicarse referían 5,61 puntos, al día 10 con valores de 3,57 y al día 15 con valores de 1,09. En relación con aquellos que decidieron optar con tratamiento de ejercicios de Williams al inicio del estudio cursaban con 7,9 puntos a los cinco días con 6,95 a los 10 días con 5,38 y a los 15 días con 3,19, encontrando disminución significativa de dolor a los partir de los cinco días de la intervención (p 0.05) Figura 3. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):16-24

22 20 Contribución original Electroestimulación y ejercicio de Williams Figura 1. Género de pacientes con hernia de disco lumbar y empleo de electroestimulación (n=21). 43% Femenino 57% Masculino Fuente: Electroestimulación y ejercicios de Williams en el tratamiento de la hernia de disco lumbar. Figura 2. Género de pacientes con hernia de disco lumbar y empleo de ejercicios de Williams (n=21). 14% Femenino 86% Masculino Fuente: Electroestimulación y ejercicios de Williams en el tratamiento de la hernia de disco lumbar. Tabla 1. Resultados finales de la escala visual análoga en sujetos tratados con electrostimulación. Electroestimulación Inicio (día 1) Final (día 15) Media ± Desviación estándar 7.90±0.831* 1.10±0.181 p* *Resultado de la Prueba t de student. Fuente : Electroestimulación y ejercicios de Williams en el tratamiento de la hernia de disco lumbar. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):16-24

23 Contribución original Electroestimulación y ejercicio de Williams 21 Tabla 2. Comparación del resultado final de la escala visual análoga de las terapías fisiátricas. Tratamiento Electroestimulacion Ejercicio williams Media ± Desviación estándar 1.10±.831* 3.19±.981 p* *Resultado de la Prueba t de student. Fuente : Electroestimulación y ejercicios de Williams en el tratamiento de la hernia de disco lumbar. Figura 3. Resultados de la escala visual análoga de los pacientes al principio y al final de las sesiones de las terapias fisiátricas de electroestimulación y ejercicios de Williams. Escala Visual Análoga (EVA) Electroestimulación Ejercicio Williams 0 1 (p=0.71) 5 10 (p=0.007) (p=0.008) Días de valoración 15 (p=0.000) Fuente: Electroestimulación y ejercicios de Williams en el tratamiento de la hernia de disco lumbar. Discusión Martínez Pintor (2011) data que las corrientes interferenciales, aportan una serie de ventajas importantes, tanto para el paciente como para el terapeuta. 21 Acorde con los resultados de nuestro estudio se observó disminución del dolor lumbar con el empleo de la electroestimulación. Estos sujetos quienes fueron atendidos por primera vez con la terapia presentaron una mejora desde la primera sesión, mientras que los pacientes que se atendieron con ejercicios de Williams no citaron mejoría en la primera intervención; cabe mencionar que para observar resultados más precisos en el empleo de técnicas rehabilitadoras los estudios deben de ser longitudinales, sin embargo es sustancial destacar que desde el inicio se puede otorgar una mejora en la condición clínica del paciente al emplear terapias físicas que incluyan la inclusión de tecnología, la cual provee apoyo en gran medida al ejercicio del fisioterapeuta. La electroestimulación mostró que, siendo implementada desde sus inicios puede contribuir a la mejora del alivio del dolor en aquellos individuos en donde las condiciones clínicas lo permitan. Zakharov & Shirokov (2009) denotó en 22 pacientes con edades de 45,4±6,2 años en quienes aplicaron electroestimulación con diagnósticos de radiculopatías de compresión en L5 y S1 demostrando la posibilidad de que esta opción Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):16-24

24 22 Contribución original Electroestimulación y ejercicio de Williams terapéutica optimiza los nervios periféricos. 22 En comparación con los resultados se observa una referencia de descenso de percepción de dolor desde el primer contacto hasta las continuas sesiones. Las opciones fisiátricas encaminadas a minorar el dolor, es una de las características fundamentales; en relación a la compresión medular; en sus inicios una readaptación osteomuscular puede influir a la mejora de este y disminución; dado a que la relajación de los músculos ayuda a mejorar el tono muscular evitando la flacidez de este, la adecuada contractura y descompresión paulatina del área afectada. Calvo (2012) denota en el Hospital Regional Presidente Juárez del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE) en Oaxaca en 26 pacientes con diagnóstico de hernia de disco lumbar en L3-4, L4-5 y L5-S1 durante julio de 2008 a junio de 2009, donde implemento el uso de espaciadores interespinosos Lixus OXPEKK -IG, reduciendo el dolor acorde la escala visual análoga (EVA) en donde al inicio los valores eran de 8,7 y después de seis meses alcanzando valores de 6,7 y a los 24 meses con decremento de 0,5 puntos, reduciendo el dolor en un 94 %. 23 En el tratamiento para el alivio de dolor, la tecnología resulta muy favorable, dado a la amplia gama de alternativas siempre y cuando estas sean las adecuadas para el paciente y quien aplique tome en consideración los riesgos y beneficios que puede conllevar. En la valoración de un grupo de sujetos con padecimiento de hernia de disco lumbar agrupados en tres conjuntos, el primero constituido de 20 individuos con edades de 58,4 ± 10,76 años, sometidos a tratamiento laser cosmogamma Cyborg denotado como un aluminio galio láser de arseniuro ( GaAlAs láser) para proporcionar una fibra salida de al menos 10W (± 10 %) ; otro grupo conformado de 25 pacientes con edades de 61 ± 10,47 años tratados con ultrasonido Chattanooga con 3 MHz durante seis minutos para la zona lumbar y paravertebral y 20 individuos con edades de 54,6 ± 14,89 años denominados como un grupo control, el cual se mantuvo con un tratamiento médico y ejercicios de inclinación de la pelvis y enderezamiento modificado con un seguimiento de tres meses. Después del seguimiento el grupo de pacientes con láser obtuvo una medida de 3,25, el grupo de ultrasonido de 2,96 y el control de 4,80 acorde a la medida en la escala visual análoga, evidenciando el beneficio en la tolerancia del dolor (p=0,013); donde este puede generar una mejora de ánimo, calidad de vida y salud mental (p=0,020). 24 En comparación con nuestros resultados los ejercicios de Williams ofrecen una gran posibilidad de recuperación y alivio de dolor; sin embargo al ser aplicado la electroestimulación en un grupo similar se encontró disminución de dolor percibido por los pacientes cediendo con valores de 5,91 a las cinco sesiones de tratamiento, culminando con 1,09 puntos acorde a la escala visual análoga a las quince sesiones de tratamiento (p 0,05); encontrando similitudes en la disminución de dolor percibido por los pacientes acorde al empleo de electroestimulación como lo citado por los autores, donde el tiempo de uso al igual de la frecuencia fue similar, denotando la mejora aludida por el tratamiento; sin embargo dado a que el área es aún desconocida para algunos sectores de la población, el empleo de estos no son aceptados en ocasiones por todos los afectados en primera instancia. Existen diversos métodos fisioterapéuticos empleados para el alivio de dolor, administrado en combinación con productos farmacológicos o sus derivados llegando a intentar controlar diversos padecimientos osteomusculares, dentro de los que destacan los relacionados con la columna lumbar; aunado a esto, es prioritario revisar la duración de los ejercicios para la mejora del dolor, el tiempo consistente para la evaluación dado a que este es un punto sustancial para otorgar una información exacta del tiempo para considerar una pronta recuperación, si los ejercicios se realizan de manera incorrecta este quizás no alcance el objetivo fundamental. 25 Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):16-24

25 Contribución original Electroestimulación y ejercicio de Williams 23 Conclusiones El empleo de la terapia de electroestimulación de corrientes interferenciales modalidad analgésica en pacientes con hernia de disco lumbar, puede ofrecer mejora en la calidad osteomuscular del individuo, así como la tolerancia al dolor; cabe mencionar que esta debe ser empleada bajo los estándares y ciertas especificaciones clínicas. Ofrece una gama de posibilidades para la rehabilitación de la condición, pudiendo ser posible la mejora completa de esta y evitar una cirugía lumbar la cual además de ser una dolorosa recuperación, es tardada y con un gran costo tanto en el sector salud como en las familias de quien tiene un integrante con esta característica. Sin embargo, la reeducación y prevención siguen siendo causa primaria de atención y reforzamiento para evitar la insipiencia de estas afecciones. Conflicto de intereses Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes. Fuentes de financiamiento No existió una fuente de financiamiento particular para este informe científico. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):16-24

26 24 Contribución original Electroestimulación y ejercicio de Williams Referencias 1. Ocaña Jimenez U. Lumbalgia ocupacional y discapacidad laboral. Rev. fisioter. (Guadalupe) 2007; 6 (2): Zhang, Y, Zhao Y, Wang M, Si M, Li J, Hou Y. et al.serum lipid levels are positively correlated with lumbar disc herniation a retrospective study of 790 Chinese patients. Lipids Health Dis. 2016; 15: Zavala González M A, Correa De la Cruz R, Popoca Flores A, Posada Arévalo S E. Lumbalgia en residentes de Comalcalco, Tabasco, México: Prevalencia y factores. Arch Med. 2009; 5 (4): Jordan, J., Konstantinou, K., & O Dowd, J. Herniated lumbar disc. Herniated lumbar disc. 2011; 6: Domínguez de la Ossa L, Moscote Salazar L R, Pacheco Hernández A, Molina Olier O. Hernia discal en adolescente. Rev Chil Neuro-Psiquia. 2009; 32 (2): Macías Hernández S I, Cruz Medina E, Chávez Heres T, Hernández Herrador A, Nava Bringas T, Chávez Arias, D et al. Diagnóstico estructural de las lumbalgias. Investigación en Discapacidad. 2014; 3 (1): Santana Ríos J S, Chávez Arias D D, Coronado Zarco R, Cruz Medina E, Nava Bringas, T. Tratamiento postquirúrgico de hernia discal lumbar en rehabilitación. Acta Ortop Mex. 2014; 28 (2): Arenas Planelles, A., & Pampliega Martinez, J. Los corticoides epidurales en el tratamiento de la hernia discal. Rev Esp Cir Osteoart. 1197; 32: Wu, X., Fan, G., Guan, X., Zhu, Y., Huang, L., He, S., & Gu, X.Percutaneous Endoscopic Lumbar Discectomy for Far-Migrated Disc Herniation through Two Working Channels. Pain Physician. 2016; 19: Maya Martín J, Albornoz Cabello M, Domínguez Maldonado M. Estudio piloto del dolor lumbar tratado con corrientes. Fisioterapia. 2011; 33 (6): Thackeray A, Fritz J M, Brennan G P, Zaman F M, Willick S E. A Pilot Study Examining the Effectiveness of Physical Therapy as an Adjunct to Selective Nerve Root Block in the Treatment of Lumbar Radicular Pain From Disk Herniation: A Randomized Controlled Trial. Phys Ther. 2010; 90 (12): Kaye A, Manchikanti L, Abdi S, Atluri S, Bakshi S, Benyamin R, et al. Efficacy of Epidural Injections in Managing Chronic Spinal Pain: A Best Evidence Synthesis. Pain Physician. 2015; 18 (6): Torres LM, Terrero MJ, Vidal M, Aragón F, Martínez J. Discólisis con ozono intradiscal en el tratamiento de la ciática por hernia discal. Seguimiento de 100 pacientes en 24 meses. Rev Soc Esp Dolor. 2009;16 (3): Hyeong T, Jones R, Yun C, Eun K, Sang A. Clinical Evaluation of Transforaminal Epidural Steroid Injection in Patients with Gadolinium Enhancing Spinal Nerves Associated with Disc Herniation. Pain Physician. 2015; 18 (2): Thackeray A, Fritz J M, Brennan G P, Zaman F M, Willick S E. A Pilot Study Examining the Effectiveness of Physical Therapy as an Adjunct to Selective Nerve Root Block in the Treatment of Lumbar Radicular Pain From Disk Herniation: A Randomized Controlled Trial. Phys Ther. 2010; 90 (12): Poppert E, Kulig K. Rehabilitation Following Lumbar Diskectomy. Phys Ther. 2013; 93(5): Müjde S, Erel N, Ozan F. Transverse decompression technique in the surgical treatment of degenerative lumbar canal stenosis. Acta Orthop Traumatol Turc. 2015;49 (6): De la Torre González D M. Tratamiento de la inestabilidad vertebral. Experiencia de nueve años, Hospital Juárez de México. Trauma. 2003; 6 (1): Rivero Torres R, Álvarez Fiallo R. Hernia discal lumbar: algunos aspectos del diagnóstico. Rev Cub Med Mil. 2004; 33 (2). 20. Secretaria de Salud. Ley General de Salud. [consultado el 23 de Abril del 2016]. Obtenido de: Martínez Pintor E. Estudio piloto del dolor lumbar tratado con corrientes interferenciales. Fisioterapia. 2011; 33 (6): Zakharov I, Shirokov V A. Application of ENMG-controlled electrostimulation of peripheral nerves in the treatment of compression radiculopathies. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2009;109 (8): Calvo L. Uso de espaciadores interespinosos en pacientes con hernia de disco lumbar, dos años de seguimiento. Rev Esp Med Quir. 2012; 17 (2): Boyraz I, Yildiz A, Bunyamin K, Sarman H. Comparison of High-Intensity Laser Therapy and Ultrasound Treatment in the Patients with Lumbar Discopathy. BioMed Research International. 2015; 2015: Tatiane Lizier, D., Vaz Perez, M., & Kimiko Sakata, R.. Ejercicios para el tratamiento de la lumbalgia inespecífica. Rev Bras Anestesiol. 2012; 62 (6): 1-5 Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):16-24

27 Contribución original Estudio de lactantes con riesgo de daño neurológico 25 Contribución original Francisco Rodríguez-Valdés René, 1 Liane Aguilar-Fabré Liane, 1 Libertad Rivera-Alés, 2 Lídice Galán-García, 3 Kenia Aguilar-Fabré, 4 Javier Barrera- Sánchez, 5 Jorge Francisco Bosch-Bayard. 6 1 Clínica del Sistema Nervioso, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Querétaro. 2 Servicio de Neonatología. Hospital Pediátrico Docente Juan Manuel Márquez. La Habana, Cuba. 3 Departamento de Neuroinformática. Centro de Neurociencias de Cuba. La Habana. Cuba. 4 Instituto Interamericano de ciencias de la Salud. Querétaro. México. 5 Facultad de Enfermería. Universidad Autónoma de Querétaro. México. 6 Instituto de Neurobiología. Unidad de Neurodesarrollo. Universidad Autónoma de México, Querétaro, México. Estudio clínico y electroencefalográfico en lactantes con factores de riesgo de daño neurológico Clinical and electroencephalographic study in infants with risk factors for neurological damage Resumen Introducción: Entre 3-5 % de los recién nacidos vivos tienen riesgo de daño neurológico. Los daños que ocurren en el período perinatal causan entre % de los déficits neurológicos. La detección, seguimiento e intervención oportuna permite prevenir o minimizar estas secuelas. Objetivos: Caracterizar clínica y electroencefalográficamente un grupo de niños desde 1 mes hasta el año de edad, con factores de riesgo de daño neurológico. Métodos: Se realizó evaluación clínica y electroencefalográfica de 87 niños (media edad días, desviación estándar 48.67) con algún factor de riesgo de daño neurológico, realizándoseles estudio electroencefalográfico digital. Para el análisis estadístico se utilizó el test no paramétrico U Mann-Whitney con un 95 % de confianza en las pruebas de hipótesis (p<.05). Resultados: Los factores de riesgo natales fueron los más frecuentes predominando la asfixia perinatal y el distrés respiratorio. El % (58/87) de los niños presentaron 3 o más factores de riesgo. De los EEG realizados, el % mostraron alteraciones moderadas. Existió una asociación estadísticamente significativa entre la evolución clínica y la presencia de convulsiones, así como entre la edad gestacional y la presencia de convulsiones y 3 o más factores de riesgo. Palabras clave Electroencefalograma, lactantes, factores de riesgo, daño neurológico. Conclusiones: La evaluación clínica y electroencefalográfica temprana podría ser de utilidad para orientar, modificar o sugerir conductas terapéuticas y de seguimiento en recién nacidos con factores de riesgo de daño neurológico. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):25-35

28 26 Contribución original Estudio de lactantes con riesgo de daño neurológico Abstract Introduction: It s estimated that between 3-5% of living newborns have neurology risk. The damage that occurs in perinatal period cause 55-75% of neurology deficit. Timely detection, follow-up and intervention permits prevent and/or minimize those aftermaths. Objectives: To characterizer clinic and electroencephalographic of a group of children with neurology damage risk factors. Methods: An early clinic-neurophysiologic evaluation of 87 infants in ages from one month to one year (M 67.53, SD days, respectively) was carried out because they showed some neurology damage risk factor. They were undergoing to digital electroencephalography studies. The statistical analysis of data was performed with the Mann-Whitney U test, IC 95% in hypothesis test (p < 0.05). Results: Birth risk factors had the highest frequency predominantly perinatal asphyxia and respiratory distress. The concurrence of 3 or more risk factors was discovered in 66.66% (58/87) of them. A percentage of of EEG performed showed moderate disorders. There was a significant statistical association between clinical course of children and presence of seizures, as well as between gestational age, seizures and 3 or more risk factors. Conclusions: The early clinical-electroencephalographic evaluation could be used to guide, modify or suggest therapeutic strategies and follow-up in infants with neurology damage risk factors. Keywords Electroencephalogram, infants, risk factors, neurology damage. Correspondencia: Dr. Jorge Francisco Bosch-Bayard. Instituto de Neurobiología. Unidad de Investigaciones en Neurodesarrollo. Universidad Autónoma de México, Boulevard Juriquilla 3001, Querétaro. Código Postal: Tel.: ext Correo electrónico: oldgandalf@gmail.com Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):25-35

29 Contribución original Estudio de lactantes con riesgo de daño neurológico 27 Introducción El daño cerebral infantil se estima entre un 2 5% de los nacidos vivos, 1 existiendo una serie de factores de riesgo prenatales, perinatales, postnatales y sociales que incrementan el riesgo de desarrollo de desviaciones de neurodesarrollo infantil. Los daños que ocurren en el periodo perinatal causan entre el 55 75% de los déficits neurológicos. Los recién nacidos pretérminos constituyen una población vulnerable con un elevado riesgo de sufrir problemas médicos y discapacidades neuro conductuales 2,3 incluyendo pobre desempeño cognitivo, mayores dificultades de aprendizaje, así como un riesgo elevado de presentar trastornos conductuales. Del total de niños prematuros hasta un 47% de ellos presentan posteriormente una parálisis cerebral, 27% muestran trastornos cognitivos importantes y los trastornos sensoriales se hallan en un %. 4,5 Las desviaciones del neurodesarrollo (DND) no detectadas e intervenidas de manera temprana, pueden ser causa de que los niños puedan enfrentar serias dificultades para lograr un nivel de instrucción adecuada, así como una plena integración e inclusión social. La detección, seguimiento e intervención oportuna permite prevenir y/o minimizar estas consecuencias negativas. El electroencefalograma (EEG) ha sido una de las herramientas de más amplio uso en la evaluación de los recién nacidos con bajo peso al nacer, prematuros, con asfixia al nacer y convulsiones neonatales entre otros factores de riesgo para el desarrollo futuro de las DND. 6,7 El EEG es una técnica no invasiva de gran valor que puede ser usada durante el periodo neonatal para cuantificar los aspectos rápidamente cambiantes de la actividad bioeléctrica de la corteza cerebral o detectar daño cerebral y disfunciones. 8 Comparado con las imágenes de resonancia magnética, el EEG tiene una resolución temporal mayor y su obtención es relativamente fácil en niños pequeños, a un menor costo. Durante la infancia los agentes causales de la mayoría de las alteraciones del Sistema Nervioso Central están relacionados a trastornos en el proceso normal de maduración cerebral. Sin embargo, la mayoría de los estudios hacen referencias a las alteraciones encontradas en el EEG, asociadas a un factor de riesgo en específico y no realizan una valoración integral del efecto que producirían sobre la maduración cerebral y en especial sobre la actividad eléctrica cerebral la coexistencia de varios factores de riesgo para el desarrollo de Retardo Neuro-desarrollo (RND) infantil. El objetivo de este trabajo es caracterizar clínica y electroencefalográficamente un grupo de niños entre 1 mes y 1 año de edad, con diferentes factores de riesgo de daño neurológico. Métodos Se realizó un estudio descriptivo de 87 pacientes a partir del mes de nacido y hasta el año de edad (media días, DE 48.67) remitidos a la consulta de Neurodesarrollo por presentar algún factor de riesgo neurológico. Se clasifica como factor de riesgo neurológico, a aquellos niños que por sus antecedentes pre, peri o postnatales tienen más probabilidades de presentar en los primeros años de vida, problemas del desarrollo ya sean cognitivos, motores, sensoriales o de comportamiento, pudiendo ser éstos transitorios o definitivos. 9 Los datos fueron obtenidos de los expedientes clínicos. Se les realizó, además evaluación electroencefalográfica a 77 niños, siendo excluidos 10 niños cuyos padres no dieron su consentimiento informado para la realización de estos. El registro electroencefalográfico se realizó en una habitación con luz tenue y en sueño espontáneo. Se utilizó el electroencefalógrafo digital MEDICID 5 (Neuronic SA) con una ganancia de los amplificadores de , frecuencia de muestreo de 200 Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):25-35

30 28 Contribución original Estudio de lactantes con riesgo de daño neurológico Hz y filtros con un ancho de banda de 0,5-30 Hz. Se emplearon 19 electrodos de superficie colocados según el sistema internacional Como referencia se utilizaron electrodos cortocircuitados ubicados en ambos lóbulos de las orejas. La inspección visual del EEG se realizó fuera de línea por tres expertos de manera independiente. Los estudios electroencefalográficos fueron clasificados como: a) normales, si la actividad electroencefalográfica estaba acorde a su edad concepcional en el momento de realizarse el estudio; b) con alteraciones mínimas (inmadurez de los ritmos de base, asincronía interhemisféricas, disminución de voltaje); c) alteraciones moderadas (puntas y ondas agudas generalizadas o focales persistentes); d) trazado crítico (con patrones focales durante las crisis, descargas monorrítmicas focales o multifocales durante las crisis); y e) alteraciones graves (presencia de trazado isoeléctrico o con un patrón de salvas supresión). 10 La edad concepcional se calcula como la suma de la edad gestacional en semanas del bebé en el momento del nacimiento, sumada con la edad cronológica del bebé en semanas, en el momento de realizarse el estudio. Con el propósito de determinar diferencias significativas entre las medias de dos poblaciones, se realizó un análisis estadístico, basado en un test no paramétrico U Mann-Whitney con un 95 % de confianza en las pruebas de hipótesis (p<.05). Las poblaciones fueron conformadas a partir de considerar los diferentes factores de riesgo en la muestra estudiada. Fueron comparados los resultados del EEG y la evolución clínica de los 77 pacientes a los cuales se les realizó EEG. Consideraciones éticas Para la inclusión de los niños en esta investigación se solicitó el consentimiento informado de los padres, no se divulgan datos individuales y se cumplió con las normas éticas establecidas. La investigación fue aprobada por el comité de ética de las investigaciones del Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez y la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Querétaro, cumpliendo con las normas éticas de la Declaración de Helsinki de Resultados Se estudiaron clínicamente 87 sujetos en los cuales predominaron las alteraciones neurológicas en el sexo masculino (56.32 % sexo masculino y % sexo femenino), de los cuales 54 fueron recién nacidos a término y 33 pre-términos con una edad gestacional media de semanas (DE 3.59, intervalo de confianza: semanas). El peso promedio al nacer fue de 2771 g (DE , intervalo de confianza: ), solamente en 10 casos (30.30%) el peso fue inferior a 1500 g. Al analizar el comportamiento de los factores de riesgo la Tabla 1 muestra que los factores de riesgo natales son los más frecuentes, al predominar la asfixia perinatal y el distrés respiratorio. Sin embargo, el % (58/87) de los niños mostró la concurrencia de 3 o más factores de riesgo, el % (14/87) presentó 2 factores de riesgo y el % (15/87) sólo un factor de riesgo. Las convulsiones neonatales se presentaron de manera aislada (como único factor de riesgo) en el 27.2 %, asociada a otro factor de riesgo en el 18.1 % y con más de 2 factores de riesgo en el 53.7%. Los resultados del análisis estadístico para determinar diferencias significativas entre las poblaciones conformadas a partir de considerar los diferentes factores de riesgo en la muestra estudiada se muestran en la Tabla 2. Los resultados de la evaluación clínica al año de edad mostró que el % presentó una buena evolución clínica (Tabla 3). Resultados electroencefalográficos Del total de la muestra se les realizó EEG a 77 niños, cuyos resultados se muestran en la tabla 4 apreciándose que el % de los EEG realizados mostraron alteraciones moderadas, dadas por la presencia de puntas y ondas agudas Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):25-35

31 Contribución original Estudio de lactantes con riesgo de daño neurológico 29 generalizadas o focales, persistentes durante el trazado. La evaluación de las manifestaciones clínicas y los hallazgos electroencefalográficos se muestran en la Tabla 5, no existiendo asociación significativa entre ambos. En el estudio 22 pacientes presentaron convulsiones neonatales, de ellos el % (18/22) eran recién nacidos a término. Del total de pacientes con convulsiones neonatales, en el % (3/22) el trazado electroencefalográfico fue normal, el 9.09 % (2/22) presentó alteraciones mínimas, el 59.09% (13/22) alteraciones moderadas y el 18.18% (4/22) alteraciones graves. Tabla 1. Distribución de los Factores de Riesgo. Factor de Riesgo Prenatales Infección vaginal Amenaza de aborto Anemia Hipertensión Arterial Sistémica Diabetes Mellitus % Factor de Riesgo Natales Prematurez Bajo peso Apgar bajo Asfixia Perinatal Distrés Respiratorio 95 % de confianza (p<.05) % Factor de Riesgo Postnatales Crisis convulsivas Sepsis Hipoglicemia Hidrocefalia Hemorragias Riesgo social % Tabla 2. Resultados del análisis estadístico de las condiciones asociadas. Condiciones asociadas Edad gestacional-convulsiones. Edad gestacional-presencia de 3 o más factores de riesgo. Edad gestacional-bajo peso al nacer. Edad gestacional-asfixia perinatal. Edad gestacional-distrés Respiratorio. Presencia de 3 o más factores de riesgo-bajo peso al nacer. Presencia de 3 o más factores de riesgo-distrés respiratorio. Presencia de 3 o más factores de riesgo-asfixia Nacer. Bajo peso-distrés respiratorio. Bajo peso-asfixia perinatal. Bajo peso- Presencia de 3 o más factores de riesgo. Evolución Clínica-Convulsiones. Asfixia perinatal- Distrés Respiratorio. Valor de p Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):25-35

32 30 Contribución original Estudio de lactantes con riesgo de daño neurológico Tabla 3. Evolución clínica al año de edad de los sujetos de la muestra. Evolución clínica Buena evolución RDPM Epilepsia Hidrocefalia RDPM y epilepsia Hidrocefalia y epilepsia Parálisis Cerebral Parálisis Cerebral y epilepsia Total % / N 70.2 % (61/87) 9.3 % (8/87) 12.6 % (11/87) 2.3 % (2/87) 1.1 % (1/87) 1.1 % (1/87) 1.1 % (1/87) 2.3 % (2/87) 100 % RDPM: Retraso del Desarrollo Psicomotor. Tabla 4. Alteraciones electroencefalográficas de la muestra. EEG normal Alteraciones mínimas Alteraciones moderadas Trazados críticos Alteraciones graves % (14/77) %(14/77) % (43/77) 0 % 7.89 %(6/77) Tabla 5. Asociación entre las variables clínicas y el EEG. Asociaciones EEG-Edad gestacional EEG-Convulsiones EEG-bajo peso al nacer EEG-distrés respiratorio EEG-asfixia Valor de p % de confianza (p<.05) Discusión La atención brindada a los recién nacidos en las Unidades De Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN) ha permitido aumentar la supervivencia de los mismos, pero al mismo tiempo, ello supone el egreso de un número cada vez mayor de neonatos de alto riesgo Estos avances en el cuidado crítico neonatal han mejorado las tasas de supervivencia, pero no han conseguido vigilar completamente la aparición de una serie de secuelas en el neurodesarrollo en una porción significativamente elevada de sobrevivientes. Las secuelas incluyen parálisis cerebral, retardo mental, epilepsia, déficits auditivos, visual, de la atención, hiperactividad y labilidad emocional, con fracasos posteriores en el aprendizaje. La tasa de alteraciones neurológicas severas en prematuros menores de 1500 gramos ha permanecido entre 10% y 30%, con resultados menos favorables para aquellos neonatos severamente asfixiados La asfixia perinatal fue el factor de riesgo con mayor representatividad en este estudio coincidiendo Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):25-35

33 Contribución original Estudio de lactantes con riesgo de daño neurológico 31 con lo reportado en la literatura. 15 La asfixia perinatal es un incidente grave en los neonatos por la hipoxia e isquemia generalizada que ocasiona cambios bioquímicos y funcionales de carácter sistémico, particularmente en el Sistema Nervioso Central (SNC). 16 Nagdyman y colaboradores, afirman que aproximadamente un tercio de los recién nacidos con asfixia presentan encefalopatía hipóxicoisquémica. 17 El diagnóstico de un evento de asfixia perinatal implica el comienzo temprano de un síndrome neurológico neonatal. Diversos estudios han comprobado las secuelas neurológicas de la hipoxia perinatal las cuales pueden ir desde leves hasta severas Los neonatos con asfixia perinatal que corren más riesgo de morir o presentar discapacidad neurológica posterior son los que presentan puntuaciones de Apgar bajas persistentes, otros signos neurológicos y convulsiones en las primeras 48 horas de vida. 22 La puntuación del Apgar a los 5 minutos de vida es el que presenta mayor concordancia con la acidosis metabólica 23 y mejor correlación con el riesgo de secuelas neurológicas, 24 aunque la presencia de una puntuación de Apgar normal no excluye la posibilidad de futuras secuelas neurológicas. 24 Un estudio realizado por González de Dios 25 reporta que el 47.1% de los recién nacidos con taquipnea de su muestra presentaron manifestaciones extraneurológicas, siendo la más frecuente la patología respiratoria, principalmente la taquipnea respiratoria del recién nacido y el síndrome de aspiración de líquido meconial. En esta investigación se corroboró una fuerte asociación estadística entre el distrés respiratorio y la asfixia perinatal. Las convulsiones en el período neonatal constituyen la expresión clínica principal de una disfunción del SNC. A diferencia de lo que sucede en otras edades pediátricas, en este período son idiopáticas sólo de forma excepcional (1-2%). Se considera que entre el % de los recién nacidos presentan convulsiones en esta etapa, llegando hasta un 6% en series de recién nacidos menores de 36 semanas. La incidencia aumenta hasta alcanzar el 25 %, si se analiza la población de neonatos de UCIN 26, lo cual coincide con lo reportado en esta investigación. Las convulsiones neonatales pueden ser ocasionales debido a una disfunción neuronal aguda como consecuencia de una agresión cerebral, o pueden reiterarse de manera crónica configurando una epilepsia. En el primer caso, entre el % evolucionará hacia una epilepsia secundaria en el lactante o en el niño mayor y en las segundas algunas evolucionarán hacia epilepsia en etapas posteriores, o se autolimitan al período neonatal. 26 En esta investigación se hace evidente una asociación entre la edad gestacional y las convulsiones neonatales. Un estudio realizado por Sheth et al 27 donde analizan la relación entre estas dos condiciones hallaron una distribución parabólica con una menor incidencia entre las semanas (4.8%) frente al grupo a término (11.9%), mientras en prematuros extremos con menos de 30 semanas de gestación la incidencia fue de 14.1 %. Los resultados de este estudio coinciden con lo reportado por otros autores, 10,27 la mayoría de los pacientes que presentaron convulsiones eran a término (81.82 %) frente a un % en los recién nacidos pretérminos. Este comportamiento ha sido relacionado con la etiología subyacente: la hemorragia intraventricular en los prematuros extremos y la encefalopatía hipóxico-isquémica en los recién nacidos a término. La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) es un síndrome neurológico producto de la falla en el suministro de oxígeno y la perfusión cerebral y ocurre entre 1-3 x 1000 recién nacidos vivos a término. Los neonatos con encefalopatía moderada, tienen una mortalidad relativamente baja (5%) y secuelas neurológicas en el 20-40% de los sobrevivientes. Los que presentan una EHI severa tienen 75 % de probabilidad de morir (75%), mientras el % de los sobrevivientes presentan secuelas neurológicas severas Las alteraciones electroencefalográficas descritas en el grupo de pacientes que presentaron crisis convulsivas neonatales en esta investigación son similares a las halladas por Campistol J. y colaboradores 31, destacándose que la mayor parte de los pacientes presentaron alteraciones moderadas y severas. Alcover-Blocha y cols 10 reporta que el registro de un EEG patológico Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):25-35

34 32 Contribución original Estudio de lactantes con riesgo de daño neurológico (crítico o con alteraciones graves) se asocia a una evolución desfavorable en la mayoría de los casos. Un pronóstico más acertado en estos pacientes puede realizarse a partir de la etiología de las convulsiones neonatales y de los patrones electroencefalográficos. 32 La persistencia de registros patológicos más allá de las 72 horas de nacido se asocia invariablemente a la muerte o a secuelas neurológicas graves, mientras que la recuperación precoz, antes de las 12 o al menos las 36 horas, se asocia con resultados normales o con alteraciones neurológicas menores 33. De forma general, las investigaciones existentes sobre electroencefalografía en lactantes de alto riesgo de daño neurológico son escasas, con muestras pequeñas, abordan diferentes visiones del problema y no realizan un seguimiento estricto durante el periodo neonatal. En el estudio de Jiménez y colaboradores 34 se describen como principales factores pronósticos en la asfixia perinatal, la aparición de alteraciones neurológicas clínicas durante la primera semana de vida, como pueden ser la presencia de convulsiones y un EEG patológico. Conclusiones similares obtuvieron Andre y colaboradores 35 quienes plantean que aquellos recién nacidos asfícticos que continuaban presentando alteraciones clínicas y electroencefalográficas al séptimo día de nacido, posteriormente mostraban secuelas hasta en un 75 % de los casos. La electroencefalografía convencional posee una serie de limitaciones en el estudio de estos pacientes entre las que se destacan: dificultades en el monitoreo prolongado, excesivo número de electrodos, interferencias eléctricas por equipos del entorno, dificultades en la interpretación del estudio (al ser necesario un personal con entrenamiento en neurofisiología clínica) y la realización de registros tan breves (45-60 minutos), que aún con evaluaciones periódicas se pierde información sobre la evolución de las alteraciones de la actividad de base, los estados de sueño y las convulsiones esporádicas. La incorporación del EEG integrado por amplitud (EEGa), también conocido como monitor de función cerebral, es un método sencillo de registro continuo de la actividad eléctrica cortical, que permite predecir la evolución neurológica final en tan corto plazo como las primeras 6 horas de vida. 8,33,36 Las lesiones neurológicas en los recién nacidos, pueden tener un inicio en la etapa prenatal y se pueden explicar por la activación de cascadas inflamatorias que parecen predominar más en neonatos del género masculino, como sucede en nuestra muestra. Esto coincide con los resultados de otros autores, por lo que se asume la posible existencia de factores neuroprotectores para el género femenino. 10,37,38 Las tres cuartas partes de nuestra muestra presentaba una superposición de factores de riesgo. Un estudio realizado por Salinas-Álvarez y colaboradores 38 en pacientes con alto riesgo neurológico describe que en una escala de 1-10 factores de riesgo, su muestra tuvo como promedio 4.1 factores. Se ha descrito que estos casos presentan mayor probabilidad de desarrollar alguna minusvalía, pero que el acúmulo de riesgos no equivale a una suma sino que su efecto se potencia; 9 algunos factores de riesgo conllevan un riesgo más elevado de ocasionar una afectación del desarrollo psico-neuro-sensorial entre los que destaca el peso al nacimiento. 28 Por otra parte, la predicción de daños mórbidos ha hecho necesaria la búsqueda de indicadores bioquímicos, neurofisiológicos y de neuroimagen para identificar tempranamente lesiones que amenacen la evolución satisfactoria de los niños, por alteraciones morfológicas y funcionales. Al tener en cuenta que el intervalo entre la lesión neurológica inicial y el desarrollo de un daño permanente, ofrece una ventana de oportunidad para empezar algunas intervenciones terapéuticas con la finalidad de detener el daño o promover la evolución neurológica de los niños, resulta crucial hacer la identificación temprana de aquellos recién nacidos con riesgo alto que puedan verse beneficiados por un manejo neuroprotector. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):25-35

35 Contribución original Estudio de lactantes con riesgo de daño neurológico 33 Conclusiones La evaluación clínica y electroencefalográfica temprana podría ser de utilidad para orientar, modificar o sugerir conductas terapéuticas y de seguimiento en recién nacidos con factores de riesgo de daño neurológico, para lo cual resultaría crucial la creación de programas que permitan la evaluación temprana y seguimiento de los recién nacidos identificados con factores de riesgos. Conflicto de intereses Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes. Fuentes de financiamiento No existió una fuente de financiamiento particular para este informe científico debido a que los pacientes provienen del servicio de salud publica gratuito. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):25-35

36 34 Contribución original Estudio de lactantes con riesgo de daño neurológico Referencias 1. Ferriero D. Neonatal brain injury. N Engl J Med. 2005;351 (19): Clark C, Woodward L. Neonatal cerebral abnormalities and later verbal and visuospatial working memory abilities of children born very preterm. Dev Neuropsychol. 2010;35: Taylor HG, Klein N, Minich NM, Hack M. Middle school age outcomes in children with very low birth weight. Child Dev. 2000;71 (6): Peterson B, Anderson AW, Ehrenkranz R, Staib LH, Tageldin M, Colson E, et al. Regional brain volumes and their later neurodevelopmental correlate in term and preterm infants. Pediatrics. 2003; 111 (5): Fraello D, Maller Kesselman J, Vohr B, Katz KH, Kesler S, Schneider K, et al. Consequence of preterm birth in early adolescence: the role of language on auditory short term memory. J Child Neurol. 2011; 26: Hahn JS, Tharp BR. Neonatal and Pediatric Electroencephalography. In: Aminoff MJ (ed).electrodiagnosis in clinical neurology. New York: Churchill Livingstone1992: Laureta E, Mizrahi EM, Moshé SL. Seizures and epilepsies in the preterm and term neonate.in: Shomer DL, da Silva FL (eds.) Niedermeyer s Electroencephalography: Basic principles, clinical applications, and related fields. Lippincott Williams & Wilkins,2011: Mizrahi EM. Atlas of neonatal electroencephalography. In: Mizrahi EM, Hrachovy RA, Kellaway P (eds.) Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins, Poo P, Campistol J, Iriondo M, Recién nacido de riesgo neurológico en el año Recomendaciones para el seguimiento, incorporación de nuevos instrumentos. Rev Neurol. 2000;31: Alcover-Bloch E, Campistol J, Iriondo-Sanz M. Convulsiones neonatales, experiencia en la unidad. Revista de Neurología. 2004; 38 (9): Rey H, Aguilar LE. Seguimiento de neonatos de alto riesgo. En: El recién nacido latinoamericano. Rey H (ed.). Cali: ASPROMEDICA p Allen MC. An overview of long-term outcome. En: Witter FR, Keith LG (eds.). Textbook of prematurity. Boston: Little, Brown & Co; p Martínez E. Recién nacido de alto riesgo. En: Martínez E, Marttell M, Martínez G, Fayad S, Capurro H, (eds.). Perinatología neonatología. Barranquilla: Ediciones UniNorte; p Hill A, Volpe JJ. Hipoxic ischemic cerebral in the newborn. In: Swaiman KF, Ashwal S (eds.). Pediatric neurology. Principles and practice. 3rd ed. St. Louis: Mosby; p Watanabe K, Miyazaki S, Hara K, Hakamada S: Behavioral state cycles, background EEGs and prognosis of newborns with perinatal hypoxia. Electroenceph Clin Neurophysiol. 1980; 49: Flores-Compadre JL, Cruz F, Orozco G, Vélez A. Hipoxia perinatal y su impacto en el neurodesarrollo. Rev. Chil Neuropsicol. 2013; 8: Nagdyman N, Kömen W, Ko H-K, Müller C, Obladen M: Early biochemical indicators of hypoxicischemic encephalopathy after birth asphyxia. Pediatr Res. 49: , Azzopardi D. Clinical managment of the baby with hypoxic ischaemic encephalopathy. Early Human Development. 2010; 86: doi: /j.earlhumdev Delfino A, Weinberger M, Delucchi G, Campo S, Bargeeño M, Filgueira L. et al. Seguimiento de recién nacidos con asfixia perinatal. Archivos de Pediatría de Uruguay. 2010; 81: James A, Cherian S. Pathophysiology of perinatal hypoxia-ischaema. Paediatrics and Child Health. 2010; 20: Martínez-Biarge M, Diez-Sebastian J, Rutherford M, Cowan F. Outcomes after central grey matter injury in term perinatal hypoxic ischemic encephalopathy. Early Human Development 2010; 86: doi: /j.earlhumdev Swaiman KF, Russman BS. Cerebral Palsy. In: Swaiman KF, Ashwal S (eds.). Pediatric neurology. Principles and practice. 3rd ed. St. Louis: Mosby; p Manganaro R, Mami C, Gemelli M. The validity of the Apgar Scores in the assessment of asphyxia at birth. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1994;54: Nelson KB, Ellemberg JH. Apgar score as a predictor of chronic neurologic disability. Pediatrics. 1981;68: González de Dios J, Moya M, Vioque J. Factores de riesgo predictivos de secuelas neurológiccas en recién nacidos a término con asfixia perinatal. Rev neurol. 2001; 32: Campistol J. Convulsiones y síndromes epilépticos del recién nacido. Formas de presentación, protocolo de estudio y tratamiento. Rev Neurol. 2000; 31 (7): Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):25-35

37 Contribución original Estudio de lactantes con riesgo de daño neurológico Sheth RD, Hobbs GR, Mullett M. Neonatal Seizures: incidence, onset and etiology by gestional age. J. Perinatol. 1999;19: Allen MC. The high Risk infant. The child with developmental disabilities. Pediatr Clin North Am. 1993; 40: Sarnat H, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following fetal distress. A clinical and electroencephalographic study. Arch Neurol. 1976; 33: Bastidas JA. Asfixia perinatal. In Manual de protocolos en neonatología. Starck C, Montes HF (eds.) Cali: Fundación Cirena; 1996p Campistol J, De Jaro P, Póo P, Kraurel J, Fernández Álvarez E. Convulsiones neonatales. Formas de presentación y evolución. Rev Neurol. 1994; 22: Lombroso CT. Neonatal sizures: a clinician s overview. Brain Dev. 1996; 18: Protocolos Diagnóstico Terapéuticos de la AEP: Neonatología. Asociación Española de Pediatría Jiménez R, Figueras J, Cañadell D, Botet F, Cruz M. Factores pronósticos en la encefalopatía hipóxico isquémicas del recién nacido a término. An Esp Pediatr. 1989;31: Andre M, Debruille C, Vert P, Grunenwald O. Souffrance foetale aiguë et déficiences mentales. Etude prospective. Arch Fr Pediatr. 1981; 38: Rakshasbhuvankar A, Paul S, Nagarajan L, Ghosh S, Rao S. Amplitude-integrated EEG for detection of neonatal seizures: a systematic review. Seizure 2015; DOI of original article: seizure Perrone S, Bracci R, Buoncore G. New biomarkers oof fetal-neonatal hypoxic stress. Acta Pediatr Suppl. 2002;91 (438): Salinas Álvarez ML, Peñaloza Ochoa L. Frecuencia de desviaciones del neurodesarrollo a los 18 meses de edad en pacientes con alto riesgo neurológico que acuden a estimulación temprana. Bol Med Infant Mex. 2007; 64: Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):25-35

38 36 Contribución original Lesión medular pediátrica Contribución original Alejandra Mancilla-Ramírez, 1 Gloria Araceli García-Miranda. 2 1 Médico Especialista en Medicina de Rehabilitación. Curso de Alta Especialidad en Rehabilitación Pediátrica. Subdirector Médico de Clínica en el Centro de Rehabilitación e Inclusión Infantil Teletón. Estado de México. 2 Profesora-investigadora en la Carrera Médico Cirujano de la Facultad de Estudios Superiores Iztacala, UNAM. Frecuencia de la lesión medular pediátrica en un centro de rehabilitación. Experiencia de nueve años Frequency of Pediatric Spinal Cord Injury. 9 years experience Resumen Introducción: La Organización Mundial de la Salud define a la Lesión Medular (LM) como los daños sufridos en la médula espinal: a consecuencia de un traumatismo (accidente automovilístico), una enfermedad o la degeneración de la médula como en el caso del cáncer, no existen estimaciones confiables de la prevalencia mundial; se calcula que su incidencia anual oscila entre 40 y 80 casos por millón de habitantes. Hasta un 90% de esos casos se debe a causas traumáticas, aunque la proporción de LM de origen no traumático parece ir en aumento. La LM en los niños y jóvenes es poco frecuente, sin embargo, genera un impacto significativo a nivel físico y psicológico tanto en el niño, como en su familia y entorno. Objetivo: Establecer la frecuencia y etiología de la lesión medular en niños y adolescentes en el Centro de Rehabilitación e Inclusión Infantil Teletón Estado de México. Métodos: Es un estudio descriptivo de prevalencias en el que se revisaron todos los expedientes de pacientes con historia clínica de lesión medular en los últimos nueve años. Los datos incluidos fueron: edad, género, causa de la lesión medular, topografía y nivel neurológico de acuerdo con la clasificación de la American Spinal Cord Injury Association (ASIA de sus siglas en inglés). Resultados: En la clínica de lesión medular de septiembre de 2008 a noviembre de 2017, ingresaron 47 pacientes con diagnóstico de LM, con un rango de edad entre 9 meses y 19 años. Se incluyeron 27 masculinos y 20 femeninos. Las causas más frecuentes de LM fueron las no traumáticas, presentadas en 31 casos (65.9%) siendo el origen tumoral la causa más representativa, las causas traumáticas se presentaron en 16 pacientes (34%). Los 47 casos analizados, por su presentación clínica fueron 26 (55.3%) LM incompleta y 21 (44.6%) LM completa. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):36-44

39 Contribución original Lesión medular pediátrica 37 Conclusiones: La etiología de lesión medular fue la no traumática en menores de 10 años, con mayor frecuencia la lesión medular incompleta. Abstract Palabras clave Lesión medular, trauma medular, rehabilitación pediátrica. Introduction: The World Health Organization defines spinal cord injury (SCI) as damage suffered in the spinal cord as a result of trauma: like a car accident, a disease or spinal cord degeneration, as in cancer. There are no reliable estimates of global prevalence; it is estimated that its annual incidence ranges from 40 to 80 cases per million inhabitants. Up to 90% of these cases are due to traumatic causes, although the proportion of non-traumatic SCI seems to be increasing. The SCI in children and young people is rare; however, it generates a significant physical and psychologically impact in the child. Objective: To establish the frequency and etiology of spinal cord injury in children and adolescents in the CRIT State of Mexico. Methods: This is a descriptive study of prevalences in which all the records of patients with a medical history of spinal cord injury were reviewed in the Centro de Rehabilitación e Inclusión Infantil Teletón Estado de México in the last 9 years. The data included were age, gender, cause of spinal cord injury, topography and neurological level according to the classification of the American Spinal Cord Injury Association (ASIA). Results: In the spinal cord injury clinic from September 2008 to November 2017, 47 patients with a diagnosis of SCI Were admitted, with age ranging from 9 months to19 years. 27 male/20 female were included. The most frequent cause of SCI were nontraumatic causes in 31 (65.9%) cases, being the tumoral etiology the most representative cause. Traumatic causes were presented in 16 (34%) patients. Of the 47 cases reviewed, due to their clinical presentation, 26 (55.3%) were incomplete and 21 (44.6%) complete. Conclusions: The etiology of spinal cord injury was non-traumatic in children under 10 years, the most frequent type being complete spinal cord injury. Keywords Spinal cord injury, spinal trauma, pediatric rehabilitation. Correspondencia: Alejandra Mancilla Ramírez. Subdirector Médico de Clínica en el Centro de Rehabilitación e Inclusión Infantil Teletón. Estado de México. Avenida Gustavo Baz No Colonia San Pedro Barrientos, Tlalnepantla de Baz, Estado de México. C.P , Teléfono: Extensión 2155 Correo electrónico: mancilla@teleton.org.mx Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):36-44

40 38 Contribución original Lesión medular pediátrica Introducción La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la Lesión Medular (LM) como los daños sufridos en la médula espinal a consecuencia de un traumatismo (accidente automovilístico), una enfermedad (mielitis transversa) o la degeneración de la médula como en el caso del cáncer, no existen estimaciones confiables de la prevalencia mundial, por lo que se calcula que su incidencia anual oscila entre 40 y 80 casos por millón de habitantes. Hasta un 90% de esos casos se debe a causas traumáticas, aunque la proporción de LM de origen no traumático parece ir en aumento. Si bien, la frecuencia exacta de la LM es desconocida, de acuerdo con un informe de la OMS del, 2013, entre y personas padecen LM cada año en todo el mundo. Es posible que la incidencia real sea mayor debido a los casos no reportados por su fallecimiento en el lugar del accidente o durante el transporte hacia el centro hospitalario. 2,7 La OMS, menciona que, en Estados Unidos, la LM en menores de 15 años representa menos del 4% de la incidencia anual de todos los casos de LM adquirida. 1 Cifra semejante a lo que reportan Romero y Ramírez respecto a que las lesiones de columna vertebral y médula espinal en niños son relativamente raras, puesto que representan entre un 2 y 5% de todas las lesiones raquídeas. 9 En los hombres el riesgo de LM es mayor en adultos jóvenes entre los 20 a 29 años y en ancianos después de los 70 años. En las mujeres en cambio, el mayor riesgo se registra en la adolescencia entre los 15 a 19 años y a partir de los 60 años. El índice hombres-mujeres es como mínimo, de 2:1 aunque en algunos casos, puede llegar a ser más elevada. 1 La mayor parte de las LM se deben a causas prevenibles, como accidentes de tránsito, caídas o actos de violencia. Las personas con LM son entre dos y cinco veces más propensas a morir prematuramente que las que no las padecen; las tasas de supervivencia más bajas corresponden a los países de ingresos bajos y medios. Las LM se asocian a menores tasas de escolarización y participación económica. 1 A pesar de que la LM en los niños y jóvenes es poco frecuente dentro del universo de las lesiones medulares, genera un impacto significativo a nivel físico y psicológico tanto en el niño como en su familia y entorno, 3 es decir, representan un costo importante tanto para quienes las padecen como para la sociedad en su conjunto. 1 Las diferencias anatómicas y fisiológicas de los niños y adolescentes, junto con el crecimiento y el desarrollo, son los responsables de las manifestaciones y complicaciones propias de la lesión medular en el paciente pediátrico. 3 Lo anterior se explica porque la columna cervical pediátrica es hipermóvil, debido a la laxitud ligamentaria y la horizontalización de las facetas. En los niños se han encontrado con mayor frecuencia lesiones medulares sin anomalías radiográficas (Spinal Cord Injury Without Radiographic Abnormality, SCIWORA) condicionadas por la relativa hipermovilidad de la columna, 9 estas peculiaridades son debidas al distinto comportamiento biomecánico de los niños, sobre todo en los menores de 10 años. 7,11 La lesión medular pediátrica es una entidad nosológica poco estudiada, es probable que sea por la escasa información reportada a nivel mundial y el poco conocimiento de su etiología, sin embargo, es uno de los motivos de atención en los servicios de rehabilitación infantil que requiere un manejo integral, por sus secuelas y complicaciones. Materiales y métodos Este es un estudio descriptivo de prevalencias en el cual se revisaron todos los expedientes de pacientes con historia clínica de lesión medular en el Centro de Rehabilitación e Inclusión Infantil Estado de México en los últimos 9 años. Los datos incluidos fueron la edad, género, causa de la lesión medular, topografía y nivel neurológico de acuerdo con la clasificación de la American Spinal Cord Injury Association (ASIA). Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):36-44

41 Contribución original Lesión medular pediátrica 39 Resultados En la clínica de lesión medular de septiembre de 2008 a noviembre de 2017, ingresaron 47 pacientes con diagnóstico de LM, con un rango de edad entre 9 meses y 19 años, promedio de 4 años (Figura 1). De los 47 pacientes analizados se incluyeron 23 hombres y 16 mujeres, relación 1.4:1 respectivamente (Figura 2). Las causas más frecuentes de LM fueron las no traumáticas en 31 casos (65.9%), siendo el origen tumoral la causa más representativa en 11 pacientes con diagnóstico de neuroblastoma retroperitoneal, astrocitoma pilocítico medular, seguido del origen infeccioso, en 5 casos (mielitis transversa), 4 casos por hipoxia neonatal, 5 de origen vascular múltiple, malformaciones arteriovenosas (MAV), aneurismas aórticos, hematoma extradural e isquemia medular por malformación cardiaca al nacimiento y coartación de la aorta (Tabla 1). Las causas traumáticas se presentaron en 16 pacientes (34%), secundarias a accidentes automovilísticos que originaron fracturas vertebrales en 6 pacientes, seguido de accidentes por caídas de altura en 5 casos y por proyectil de arma de fuego en 3 casos, atropellamiento y trauma obstétrico 1 respectivamente (Tabla 2). De los 47 casos analizados, por su presentación clínica 26 (55.3%) fueron LM incompleta y 21 (44.6%) se catalogaron como LM completa (Figura 3). La presentación topográfica, se presentó en la distribución siguiente: 15 (31.9%) pacientes con paraplejia flácida, 9 (19.1%) con paraparesia espástica, 8 (17%) con paraplejia espástica, 5 (10.6%) con cuadriparesia espástica, 4 (8.5%) con paraparesia flácida, 3 (6.3%) con cuadriparesia mixta, doble hemiparesia 1 caso (2.1%), diparesia espástica 1 caso (2.1%) y paraplejia mixta 1 caso (2.1%) (Tabla 3). De acuerdo con la clasificación de ASIA, 21 (44.6%) pacientes se catalogaron tipo A, 13 (27.6%) tipo C, 9 (19.1%) tipo B y 4 (8.5%) tipo D (Figura 4). Discusión La lesión medular en la población pediátrica y adolescente es una entidad patológica poco frecuente en la población mexicana que asiste al CRIT Estado de México, si se compara con otras causas que originan discapacidad motriz, como la parálisis cerebral, las enfermedades neuromusculares o los defectos congénitos al nacimiento, como los defectos del tubo neural que afectan a la columna vertebral, específicamente el mielomeningocele, que son los principales motivos de atención. La población estudiada en los últimos nueve años con alteraciones medulares fue de 251 pacientes, tan solo 47 (18.7%) con diagnóstico de LM. Al comparar los resultados de la literatura donde se menciona que las causas traumáticas de la LM son las más frecuentes: Hagen 4 y Wang 5, mencionan que en niños se asocia con accidentes de carro y peatonales, en adolescentes con accidentes de carro y motocicleta. Mientras que Posadas informa: 14 casos con trauma vertebro medular infantil, el 50% fue causado por accidentes de tránsito y el 33.3% por caídas de altura intradomicilio. Por arma de fuego y maltrato son raras. 10 Costacurta refiere que el 50.9% fue de origen traumático (proyectiles 42.6%, atropellamiento 9.3%, trauma directo 5.6%), origen no traumático 49.1%, tumores 36.5%, infecciones 19.2%, enfermedad vascular 15.9%, malformaciones espinales 11.5%, siringomelia 3.8% y etiología no establecida 13.5%. 3 Claret refiere en cuatro casos el 25% la causa de LM fue un traumatismo obstétrico, en siete de los casos (43.7%), la causa fue traumática: tres accidentes de motocicleta, dos de tráfico, un atropello y otro se precipitó. La causa malformativa incluye dos pacientes (12.5%) afectados de una malformación arteriovenosa medular. En tres pacientes (18.7%) la lesión se presentó en el postoperatorio inmediato de cirugía de columna (1 cervical y 2 dorsales). 7 Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):36-44

42 40 Contribución original Lesión medular pediátrica Nuestros resultados difieren de los autores mencionados, ya que se encontró que 31 (65.9%) casos de la población estudiada presentaron un origen no traumático como causa de la LM; y solo 16 (34%) pacientes tuvieron como etiología un traumatismo, la inversión de la etiología sea probablemente el resultado del incremento en la prevención de accidentes y al diagnóstico específico de las diversas entidades nosológicas causantes de daño medular. Se resalta en este estudio la no inclusión de los defectos del tubo neural de localización vertebral (mielomeningocele) como parte de la etiología. En cuanto a la edad de presentación en nuestra in-vestigación, los niños menores de 10 años (59.5%) fueron los más afectados semejando a lo que se describe en la literatura: Claret en el 2006, reporta que de 16 pacientes incluidos en el estudio, 12 fueron varones, con edades comprendidas entre pocas horas de vida y los 19 años ocho meses, con una media de 10 años; 7 por otro lado Costacurta y colaboradores, 3 realizaron un estudio en la Asociación de Asistencia para la Discapacidad Infantil, con sede en Sao Paulo, Brasil, de abril de 2002 a junio de Fueron analizados 1,953 casos de pacientes, niños de 0 a 16 años, 106 pacientes de más de 16 años, la frecuencia de la LM fue de 5.4%, con una edad promedio en varones de 8.6 años (media de 9 años), 63.2 % fueron varones. La presentación por género en nuestro estudio presentó un predominio en los hombres, semejante a lo que menciona la Organización Mundial de la salud y Parente en el 2005: de los 86 niños que sufrieron un traumatismo raquimedular 45 fueron niños y 41 niñas, lo cual representa una razón de 1,1:16. En relación con el compromiso neurológico, el 55% de los casos resulta en tetraplejía y el 45% en paraplejía por debajo del primer nivel torácico. 2 De igual manera Claret menciona que el nivel más común fue la paraplejía con un 76.4% 7. Coincidiendo con los resultados del presente estudio, 51% presentaron paraplejia, contrastando con el hecho que no hubo casos de cuadriplejia, sino cuadriparesia en el 17% de la población. Figura 1. Frecuencia de Lesión Medular Pediátrica por Edad. Fuente: CRIT Estado de México Figura 2. Frecuencia de Lesión Medular Pediátrica por Género. Fuente: CRIT Estado de México (17%) 10 (21.2%) 15 (31.9%) 20 (43%) 27 (57%) 14 (27.7%) 0 a 5 años 0 a 5 años 0 a 5 años 0 a 5 años Hombres Mujeres Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):36-44

43 Contribución original Lesión medular pediátrica 41 Tabla 1. Frecuencia de Lesión Medular Pediátrica por Etiología No Traumática. Fuente: CRIT Estado de México Condiciones asociadas Edad gestacional-convulsiones. Edad gestacional-presencia de 3 o más factores de riesgo. Edad gestacional-bajo peso al nacer. Edad gestacional-asfixia perinatal. Edad gestacional-distrés Respiratorio. Presencia de 3 o más factores de riesgo-bajo peso al nacer. Presencia de 3 o más factores de riesgo-distrés respiratorio. Presencia de 3 o más factores de riesgo-asfixia Nacer. Bajo peso-distrés respiratorio. Bajo peso-asfixia perinatal. Bajo peso- Presencia de 3 o más factores de riesgo. Evolución Clínica-Convulsiones. Asfixia perinatal- Distrés Respiratorio. Valor de p Tabla 2. Frecuencia de Lesión Medular Pediátrica por Etiología Traumática. Fuente: CRIT Estado de México Causa Traumática Accidente automovilístico Caídas de altura, escaleras Proyectil de arma de fuego Trauma obstétrico Atropellamiento Total Núm. Pacientes (%) 6 (37.5%) 5 (31.2%) 3 (18.7%) 1 (6.2%) 1 (6.2%) 16 (100%) Figura 3. Frecuencia de Lesión Medular Pediátrica por Presentación Clínica. Fuente: CRIT Estado de México (46.2%) 26 (53.8%) Lesión incompleta Lesión completa Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):36-44

44 42 Contribución original Lesión medular pediátrica Tabla 3. Frecuencia de Lesión Medular Pediátrica por Topografía. Fuente: CRIT Estado de México Topografía Paraplejía Flácida Paraparesia Espástica Paraplejía Espástica Cuadriparesia Espástica Paraparesia Flácida Cuadriparesia Mixta Doble Hemiparesia Espástica Diparesia Espástica Paraplejía Mixta Total No. Pacientes (%) 15 (31.9%) 9 (19.1%) 8 (17%) 5 (10.6%) 4 (8.5%) 3 (6.3%) 1 (2.1%) 1 (2.1%) 1 (2.1%) 47 (100%) Figura 4. Frecuencia de Lesión Medular Pediátrica por Clasificación ASIA. Fuente: CRIT Estado de México (8.5%) 13 (27.7%) 21 (44.7%) 9 (19.1%) A B C D Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):36-44

45 Contribución original Lesión medular pediátrica 43 Conclusiones La lesión medular es poco frecuente en la edad pediátrica en la población mexicana que asiste al CRIT Estado de México, la etología más frecuente en el presente estudio fue la no traumática, principalmente de origen tumoral con una mayor presentación en menores de 10 años, siendo la lesión medular incompleta en 53.8%, la más común, la topografía más frecuente fue la paraplejia flácida, espástica y paraparesia espástica en el 68%. El mayor porcentaje de los casos (44.7%) se ubicó en el nivel A de la clasificación Asia. Sería importante considerar realizar un estudio multicéntrico, para incrementar la población y obtener cifras nacionales que reflejen el comportamiento nacional de esta entidad como causa de discapacidad motriz en menores de 18 años. Conflicto de intereses Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes. Fuentes de financiamiento El financiamiento estuvo a cargo en su totalidad por el investigador principal. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):36-44

46 44 Contribución original Lesión medular pediátrica Referencias 1. Organización Mundial de la Salud. Nota descriptiva No Noviembre Hidalgo G, Montenegro C, Aravena AM. Rehabilitación Temprana en Niños y Adolescentes con Lesión Medular Adquirida. Rev. Med. Clin.Condes. 2014; 25 (2): Costacurta MLG, Taricco LD, Kobaiyashi ET, Cristante ARL. Epidemiological profile of a pediatric population with acquired spinal cord injury from AACD: Sao Paulo/Brazil. Spinal Cord. 2010; (48): Hagen EM, Eide GE, Eigen I. Traumatic spinal cord injury among children and adolescents. Spinal Cord. 2011; (49): Wang HF, Yin ZS, Chen Y, Duan ZH, He J. Epidemiological features of traumatic spinal cord injury in Anhui Province, China. Spinal Cord. 2013; (51): Parente A, Navascués JA, Sánchez-París O, Cañizo A, Cerdá J, Molina E, et al. Lesiones raquimedulares en la infancia. CirPediatr. 2005; (18): Claret G, TrenchsSáinz de la Maza V, Palomeque A. Lesión medular aguda en edad pediátrica. An Pediatr. (Barc). 2006; 65 (2): Mortazavi M, Pankaj A, Chang S, et al. Pediatric cervical spine injuries: a comprehensive review. Childs Nerv Syst. Published online: 21 November Romero A, Ramírez G. Lesiones de columna vertebral y médula espinal en pediatría. Rev Mex Ortop Ped. 2008; 10 (1); Posadas G. Traumatismo Vertebromedular en niños. Neurocirugía-Neurocirugía/Vol 22 Nüm. 1/2013 Perú. 11. Dockendorff Briones I. Lesiones traumáticas de la columna cervical en niños y adolescentes. Ortho-tips Vol. 3 Núm. 3 (2007). Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):36-44

47 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña 45 Revisión José Alberto Choreño-Parra, 1 Martha Carnalla-Cortés, 1 Nayeli Martínez-Zúñiga, 1 Parménides Guadarrama- Ortíz. 2 1 Departamento de Investigación, Centro Especializado en Neurocirugía y Neurociencias México, Ciudad de México. 2 Departamento de Neurocirugía, Centro Especializado en Neurocirugía y Neurociencias México, Ciudad de México. Palabras clave Péptido relacionado con el gen de la calcitonina, migraña, anticuerpos monoclonales, cefalea. Anticuerpos monoclonales contra el CGRP para el tratamiento de la migraña crónica y episódica Monoclonal antibodies against CGRP for the treatment of migraine Resumen La migraña es una condición clínica que provoca discapacidad en un porcentaje alto de la población económicamente activa. Este padecimiento se caracteriza por una cefalea unilateral pulsátil acompañada de otros fenómenos neurovasculares. La enfermedad puede adquirir un comportamiento crónico que obliga al paciente a recibir un tratamiento preventivo por un largo periodo de tiempo. Sin embargo, muchos fármacos hoy disponibles para dicho propósito causan diferentes efectos adversos que limitan su uso y la mayoría de ellos no fueron diseñados específicamente para la prevención de la migraña. La evidencia de la participación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) en los mecanismos de sensibilización central al dolor y en la fisiopatología de la migraña ha llevado al desarrollo de tratamientos dirigidos a limitar su actividad biológica, entre los que se encuentran cuatro nuevos anticuerpos monoclonales contra dicha molécula o su receptor. Los ensayos clínicos hasta ahora realizados con estos anticuerpos aportan evidencia a favor de su empleo en el tratamiento y control de la migraña, por lo que en esta revisión se discuten los resultados de dichos estudios y se proveen las bases fisiológicas y moleculares que sustentan el uso del CGRP como blanco terapéutico. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

48 46 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña Abstract Migraine is a clinical condition that causes neurological disability in a high percentage of the economically active population. This disorder is characterized by pulsatile unilateral headache accompanied by other neurovascular phenomena. The disease can acquire a chronic behavior forcing patients to receive preventive treatment for a long time period. However, many drugs currently available for the chronic treatment cause different side effects that limit their use and most of them were not designed specifically for migraine prevention. Evidence of the role that calcitonin gene related peptide (CGRP) plays in the mechanisms of central sensitization and in the physiopathology of migraine has led to the development of therapies directed to limit its biological activity, among which there are four new monoclonal antibodies against that molecule or its receptor. Clinical trials carried out so far with these antibodies provide evidence in favor of their use in the treatment and control of migraine, therefore, in this review we discuss the results of such studies and provide the physiological and molecular bases that support the use of the CGRP as a therapeutic target. Keywords Calcitonin gene related peptide, migraine, monoclonal antibodies, headache. Correspondencia: Dr. Parménides Guadarrama Ortíz. Departamento de Neurocirugía, Centro Especializado en Neurocirugía y Neurociencias México, Tlaxcala & Manzanillo No. 94, Roma Sur, 06760, Ciudad de México, México. investigacion.cientifica@cennm.com Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

49 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña 47 Introducción La migraña es una de las principales causas de discapacidad a nivel mundial. Se estima que 15% de la población menor a 50 años padece este trastorno neurológico, el cual tiene una prevalencia mayor en mujeres que en hombres. 1 Se caracteriza por la presencia de cefalea unilateral pulsátil de intensidad moderada a severa, que se agrava con el movimiento, con duración de 4 a 72 horas, acompañada por náuseas o vómito, fonofobia y fotofobia. 2 En la mayoría de los enfermos la cefalea se presenta durante menos de 15 días por mes (migraña episódica). Sin embargo, 2 a 3% de los sujetos evolucionarán a una forma crónica del padecimiento, 3 definida como la ocurrencia de 15 o más días con cefalea al mes durante más de 3 meses, con al menos 8 de dichos ataques de dolor cumpliendo las características de un migraña con o sin aura, que disminuyen con un triptán o derivado de ergotamina y para los cuales no existe otro diagnóstico alternativo dentro de las definiciones de la última Clasificación Internacional de Cefaleas, Tercera Edición, publicada recientemente. 2 La migraña crónica causa un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes afectando su vida laboral y relaciones interpersonales. 3,4 Los ataques de dolor recurrente obligan a iniciar un tratamiento profiláctico con alguno de los fármacos disponibles actualmente para dicho propósito, 5 entre los que se encuentran los anticonvulsivos, antidepresivos tricíclicos, beta bloqueadores, y bloqueadores de los canales de calcio. 6 Sin embargo, la adherencia al tratamiento se ve afectada por la alta incidencia de efectos adversos y las interacciones farmacológicas de dichos medicamentos, de los cuales ninguno fue desarrollado específicamente para el manejo de la migraña. 7,8 De hecho, la Onabotulinumtoxina A es la única droga aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el manejo de la migraña crónica, aunque no reduce de forma espectacular el número de días con cefalea Por lo tanto, existe una urgente necesidad de contar con fármacos dirigidos a contrarrestar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la migraña crónica. En este contexto, evidencia generada desde hace más de 30 años apoya la participación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) en las alteraciones funcionales que llevan a la sensibilización central al dolor en sujetos con cefalea, sustentando su uso como un nuevo blanco terapéutico. 12 Los esfuerzos recientes se han orientado a interrumpir la actividad del CGRP desde diferentes enfoques, siendo el más novedoso el uso de anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos a neutralizar al péptido o a bloquear su receptor. Los resultados de los ensayos clínicos realizados hasta la fecha con estos anticuerpos en pacientes con migraña crónica y episódica muestran resultados positivos que podrían representar una nueva era en el manejo de este importante padecimiento, aunque su seguridad y costo-beneficio deben ser analizados profundamente antes de desplazar otras medidas terapéuticas empleadas en la actualidad. Por lo tanto, en la presente revisión se provee un resumen de la evidencia derivada de trabajos de investigación básica y clínica que apoya el empleo de los anticuerpos monoclonales contra el CGRP para el tratamiento preventivo de la migraña. El CGRP como blanco terapéutico: fundamento fisiopatológico y molecular. La migraña es un trastorno cuyo origen sigue siendo desconocido. Aunque por mucho tiempo fue considerada un trastorno vascular, la evidencia reciente sugiere que existe una causa primaria neurogénica con fenómenos vasculares secundarios. 13 Lo que se tiene claro es la participación del nervio trigémino y el núcleo caudalis en los mecanismos de inicio y mantenimiento de la sensibilización al dolor subyacentes a la migraña crónica, 14 probablemente a través de su activación por mediadores inflamatorios periféricos o por una disfunción en el procesamiento de los estímulos aferentes que podrían ser malinterpretados como dolorosos y acceder a las áreas sensitivas centrales a través del sistema trigeminovascular. 14,15 El CGRP es un neuropéptido de 37 aminoácidos de longitud involucrado en los eventos centrales y periféricos de la migraña. 16, 17 Pertenece a la familia de la calcitonina, junto con la amilina, adrenomedulina-2 y adrenomedulina. 18 Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

50 48 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña Es codificado por el mismo gen de la calcitonina por un mecanismo de empalme alternativo del mrna, el cual genera dos isoformas del CGRP. Ambas isoformas se expresan preferentemente en tejido nervioso, especialmente en fibras A delta y C; la isoforma alfa está presente en terminales nerviosas del nervio trigémino y la isoforma beta predomina en el sistema nervioso periférico entérico. 19, 20 Los dos péptidos ejercen su actividad a través de su unión a su receptor, el cual es heterodimérico y está compuesto por tres subunidades: receptor similar al receptor de la calcitonina (CLR, proteína con 7 dominios transmembrana), proteína modificadora de la actividad del receptor (RAMP1) y la proteína componente del receptor (RCP). 21 El CGRP es un potente vasodilatador lo que lo hizo candidato a ser un mediador activo durante los ataques de migraña. 12,16,22 Actualmente, debido a sus diferentes funciones, se cree que su participación es crucial para incrementar la actividad sensorial en diferentes niveles, ya que es un neuromodulador que puede potenciar la transmisión sináptica mediada por glutamato llevando a sensibilización central en las terminales sensitivas trigeminales y otros núcleos centrales Durante los eventos migrañosos espontáneos o inducidos, los niveles de CGRP se elevan de forma notoria y pueden ser medidos en diferentes muestras biológicas. 16 Así mismo, la administración del péptido recombinante induce ataques de migraña en sujetos con la enfermedad y cuadros de cefalea en personas sanas. 26,27 El tratamiento con triptanes disminuye drásticamente las concentraciones de CGRP y la medición de esta molécula ha sido propuesta como biomarcador de la enfermedad. 28,29 Sin embargo, por mucho la evidencia más sólida que sustenta la participación de dicho péptido en los mecanismos fisiopatológicos de la migraña fue provista por los ensayos clínicos realizados con antagonistas del receptor de CGRP, o también denominados gepants, de los cuales sólo el ubrogepant continua siendo probado en ensayos clínicos (NCT ) debido a que el resto causaron preocupación por su potencial toxicidad hepática En tales estudios se observó que el antagonismo de la señalización mediada por la unión de CGRP a su receptor disminuyó significativamente la frecuencia y duración de los ataques de migraña. Con sustento en la evidencia clínica y molecular, el modelo actual sugiere que algunos estímulos iniciadores de la migraña inducen una elevación en los niveles de CGRP, aumentando la transmisión sináptica y resultando en dolor y percepción sensorial alterada. 17 No obstante, éste péptido podría contribuir también a los mecanismos de inflamación neurogénica, sensibilización periférica, aversión a la luz, depresión cortical y vasodilatación que ocurren en la migraña. 36 Ensayos clínicos con anticuerpos monoclonales contra el CGRP y su receptor. Hasta la fecha se han desarrollado cuatro anticuerpos humanizados dirigidos contra CGRP con los cuales se están llevando a cabo ensayos clínicos. Tres de ellos, Fremanezumab, Eptinezumab y Galcanezumab, se unen de forma específica al péptido, mientras que Erenumab bloquea el receptor de CGRP. Su mecanismo de acción en el contexto de la fisiopatología de la migraña se ilustra en la Figura 1. Un meta análisis realizado en 2017 reportó que en general los anticuerpos contra el CGRP reducen de manera significativa los días de migraña al mes a partir del nivel basal con un promedio de 1.6 días comparados con el grupo placebo. 37 Posterior a dicho meta-análisis se han publicado cuatro ensayos clínicos más avanzados cuyos resultados se muestran en la Tabla 1. A continuación se resumen las características más importantes de cada anticuerpos así como los estudios que apoyan su uso en el tratamiento preventivo de la migraña. Fremanezumab Fremanezumab (TEV-48125) es un anticuerpo monoclonal humanizado isotipo IgG2a que se une de manera selectiva a las isoformas alfa y beta del CGRP. 38 Su baja reactividad inespecífica contra otras moléculas estructuralmente relacionadas con el CGRP disminuye su potencial de inducir toxicidad. Estudios pre-clínicos demostraron su eficacia para interferir con la señalización de CGRP a través de su receptor in vitro. Los primeros ensayos in vivo en ratas mostraron que el Fremanezumab es capaz de inhibir la vasodilatación de la arteria Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

51 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña 49 Figura 1. Participación del CGRP en la fisiopatología de la migraña crónica y mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales desarrollados contra dicho péptido. A) El CGRP se expresa en las terminales nerviosas trigeminales. B) En pacientes con migraña, las concentraciones de ésta molécula incrementan durante los ataques de dolor, causando una efecto dilatador sobre los vasos durales y una exacerbación de la transmisión nociceptiva mediada por el glutamato. C) Los anticuerpos monoclonales Fremanezumab, Galcanezumab y Eptinezumab neutralizan al CGRP e impiden su unión a su receptor. El Erenumab se une selectivamente al receptor de CGRP bloqueando su señalización. Lo anterior lleva a la regulación negativa de los mecanismos vasculares y de sensibilización central mediados por dicho péptido y su receptor que participan en la fisiopatología de la migraña. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

52 50 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña Tabla 1. Resultados de los ensayos clínicos más recientemente publicados sobre el uso de anticuerpos contra el CGRP para el tratamiento de la migraña. Anticuerpo/ Ensayo clínico Fremanezumab (TEV-48125)/ NCT Fase III Tipo de migraña Crónica Esquema de tratamiento Placebo SC cada 28 días por 3 meses 675mg/placebo/placebo SC cada 28 días por 3 meses 675mg/225mg/225mg SC cada 28 días por 3 meses Reducción en el número de días con migraña 2.5±0.3* 4.3±0.3* (p<0.001) 4.6±0.3* (p<0.001) Galcanezumab (LY )/ NCT Episódica Placebo SC mensual por 6 meses 120mg SC mensual por 6 meses (p<0.001) Fase III 240mg SC mensual por 6 meses 4.6+ (p<0.001) Eptinezumab (ALD403)/ NCT Fase II Episódica Placebo IV dosis única 1000mg IV dosis única 4.6*** 5.6*** Erenumab (AMG 334)/ NCT Fase III Episódica Placebo SC mensual por 3 meses 70 mg SC mensual por 3 meses *Definidos como el número de días en que se presentó cefalea de duración >4 horas, intensidad moderada a severa o que requirió el uso de triptanes o ergotamina; se muestran los resultados de los tratamientos significativamente menores comparados con el placebo, el seguimiento fue a hasta la semana 12 después de la primera aplicación del tratamiento. **Eficacia durante el primer mes de tratamiento. ***Eficacia entre la semana 5 y 8 de tratamiento. +Definidos como el número de días en que se presentó cefalea con duración >30 min con ambas de las siguientes condiciones clínicas: A (al menos dos características: unilateral, pulsátil, dolor moderado a severo y agravamiento con actividad física) y B (al menos uno: nausea y/o vómito y/o fotofobia y fonofobia). Seguimiento durante 6 meses de tratamiento y hasta 5 meses posteriores a la última aplicación. IM: intramuscular, SC: subcutáneo, IV: intravenoso, NS: no significativo. 1.8* 2.9* (p<0.001) Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

53 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña 51 Reducción en el número de días de uso de otros fármacos Reducción en el puntaje de escalas funcionales Frecuencia de efectos adversos Efectos adversos frecuentes 1.9±0.3* 3.7±0.3* (p<0.001) 4.2±0.3* (p<0.001) 4.5±0.5* (HIT-6 score) 6.4±0.5* (p<0.001) (HIT-6 score) 6.8±0.4* (p<0.001) (HIT-6 score) 64% 70% 71% Dolor, induración, eritema o hemorragia en el sitio de inyección, infecciones del tracto respiratorio superior, mareo, náuseas. -- Ref (MSQ score) 60.4% ±1.3 (p<0.001) (MSQ score) 7.4±1.3 (p<0.001) (MSQ score) 65.5% 67.7% Infecciones del tracto respiratorio superior, dolor y reacción en el sitio de inyección, nasofaringitis, nausea, prurito % 57% Infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones urinarias, fatiga, dorsalgia, náusea, vómito y artralgia. 0.6* 1.2* (p=0.002) NS NS 54.7% 48.1% Infecciones del tracto respiratorio superior, dolor en el sitio de inyección, nasofaringitis. Desarrollo de anticuerpos anti-erenumab no neutralizantes en 4.3% de los sujetos. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

54 52 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña meníngea media en respuesta a estimulación eléctrica. Así mismo, en primates no humanos (NHP), dicho anticuerpo contrarrestó la respuesta vasodilatadora inducida por la administración de capsaicína en una forma dependiente de la dosis. 39 Su larga vida media causó en un inicio preocupación por el posible impacto de la inhibición crónica del CGRP sobre la función cardiovascular. Sin embargo, en un estudio realizado en NHP no se observaron alteraciones en parámetros cardiovasculares tras su administración crónica durante 14 semanas y en 6 ensayos fase I, la administración de Fremanezumab por vía intravenosa o subcutánea a dosis máxima de 2000mg no causó efectos adversos importantes ni cambios clínicamente relevantes en la tensión arterial, frecuencia cardiaca o en los parámetros del electrocardiograma comparado con el placebo. 40,41 Las mediciones farmacocinéticas realizadas durante dichos estudios mostraron una vida media de 40 a 50 días después de una o dos dosis mensuales sin diferencias entre las rutas de administración. 41 Dos ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados, doble ciego controlados con placebo fase IIb demostraron la seguridad, tolerabilidad y eficacia de Fremanezumab para el tratamiento preventivo tanto de la migraña crónica como para el manejo de la migraña episódica de alta frecuencia. 42,43 En el primero de ellos (NCT ) 264 sujetos de 18 a 65 años con diagnóstico de migraña crónica fueron aleatoriamente asignados a recibir uno de tres tratamientos: placebo, Fremanezumab vía subcutánea a una dosis inicial de 675mg y dos dosis mensuales de 225mg o 900mg dosis mensual. Después de 3 meses de tratamiento se observó una disminución en el número de horas con cefalea respecto al nivel basal de horas (SD 79.44) en el grupo placebo, horas (SD 80.38, p=0.0386) en el grupo de 675/225mg y horas (SD 79.37, p=0.0057) en el grupo de 900mg. Así mismo, se observó una disminución en el número de días con migraña de intensidad moderada a severa de 4.2 días (SD 6.32) en el grupo placebo, 6.04 días (SD 6.41, p=0.069) en el grupo de 675/225mg y 6.16 días (SD 6.32, p=0.004) en el grupo de 900mg. Ambas dosis redujeron significativamente el número de días en que fue necesario el uso de un fármaco adicional para aliviar la migraña. Se observaron reacciones adversas en 40%, 53% y 47% de los sujetos del grupo placebo, 675/225mg y 900mg, respectivamente, la mayoría no relacionadas con el tratamiento y siendo las más frecuentes el dolor en el sitio de aplicación y prurito. No se observaron alteraciones asociadas a la administración del anticuerpo en los parámetros cardiovasculares normales ni en las pruebas de función hepática. 42 En el segundo estudio (NCT ), el mismo grupo de investigadores asignó de forma aleatoria a 297 individuos con migraña episódica a recibir placebo, 225mg o 675mg de Fremanezumab administrado por vía subcutánea durante tres meses. A las 12 semanas del inicio del tratamiento, se observó una disminución en el número de días con migraña respecto al nivel basal de 3.46 días (SD 5.40), 6.27 días (SD 5.38, p< ) y 6.09 días (SD 5.22, p< ) en los grupos placebo, 225mg y 675mg, respectivamente. Ambas dosis también redujeron significativamente el número de días con cefalea de cualquier intensidad, el número de días en los que fue necesario el uso de un fármaco para el alivio agudo del dolor, así como los días con náusea, vómito, fotofobia o fonofobia, aunque las diferencias respecto al placebo no fueron espectaculares. No obstante, de forma notable ambas dosis del anticuerpo disminuyeron el puntaje en la escala de incapacidad por migraña (MIDAS): puntos (SD 54.56) en el grupo de 225mg y puntos (SD 62.68) en el grupo de 675mg con respecto al placebo (9.73 puntos [SD 55.67]). Los efectos adversos más comunes fueron el dolor y eritema en el sitio de aplicación, se reportó en alrededor del 50% de todos los sujetos. En este segundo grupo de pacientes tampoco se observaron cambios en parámetros cardiovasculares ni desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra Fremanezumab. 43 Debido a la seguridad documentada en los ensayos clínicos descritos, se realizó un nuevo estudio fase III (NCT ) en un mayor número de individuos con cefalea crónica reclutados de 9 países para probar la seguridad y eficacia de dicho anticuerpo. De 1,130 sujetos incluidos en el estudio sólo 1,034 completaron el ensayo sometiéndose a tres esquemas diferentes de tratamiento: 349 sujetos recibieron una dosis única de 675mg, 343 recibieron una dosis inicial Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

55 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña 53 de 675mg y dos dosis mensuales de 225mg y 342 recibieron placebo. Los resultados confirmaron que el anticuerpo es eficaz para disminuir la frecuencia de ataques de migraña en pacientes con cefalea crónica, ya que ambas dosis del tratamiento redujeron el número de días con cefalea (>4 horas de duración, intensidad moderada a severa, que requirió uso de triptanes o ergotamina), el uso de otros fármacos para tratar el dolor agudo, y los puntajes en la escala Headache Impact Test (HIT-6). Además, se observó una mayor proporción de sujetos que presentaron una disminución de al menos el 50% en el número de días con cefalea al mes respecto al nivel basal: 38% en el grupo de 675mg, 41% en el grupo de 675/225mg comparados con el 18% en el placebo (p<0.0001). Se reportaron efectos adversos en el 64% de los sujetos que recibieron placebo, 70% de los que recibieron 675mg y 71% en los que recibieron 675/225mg (ver tabla 1). 38 Otros dos ensayos clínicos fase III se están llevando a cabo para comprobar la seguridad y eficacia de este anticuerpo en el manejo de la migraña episódica (NCT ) y de cualquier forma de migraña (crónica y episódica; estudio HALO, NCT ); sus resultados están por ser publicados al momento de haber realizado la presente revisión. Galcanezumab Galcanezumab (LY ) es otro anticuerpo IgG4 completamente humanizado que se une específicamente al CGRP. Al igual que Fremanezumab, mostró inhibir la unión del péptido con su receptor in vitro y revertir la vasodilatación inducida por diferentes estímulos in vivo. Así mismo, redujo con gran eficacia el dolor en modelos animales de osteoartritis. 44 Los ensayos clínicos fase I (NCT , NCT , NCT ) mostraron su seguridad en diferentes grupos de individuos sanos sometidos a la administración del anticuerpo por vía subcutánea en dosis únicas desde 1mg hasta 600mg o dosis múltiples de 150mg cada 2 semanas, registrando una vida media de 29 días. 45,46 El primer estudio fase IIa (NCT ) para probar la seguridad y eficacia de este anticuerpo en la prevención de la migraña episódica (<14 días con dolor) se realizó en 35 centros de Estados Unidos, asignando aleatoriamente a 218 pacientes a recibir 150mg de Galcanezumab por vía subcutánea cada 2 semanas durante 12 semanas o placebo. El objetivo primario del ensayo clínico fue la reducción inducida por el anticuerpo en el número de días con migraña al mes, durante el último mes de tratamiento. El estudio incluyó además un periodo adicional de 12 semanas de vigilancia después de la dosis final. Los resultados mostraron una disminución en el número de días con migraña al mes desde el nivel basal hasta la semana 12 de 4.2 días (SD 3.1) en el grupo que recibió Galcanezumab y 3.0 días (SD 3.0) en el grupo placebo (p=0.003). Así mismo se observaron disminuciones significativas en el número de días con cefalea, así como un mayor porcentaje de respondedores con disminución de al menos el 50% en el número de días con migraña en el grupo tratado con el anticuerpo respecto al placebo (70% vs 45%; OR 2.88, 90%CI ). Se reportaron efectos adversos en 72% de los sujetos que recibieron Galcanezumab y 67% de los que recibieron placebo, siendo los más frecuentes las infecciones del tracto respiratorio superior, inyección en el sitio de aplicación, dolor de espalda, artralgias, eritema y mareo. 47 Un ensayo clínico fase IIb (NTC ) con este anticuerpo para la prevención de la migraña episódica fue publicado recientemente en la revista JAMA Neurology. 48 En dicho trabajo se incluyeron a 410 sujetos que fueron asignados de forma aleatoria a recibir placebo o una de 4 dosis de Galcanezumab (5, 50, 120, 300mg) por vía subcutánea una vez al mes durante 3 meses. Los resultados mostraron que las dosis de 120mg y 300mg fueron superiores al placebo en reducir el número de días con migraña al mes a partir del estado basal, aunque la dosis de 120mg mostró un mejor perfil a las 12 semanas de tratamiento reduciendo también el puntaje en las escalas de calidad de vida Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire (MSQ) y la escala HIT-6, e induciendo un mayor porcentaje de respondedores (reducción de al menos el 50% en los días con dolor al mes) comparado con el placebo (75.8% vs 61.9%; Tabla 1). En el estudio más novedoso sobre la efectividad de Galcanezumab para la migraña episódica llamado EVOLVE-1 (NCT ), se corroboraron las Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

56 54 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña observaciones de la investigación anterior, pero ésta vez con un periodo de seguimiento más largo de 6 meses y comparando la dosis mensual de 120mg y 240mg contra el placebo; éste trabajo aún no se encuentra disponible en forma impresa pero ha sido publicado de forma preliminar en la página web de la revista JAMA Neurology, sus resultados más sobresalientes se muestran en la Tabla 1. Los ensayos clínicos fase III con este anticuerpo para el tratamiento de la migraña crónica (estudio REGAIN, NCT ), episódica (EVOLVE-2, NCT ) o cefalea en racimos crónica (NCT , NCT y NCT ) aún no han sido publicados. Eptinezumab Eptinezumab (ALD403) es un anticuerpo IgG1 humanizado no sializado que se une selectivamente al CGRP. Los ensayos fase I que evaluaron la seguridad y perfil farmacocinético de éste anticuerpo monoclonal fueron realizados en Australia por la empresa Alder Biopharmaceutical, Inc. El primero de ellos fue terminado en Abril del 2013 y mostró que una dosis SC o IV de Eptinezumab no causó efectos adversos relevantes en 104 participantes y su vida media fue de días (NCT ). El segundo estudio fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego controlado con placebo fase I, se evaluó la seguridad de la administración de Eptinezumab en 60 voluntarios sanos los cuales recibieron el anticuerpo a diferentes dosis (100mg y 300mg) y por varias rutas de administración (intramuscular (IM), SC o IV). Se observó que Eptinezumab tuvo niveles comparables de supresión de CGRP periférico con una sola dosis mensual de 100mg durante 12 semanas ya sea por vía IM, SC o IV, sin causar alteraciones importantes en la función hepática ni eventos cardiovasculares. 49 En un estudio posterior fase II (NCT ) se demostró la seguridad, tolerabilidad y eficacia de Eptinezumab para la prevención de la migraña episódica en pacientes adultos. Se asignó de forma aleatoria a 163 pacientes a recibir placebo o 1000 mg de Eptinezumab vía IV cada dos semanas durante 12 semanas, con un periodo adicional de 3 meses para evaluar la seguridad del tratamiento. Al final de seguimiento, se documentó una disminución en el número de días con migraña al mes de 5.6 días (SD 3.0) en el grupo de 1000 mg comparado con 4.6 días en el grupo placebo (SD 3.6). Los efectos adversos ocurrieron de manera similar en ambos grupos: 52% en el grupo placebo y 57% en el grupo de Eptinezumab, siendo los más comunes las infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones urinarias, fatiga, dorsalgia, náusea, vómito y artralgia. De forma notoria la administración IV del anticuerpo no causó reacciones en el sitio de punción. 50 Hasta este momento no han sido publicados los resultados de otro estudio fase II iniciado en 2014, en el cual se evaluó la seguridad y eficacia de 4 diferentes dosis de Eptinezumab administrado por vía IV para el tratamiento de la migraña crónica (NCT ). Así mismo, ya se han iniciado dos estudios más de fase III. El primero de ellos denominado PROMISE-1 (NCT ) ha reclutado hasta el momento 900 sujetos con migraña episódica para evaluar la administración trimestral de tres diferentes dosis de Eptinezumab (30 mg, 100 mg y 300 mg) durante 24 semanas. La farmacéutica ha anunciado resultados preliminares de 888 sujetos en los que se observó que las dosis IV de 100mg y 300mg redujeron significativamente los días de migraña al mes presentados durante las primeras 12 semanas de tratamiento en 3.9 y 4.3 días comparados con 3.2 días en el grupo placebo (p=0,0179 y p=0.0001, respectivamente). 51 El estudio PROMISE-2 (NCT ) continúa en fase de reclutamiento de pacientes con migraña crónica. Erenumab Erenumab (AMG 334) es un anticuerpo monoclonal IgG2 totalmente humanizado que, a diferencia del resto, se une selectivamente al receptor de CGRP de manera reversible. En los estudios fase I (NCT , NCT ) se demostró que una o múltiples dosis de Erenumab por vía SC inhiben la vasodilatación dérmica inducida por capsaicína, un indicador de que hay una interferencia de la vía de señalización de CGRP, sin causar efectos adversos importantes. 52,53 El primer estudio fase II realizado con este anticuerpo (NCT ) fue un ensayo clínico multicéntrico en el cual se evaluó la eficacia de Erenumab para el tratamiento de la migraña episódica. Se incluyeron 483 sujetos Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

57 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña 55 que fueron asignados de forma aleatoria a recibir placebo o 7mg, 21 mg ó 70mg del anticuerpo administrados vía SC una vez al mes durante 12 semanas. Al final del seguimiento, se observó una disminución significativa del número días al mes con migraña de 3.4 días (SD 0.4) en el grupo con la dosis de 70 mg comparado con el grupo placebo, 2.3 días (SD 0.3). Los efectos adversos más comunes fueron nasofaringitis, fatiga y cefalea, siendo igual en el grupo de tratamiento (95%) y en el grupo placebo (98%). El 3% de los sujetos tratados desarrollo anticuerpos neutralizantes contra Erenumab. 54 El segundo estudio fase II multicéntrico realizado con este anticuerpo evaluó su seguridad y eficacia para el manejo de la migraña crónica (NCT ). Se administraron 70 mg o 140 mg de Erenumab o placebo vía SC cada mes durante 3 meses a 667 pacientes. Ambas dosis causaron una disminución significativa mayor en los días de migraña al mes (6.6 días) comparadas con el placebo (4.2 días, p<0.0001). Asimismo, 40% de los pacientes que recibieron 70 mg del anticuerpo y 41% en los pacientes que recibieron 140 mg presentaron una disminución de al menos el 50% de los días con migraña al mes a los 3 meses del tratamiento. Los efectos adversos se presentaron con la misma frecuencia en todos los grupos: 39% en el grupo placebo, 44% en el grupo de 70 mg y 47% en el grupo de 140 mg ; los más comunes fueron dolor en el sitio de aplicación, infecciones del tracto respiratorio superior y náusea. No se reportó ninguna anormalidad en los signos vitales, resultados de laboratorio o electrocardiograma. Once sujetos en el grupo de 70mg y 3 en el grupo de 140mg desarrollaron anticuerpos neutralizantes contra Erenumab. 55 Un tercer estudio fase II para evaluar la seguridad y eficacia del mismo anticuerpo para el tratamiento de la migraña crónica se encuentra en curso y de hecho es una continuación del ensayo clínico previamente descrito, empleando a los mismos pacientes pero con un periodo de tratamiento y seguimiento de hasta 13 meses (NCT ). En el primer estudio fase III que ha sido recientemente publicado empleando este anticuerpo (STRIVE, NCT ), se reclutaron 955 pacientes con migraña episódica quienes fueron aleatorizados a recibir 70 mg o 140 mg de Erenumab o placebo por vía subcutánea cada mes durante 6 meses. Para el final del seguimiento la reducción media de días con migraña al mes fue de 3.2 en el grupo de 70mg y 3.7 en grupo de 140 mg comparada con 1.8 en el grupo placebo. La disminución de 50% o más de los días con migraña al mes fue lograda en el 43.3% de los pacientes en el grupo de 70 mg, 50% en el grupo 140 mg y en 26.6% en el grupo placebo (p<0.001 para ambos grupos de tratamiento). La reducción de del número de días de uso de medicamentos específicos para la migraña aguda fue mayor en los grupos tratados con Erenumab: 1.1 días para 70 mg y 1.6 días para 140 mg, comparado con 0.2 días en el grupo placebo. El puntaje de discapacidad física en la escala Migraine Physical Function Impact Diary (MPFID) mejoró en 4.2 y 4.8 puntos en el grupo de 70mg y 140 mg, respectivamente, comparados con 2.8 puntos en el grupo placebo. La tasa de efectos adversos fue similar en todos los grupos: 63% en el grupo placebo, 57.3% en el grupo de 70 mg y 55.5% en el grupo de 140 mg. Los efectos adversos más comunes fueron nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis. Se observaron anticuerpos contra el Erenumab en 8% y 3.2% de los sujetos tratados con 70mg y 140mg del mismo, sin embargo sólo en un paciente dichos anticuerpos fueron neutralizantes. 56 Finalmente, los resultados del más reciente estudio clínico fase III con Erenumab denominado ARISE (NCT ), en el que se evaluó su efectividad para el tratamiento de la migraña episódica, han sido publicados y se resumen en la Tabla 1. En este ensayo clínico se incluyeron 577 adultos con migraña episódica que fueron asignados de forma aleatoria a recibir placebo o 70 mg de Erenumab por vía SC mensual durante 3 meses. Aunque se la duración del tratamiento fue menor al estudio anterior, se confirmó la efectividad y seguridad de la administración SC del anticuerpo. 57 Otro estudio fase III se encuentra en curso para evaluar el uso de Erenumab en pacientes con migraña episódica originarios de otros países fuera de Estados Unidos y Europa (NCT ). Riesgos potenciales, retos y perspectivas Los ensayos clínicos descritos en este documento Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

58 56 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña muestran resultados favorables que apoyan el uso de los nuevos anticuerpos monoclonales contra el CGRP o su receptor para el tratamiento preventivo de la migraña episódica de alta frecuencia y la migraña crónica. 38,42,43,47,48,50,51,54-57 Debido a su perfil farmacocinético, estos agentes terapéuticos ofrecen la gran ventaja de tener una vida media larga, por lo que su aplicación mensual permitiría una mejor adherencia al tratamiento. La evidencia del papel del CGRP como un facilitador de la transmisión del dolor y su distribución dentro del sistema nervioso central también abren la posibilidad de ampliar su uso para otros padecimientos en los que dicho síntoma es un componente principal, como en el dolor asociado a procesos inflamatorios articulares u otros tipos de cefalea. 36,44 De hecho, se están realizando ensayos clínicos con el objetivo de evaluar el beneficio del uso de Galcanezumab en el tratamiento de la cefalea en racimos (NCT , NCT y NCT ). Así mismo, un estudio reciente en animales ha mostrado que los estímulos dolorosos mediados por el CGRP dentro del tejido pulmonar ejercen un efecto inmunosupresor que limita las respuestas de defensa ante agentes infecciosos respiratorios, lo que abre la posibilidad de emplear a dicho péptido como un nuevo blanco terapéutico para mejorar el curso de enfermedades infecciosas pulmonares severas. 58 Sin embargo, existen algunas áreas de incertidumbre que aún tienen que ser clarificadas antes de justificar el uso preferencial de estos anticuerpos sobre otros tratamientos disponibles actualmente. Entre ellas, surge la preocupación por conocer la seguridad de la inhibición de las respuestas vasodilatadoras logradas con el bloqueo crónico de la señalización a través del receptor de CGRP en diferentes lechos vasculares. Pese a que hasta ahora no se han observado alteraciones en los principales parámetros cardiovasculares, el seguimiento en los ensayos clínicos publicados en la literatura no ha sido mayor a un año y los estudios fase III que están siendo realizados con un periodo de vigilancia mayor (NCT , NCT y NCT ) tampoco aportarán datos sobre la seguridad a largo plazo del uso de estos anticuerpos, especialmente en poblaciones con factores de riesgo cardiovascular. Es probable que sólo los estudios fase IV ofrezcan dicha información, aunque al tratarse de moléculas de larga vida media, si surge un nivel grave de toxicidad será difícil revertirlo de forma aguda. La alta incidencia de efectos adversos entre los individuos tratados con los diferentes anticuerpos, especialmente aquellos administrados por vía SC, también es una situación a considerarse. Si bien la proporción de pacientes que presentó un efecto adverso durante el tratamiento no difiere de forma significativa respecto al placebo y no se han descrito alteraciones fatales, algunos estudios describen un porcentaje de ocurrencia de hasta 70%,38 siendo el dolor en el sitio de aplicación el más frecuente, aunque en un meta-análisis se observó que el mareo fue el único síntoma que ocurrió con una frecuencia significativamente mayor en los sujetos que recibieron alguno de los anticuerpos respecto a los que recibieron placebo, 37 revelando una posible participación del CGRP en los mecanismos biológicos subyacentes a dicho síntoma. Otro aspecto relevante que debe ser considerado es la eficacia hasta ahora demostrada por los anticuerpos aquí descritos, ya que si bien un porcentaje significativamente alto de pacientes tratados reducen al menos 50% el número de días con cefalea al mes alcanzando relevancia estadística, la diferencia neta en la disminución del número de días con migraña mensual a partir del nivel basal inducida por el bloqueo del CGRP no resulta ser espectacular ya que no excede los 2 días con respecto al placebo en la mayoría de los estudios, siendo esta eficacia similar a la de la OnabotulinumtoxinaA, cuyo mecanismo de acción no es específico. 10,11 El desarrollo de anticuerpos neutralizantes observado en algunos de los ensayos clínicos podría también limitar el efecto del tratamiento en el largo plazo Además, se prevé que el costo del tratamiento sea alto una vez que se inicie el mercadeo de estos agentes farmacológicos, por lo que antes de desplazar otras opciones terapéuticas se deberán realizar nuevos estudios de costo-beneficio. Así mismo, el uso generalizado de los anticuerpos contra el CGRP podría no mejorar la calidad de vida de todos los pacientes debido a que existe evidencia que sugiere que éste péptido sólo jugaría un papel relevante en la fisiopatología de Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

59 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña 57 la migraña en sujetos con una predisposición a ser sensibles a los efectos del mismo. 27 Finalmente, una limitante de todos los ensayos clínicos presentados en esta revisión es que los criterios de selección de los participantes excluyeron a pacientes migrañosos que habían presentado una pobre respuesta a otras medidas farmacológicas preventivas, quienes constituyen a la población que probablemente se beneficiaría más del tratamiento con anticuerpos. Para evaluar esta última posibilidad ya se encuentran en curso ensayos clínicos en los que se pretende conocer la utilidad de Fremanezumab (estudio FOCUS, NCT ) y Erenumab (estudio LIBERTY, NCT ) en el manejo de pacientes con migraña que han presentado falla en el tratamiento con otros fármacos. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

60 58 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña Conclusiones El estudio de los mecanismos fisiopatológicos de la migraña y la evidencia de la participación del CGRP en los mismos han resultado en el desarrollo de cuatro anticuerpos monoclonales contra dicho péptido o su receptor, los cuales han mostrado una eficacia mayor que el placebo para el tratamiento de pacientes con ataques de dolor persistentes. Aunque por ahora dicha posibilidad terapéutica parece estar limitada a un universo circunscrito de pacientes con pobre respuesta a otros fármacos, su empleo en el futuro inmediato deberá estar basado en el análisis de la mejor evidencia científica disponible y en un balance costo-beneficio, con el fin de ofrecer un tratamiento personalizado a los pacientes con mayor probabilidad de mejorar su estado clínico antes de desplazar otras medidas que siguen siendo útiles, ya que se espera que su costo inicial sea elevado. Revisiones como la aquí presentada proveen el sustento teórico para facilitar la práctica médica y ayudar en la toma de decisiones por los profesionales de la salud encargados del cuidado de sujetos con migraña. Agradecimientos A Jorge Camiro Bobadilla y Abigail Vera Vázquez del Departamento de Comunicación del CENNM, por su contribución al contenido gráfico de éste manuscrito. Conflicto de intereses Los autores declaramos que no tenemos conflicto de interés. Fuentes de financiamiento Los autores declaramos que no recibimos financiamiento para la realización del artículo. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

61 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña 59 Referencias 1. GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet. 2016; 388 (10053): Headache Classification Committee of the International Headache Society (HIS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018; 38 (1): Manack AN, Buse DC, Lipton RB. Chronic migraine: epidemiology and disease burden. Curr Pain Headache Rep. 2011; 15 (1): Stewart WF, Wood GC, Manack A, Varon SF, Buse DC, Lipton RB. Employment and work impact of chronic migraine and episodic migraine. J Occup Environ Med. 2010; 52 (1): Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology. 2007; 68 (5): Martelletti P. The therapeutic armamentarium in migraine is quite elderly. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2015;11 (2): Blumenfeld AM, Bloudek LM, Becker WJ, Buse DC, Varon SF, Maglinte GA, et al. Patterns of use and reasons for discontinuation of prophylactic medications for episodic migraine and chronic migraine: results from the Second International Burden of Migraine Study (IBMS-II). Headache. 2013; 53 (4): Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, Gillard P, Hansen RN, Devine EB. Adherence to oral migraine-preventive medications among patients with chronic migraine. Cephalalgia. 2015; 35 (6): Aurora SK, Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Silberstein SD, Lipton RB, et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 1 trial. Cephalalgia. 2010; 30 (7): Diener HC, Dodick DW, Aurora SK, Turkel CC, DeGryse RE, Lipton RB, et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia. 2010; 30 (7): Negro A, Curto M, Lionetto L, Giamberardino MA, Martelletti P. Chronic migraine treatment: from OnabotulinumtoxinA onwards. Expert Rev Neurother. 2016; 16 (10): Edvinsson L. Functional role of perivascular peptides in the control of cerebral circulation. Trends Neurosci. 1985; 8: Charles A. Migraine is not primarily a vascular disorder. Cephalalgia. 2012; 32 (5): Bolay H, Reuter U, Dunn AK, Huang Z, Boas DA, Moskowitz MA. Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model. Nat Med. 2002; 8 (2): Lambert GA. The lack of peripheral pathology in migraine headache. Headache. 2010; 50 (5): Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol. 1990; 28 (2): Ho TW, Edvinsson L, Goadsby PJ. CGRP and its receptors provide new insights into migraine pathophysiology. Nat Rev Neurol. 2010; 6 (10): Poyner DR. Molecular pharmacology of receptors for calcitonin-gene-related peptide, amylin and adrenomedullin. Biochem Soc Trans. 1997; 25 (3): Maggi CA. Tachykinins and calcitonin gene-related peptide (CGRP) as co-transmitters released from peripheral endings of sensory nerves. Prog Neurobiol. 1995; 45 (1): Muddhrry PK, Ghatki MA, Spokks RA, Jonhs PM, Pierson AM, Hamid QA, et al. Differential expression of alpha-cgrp and beta CGRP by primary sensory neurons and enteric autonomic neurons on the rat. Neuroscience. 1988; 25 (1): Poyner DR, Sexton PM, Marshall I, Smith DM, Quirion R, Born W, et al. International Union of Pharmacology. XXXII. The mammalian calcitonin gene-related peptides, adrenomedullin, amylin, and calcitonin receptors. Pharmacol Rev. 2002; 54 (2): Brain SD, Williams TJ, Tippins JR, Morris HR, Macintyre I. Calcitonin gene-related peptide is a potent vasodilator. Nature. 1985; 313 (5997): Summ O, Charbit AR, Andreou AP, Goadsby PJ. Modulation of nocioceptive transmission with calcitonin gene-related peptide receptor antagonists in the thalamus. Brain. 2010; 133 (9): Marvizón JCG, Pérez OA, Song B, Chen W, Bunnett NW, Grady EF, et al. Calcitonin receptor-like receptor and receptor activity modifying protein 1 in the rat dorsal horn: localization in glutamatergic presynaptic terminals containing opioids and adrenergic α2c receptors. Neuroscience. 2007; 148 (1): Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

62 60 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña 25. Marquez de Prado B, Hammond DL, Russo AF. Genetic enhancement of calcitonin gene-related peptideinduced central sensitization to mechanical stimuli in mice. J Pain. 2009; 10 (9): Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B, Olesen J. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia. 2002; 22 (1): Hansen JM, Hauge AW, Olesen J, Ashina M. Calcitonin gene-related peptide triggers migraine-like attacks in patients with migraine with aura. Cephalalgia. 2010; 30 (10): Stepień A, Jagustyn P, Trafny EA, Widerkiewicz K. Suppressing effect of the serotonin 5HT1B/D receptor agonist rizatriptan on calcitonin gene-related peptide (CGRP) concentration in migraine attacks. Neurol Neurochir Pol. 2003; 37 (5): Cernuda-Morollón E, Larrosa D, Ramón C, Vega J, Martínez-Camblor P, Pascual J. Interictal increase of CGRP levels in peripheral blood as a biomarker for chronic migraine. Neurology. 2013; 81 (14): Olesen J, Diener HC, Husstedt IW, Goadsby PJ, Hall D, Meier U, et al. Calcitonin gene related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. N Engl J Med. 2004; 350 (11): Ho TW, Mannix LK, Fan X, Assaid C, Furtek C, Jones CJ, et al. Randomized controlled trial of an oral CGRP receptor antagonist, MK-0974, in acute treatment of migraine. Neurology. 2008; 70(16): Connor KM, Shapiro RE, Diener HC, Lucas S, Kost J, Fan X, et al. Randomized, controlled trial of telcagepant for the acute treatment of migraine. Neurology. 2009; 73 (12): Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW, Galet V, Kost J, Fan X, et al. Efficacy and tolerability of MK-0974 (telcagepant), a new oral antagonist of calcitonin gene-related peptide receptor, compared with zolmitriptan for acute migraine: a randomised, placebo-controlled, parallel-treatment trial. Lancet. 2008; 372 (9656): Connor KM, Aurora SK, Loeys T, Ashina M, Jones C, Giezek H, et al. Long-term tolerability of telcagepant for acute treatment of migraine in a randomized trial. Headache. 2011; 51 (1): Ho TW, Connor KM, Zhang Y, Pearlman E, Koppenhaver J, Fan X, et al. Randomized controlled trial of the CGRP receptor antagonist telcagepant for migraine prevention. Neurology. 2014; 83 (11): Russo FE. Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP): A New Target for Migraine. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015; 55: Hong P, Wu X, Liu Y. Calcitonin gene-related peptide monoclonal antibody for preventive treatment of episodic migraine: a meta-analysis. Clin Neurol Neurosurg. 2017; 154: Silberstein SD, Dodick DW, Bigal ME, Yeung PP, Goadsby PJ, Blankenbiller T, et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. N Engl J Med. 2017; 377 (22): Walter S, Bigal ME. TEV-48125: a review of a monoclonal CGRP antibody in development for the preventive treatment of migraine. Curr Pain Headache Rep. 2015; 19 (3): Bigal ME, Walter S, Bronson M, Alibhoy A, Escandon R. Cardiovascular and hemodynamic parameters in women following prolonged CGRP inhibition using LBR-101, a monoclonal antibody against CGRP. Cephalalgia. 2014; 34 (12): Bigal ME, Escandon R, Bronson M, Walter S, Sudworth M, Huggins JP, et al. Safety and tolerability of LBR- 101, a humanized monoclonal antibody that blocks the binding of CGRP to its receptor: Results of the Phase 1 program. Cephalalgia. 2014; 34 (7): Bigal ME, Edvinsson L, Rapoport AM, Lipton RB, Spierings EL, Diener HC, et al. Safety, tolerability, and efficacy of TEV for preventive treatment of chronic migraine: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b study. Lancet Neurol. 2015; 14 (11): Bigal ME, Dodick DW, Rapoport AM, Silberstein SD, Ma Y, Yang R, et al. Safety, tolerability, and efficacy of TEV for preventive treatment of high-frequency episodic migraine: a multicentre, randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 2b study. Lancet Neurol. 2015; 14 (11): Benschop RJ, Collins EC, Darling RJ, Allan BW, Leung D, Conner EM, et al. Development of a novel antibody to calcitonin gene-related peptide for the treatment of osteoarthritis-related pain. Osteoarthritis Cartilage. 2014; 22 (4): Vermeersch S, Benschop RJ, Van Hecken A, Monteith D, Wroblewski VJ, Grayzel D, et al. Translational Pharmacodynamics of Calcitonin Gene-Related Peptide Monoclonal Antibody LY in a Capsaicin- Induced Dermal Blood Flow Model. J Pharmacol Exp Ther. 2015; 354 (3): Monteith D, Collins EC, Vandermeulen C, Van Hecken A, Raddad E, Scherer JC, et al. Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of the CGRP Binding Monoclonal Antibody LY (Galcanezumab) in Healthy Volunteers. Front Pharmacol. 2017; 8: 740. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

63 Revisión Anticuerpos monoclonales para la migraña Dodick DW, Goadsby PJ, Spierings EL, Scherer JC, Sweeney SP, Grayzel DS. Safety and efficacy of LY , a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of migraine: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol. 2014; 13 (9): Skljarevski V, Oakes TM, Zhang Q, Ferguson MB, Martinez J, Camporeale A, et al. Effect of Different Doses of Galcanezumab vs Placebo for Episodic Migraine Prevention: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2018; 75 (2): Baker B, Schaeffler B, Pederson S, Potter T, Smith J. A multiple-dose, placebo-controlled, randomized phase I clinical trial of ALD403, an anti-calcitonin gene-related peptide monoclonal antibody, administered once every 3-months via IV, SC, or IM. 58th Annual Scientific Meeting of the American Headache Society; June 2016, San Diego, California. 50. Dodick DW, Goadsby PJ, Silberstein SD, Lipton RB, Olesen J, Ashina M, et al. Safety and efficacy of ALD403, an antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of frequent episodic migraine: a randomized, double-blind, placebo-controlled, exploratory phase 2 trial. Lancet Neurol. 2014; 13 (11): Saper J, Lipton R, Kudrow D, Hirman J, Dodick D, Silberstein S, et al. Primary Results of PROMISE-1 (Prevention Of Migraine via Intravenous eptinezumab Safety and Efficacy 1) Trial: a Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Eptinezumab for Prevention of Frequent Episodic Migraines. Neurology. 2018; 90 (15 Supplement): S de Hoon J, Van Hecken A, Vandermeulen C, Yan L, Smith B, Chen JS, et al. Phase I, randomized, doubleblind, placebo-controlled, single-dose, and multiple-dose studies of erenumab in healthy subjects and patients with migraine. Clin Pharmacol Ther. 2018; 103 (5): Vu T, Ma P, Chen JS, de Hoon J, Van Hecken A, Yan L, et al. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Relationship of Erenumab (AMG 334) and Capsaicin-Induced Dermal Blood Flow in Healthy and Migraine Subjects. Pharm Res. 2017; 34 (9): Sun H, Dodick DW, Silberstein S, Goadsby PJ, Reuter U, Ashina M, et al. Safety and efficacy of AMG 334 for prevention of episodic migraine: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol Apr;15 (4): Tepper S, Ashina M, Reuter U, Brandes JL, Colezil D, Silberstein S, et al. Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Neurol. 2017;16 (6): Goadsby PJ, Reuter U, Hallstrom Y, Broessner G, Bonner JH, Zhang F, et al. A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine. N Engl J Med. 2017; 377 (22): Dodick DW, Ashina M, Brandes JL, Kudrow D, Lanteri-Minet M, Osipova V, et al. ARISE: a phase 3 randomized trial of erenumab for episodic migraine. Cephalalgia. 2018; 38 (6): Baral P, Umans BD, Li L, Wallrapp A, Bist M, Kirschbaum T, et al. Nociceptor sensory neurons suppress neutrophil and γδ T cell responses in bacterial lung infections and lethal pneumonia. Nat Med May;24 (4): Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61

64 62 Revisión Neurobiología de la percepción de las jerarquías sociales Revisión Lucía Ester Rizo Martínez. 1 1 Departamento de Promoción, Preservación y Desarrollo de la Salud, Centro Universitario del Sur, Universidad de Guadalajara. Neurobiología de la percepción de las jerarquías sociales: revisión actual de la literatura Neurobiology of the perception of social hierarchies: current revision of the literature Resumen Palabras clave Jerarquías sociales, percepción, neurobiología, revisión. Las jerarquías sociales y su percepción son un mecanismo de organización social fundamental en muchas especies de animales, entre las que se incluye el humano, lo cual tiene un profundo impacto en aspectos como la supervivencia, la conducta social y reproductiva y la salud. La dominancia social implica, entre otras cosas, el control de algunos individuos sobre los otros miembros del grupo, así como un mayor acceso a los recursos. Al considerar que, desde el punto de vista evolutivo, el desarrollo social y los procesos cognitivos y emocionales relacionados a esta función están estrechamente vinculados con el desarrollo del cerebro, el objetivo de la presente revisión es describir los mecanismos neurobiológicos implicados en la percepción de la jerarquización social, al enfatizar los principales hallazgos experimentales reportados. Abstract Keywords Social hierarchies, perception, neurobiology, review. Social hierarchies and their perception are a mechanism of fundamental social organization in many animal species, including human, which has a profound impact on aspects such as survival, social and reproductive behavior and health. Social dominance implies, among other things, the control of some individuals over the other members of the group, as well as greater access to resources. Considering that, from the evolutionary point of view, the social development and the cognitive and emotional processes related to this function are closely related to the development of the brain, the objective of the present review is to describe the neurobiological mechanisms involved in the perception of the hierarchy social, emphasizing the main experimental findings reported. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):62-70

65 Revisión Neurobiología de la percepción de las jerarquías sociales 63 Introducción La jerarquía social y su percepción subyace a las relaciones sociales entre grupos y es una parte importante de su estructura. 1 Esto ha sido observado en diferentes especies de animales tanto en organismos simples como complejos. 2 La percepción del rango de dominio social es fundamental para el bienestar del individuo, incluso para su supervivencia. El término dominancia social se define como un rasgo de personalidad que implica un motivo para controlar a otros, los mecanismos neuronales de la autopercepción de dominación social de uno mismo como control de otros y/o un resultado conductual resultante de estos motivos o percepciones. 3 En términos funcionales, el dominio significa que ciertos individuos tienen prioridad de acceso a los recursos en situaciones competitivas. 4 En los sistemas socioeconómicos y sociopolíticos humanos, las instancias de jerarquías de dminación se establecen como monopolios, monarquías, estratificación social, sistemas de castas y clases, sexismo y racismo, incluso en las relaciones humanas cotidianas, entre padres e hijos, esposa y esposo, colegas, hermanos y amigos, creando conflictos de desarmonía. 5 La determinación de las jerarquías depende de diversos factores, desde aspectos biológicos, hasta la percepción de las señales de los miembros del grupo. De esta manera, el llegar a la cima de la jerarquía social depende de la fortaleza del carácter o los rasgos de personalidad (incluido el coraje, la perseverancia y el impulso motivacional), así como una historia previa de victoria. Las jerarquías de dominio producen marcadas desigualdades en el acceso a los recursos lo cual puede influir tanto en la calidad de vida como en la salud. 6 El presente estudio tiene como objetivo describir los mecanismos neurobiológicos involucrados en la percepción de las jerarquías sociales a través del análisis de los estudios existentes enfocados en este tópico. La relación entre el cerebro y la conducta social La dominancia social ha sido estudiada desde diferentes tópicos, entre los que destacan recientes estudios que se han enfocado en el papel del cerebro, destaca la estrecha dependencia entre la naturaleza y el tipo de las relaciones sociales y las características anatómicas y funcionales de distintas áreas cerebrales e incluso, un mecanismo neural innato subyacente. 5,7 Evidencias recientes muestran que las diferencias en la estructura cerebral se correlacionan con la variación en el tamaño de redes sociales de los individuos. 8 Desde la perspectiva darwiniana, la evolución de la inteligencia está vinculada con la vida en grupos sociales. La hipótesis del cerebro social señala que el desarrollo de la experticia social fue la clave para la evolución del cerebro de los primates, como una función del afrontamiento de las complejidades de tal vida social. 9 En este sentido, Darwin consideró que la estrecha relación existente en el ser humano entre el tamaño del cerebro y el desarrollo de las facultades intelectuales se apoya en la comparación de los cráneos de las razas salvajes y las razas civilizadas, de los pueblos Correspondencia: Dra. Lucia Ester Rizo Martínez. Departamento de Promoción, Preservación y Desarrollo de la Salud, Maestría y Doctorado en Psicología con Orientación en Calidad de Vida y Salud, Centro Universitario del Sur, Universidad de Guadalajara, Av. Enrique Arreola Silva No. 883, Col. Centro, C.P , Ciudad Guzmán, Jalisco, México. Tel: +52 (341) , Ext lucyrizomar@hotmail.com, lucia.rizo@cusur.udg.mx Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):62-70

66 64 Revisión Neurobiología de la percepción de las jerarquías sociales antiguos y modernos, y por la analogía de toda la serie de vertebrados. 10 Con respecto al desarrollo ontogenético, se sabe que, desde los primeros días de vida, el ser humano posee una mente física, una mente social y una mente lingüística, que le capacita para responder eficaz y adaptativamente a las exigencias en los respectivos dominios. 11 Asimismo, se ha observado que la percepción de la dominancia jerárquica ya está presente en niños de tan sólo 2 años de edad. 12 Actualmente, se sabe que el desarrollo del cerebro, la actividad cerebral y el comportamiento dependen de las influencias heredadas y ambientales, y existe una creciente apreciación de que la información social a su vez puede afectar la expresión y el comportamiento de los genes cerebrales. 13 Genes, hormonas y neurotransmisores involucrados en la dominancia social En humanos y otros primates, los entornos sociales adversos a menudo se traducen en costos fisiológicos duraderos. Los lazos fuertes entre el estatus social y el riesgo de enfermedad en humanos sugieren que tales efectos pueden ser particularmente acentuados en el sistema inmune de los primates. Los mecanismos biológicos asociados con estos efectos son fundamentales para comprender los impactos evolutivos del comportamiento social como en el contexto de la salud humana. Actualmente, existen pocos estudios dirigidos a estudiar cómo el estado social afecta la regulación genética y los aspectos inmunológicos y fisiológicos, especialmente a nivel molecular. Sin embargo, se ha reportado información valiosa al respecto. Por ejemplo, se sabe que en entornos en los que las jerarquías se aplican estrictamente o los subordinados tienen poco apoyo social, el bajo rango de dominancia puede llevar al estrés crónico, al compromiso inmune y a la desregulación reproductiva, observándose cambios en la regulación de glucocorticoides, en las hormonas esteroides sexuales, en la señalización serotoninérgica y dopamérgica y en la cantidad y proliferación de linfocitos. 14 Genes. Diversas investigaciones dirigidas a estudiar los mecanismos genómicos y químicos subyacentes a la conducta social, han encontrado que, aunque los desafíos y retos sociales que enfrentan los animales son equivalentes en todas las especies, las respuestas son específicas y que dichos comportamientos son regulados por módulos genéticos y códigos neuroquímicos. Las interacciones gen-ambiente y las jerarquías sociales identificadas en humanos y primates no humanos influyen en variantes alélicas que actúan mediante la alteración de los niveles de expresión y regulación genética. 15 Por ejemplo, uno de los genes considerados importantes en los aspectos molecular y celular en la conducta social es el egr1, y los diferentes estudios enfocados en este gen sugieren que la experiencia social podría desencadenar cambios en redes genéticas más grandes involucrando muchas regiones cerebrales en el cerebro. Asimismo, las señales sociales pueden desencadenar modificaciones epigenéticas duraderas del genoma traducidos en cambios hereditarios en la expresión de genes específicos que no se deben a cambios en la secuencia de ADN. Se ha encontrado que, por ejemplo, en la conducta materna, la metilación de la región promotora del gen receptor de glucocorticoides de la hormona del estrés permite que el NGFI-A, el producto proteico del gen egr1, regule la expresión de glucocorticoides, especialmente en el hipocampo. 15 Glucocorticoides. Investigaciones realizadas en cautiverio han reportado que la pérdida de peleas puede aumentar la secreción de glucocorticoides (GC) como una respuesta general al estrés. Asimismo, se ha argumentado que el estrés crónico podría ser la causa de la supresión reproductiva de subordinados sociales. Sin embargo, estudios recientes también han sugerido que los individuos dominantes tienen niveles de GC más elevados, lo cual pudiera sugerir que no sólo individuos dominados, sino también dominantes que presentan altos niveles de GC están en riesgo de una merma en su función reproductiva. 17 Esteroides sexuales y neuropéptidos. Tanto los esteroides sexuales como las hormonas neuropépticas han sido implícitamente moduladas en todas las facetas de la conducta social, incluidas la agresión, el comportamiento sexual, el cuidado de los padres, Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):62-70

67 Revisión Neurobiología de la percepción de las jerarquías sociales 65 y la sociabilidad. Por un lado, los esteroides sexuales pueden afectar los circuitos neuronales y el comportamiento a través de mecanismos genómicos que implican cambios en la expresión genética, así como a través de efectos rápidos mediados por cascadas de transducción de señales; por otro lado, los neuropéptidos, ejercen sus acciones exclusivamente a través de péptidos por medio de cascadas de transducción de señales. Se ha observado que los péptidos hipotalámicos oxitocina y vasopresina median comportamientos afiliativos y sexuales en varias especies de mamíferos. La serotonina es otro neurotransmisor relacionado con el comportamiento social, especialmente el estatus social y el dominio en primates; incluso, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina influyen en el comportamiento social en humanos. La serotonina también se ha relacionado con la modulación del comportamiento social agresivo. Los opiáceos endógenos, por su parte, modulan los circuitos implicados en la vinculación social, la ansiedad de separación y el juego. 18 Dopamina. Se ha evidenciado que, el estrés crónico experimentado por los monos subordinados causa una regulación a la baja de la expresión de los receptores de dopamina D2. 19 Asimismo, con el objetivo de estipular aspectos predeterminantes o provocados de los niveles de los receptores de dopamina D2 en monos, se encontró que, la formación de una jerarquía social produjo un gradiente de los receptores de dopamina D2. 20 De la misma forma, en otro estudio realizado con humanos se reportó que existe tanto la posibilidad de que los sistemas de serotonina y dopamina se modulen por la posición jerárquica de un individuo, así como de que el nivel de serotonina en sangre afecte también el estado social del individuo. 21 Linfocitos. La activación crónica de la respuesta al estrés por estresores psicosociales crónicos (como la proximidad constante a un miembro provocador de ansiedad de la propia especie) puede aumentar el riesgo de numerosas enfermedades o exacerbar enfermedades preexistentes como hipertensión, aterosclerosis, diabetes resistente a la insulina, inmuno-supresión, alteraciones reproductivas y trastornos afectivos. De manera particular, se ha observado cómo el estrés provocado por la dominancia social produce una profunda supresión en la actividad y proliferación de linfocitos. 22 Asimismo, se ha reportado que el estrés social desensibiliza los linfocitos a la regulación por glucocorticoides endógenos, lo cual, sin duda, tiene un impacto de detrimento en la salud física de quienes lo padecen. 23 Áreas cerebrales implicadas en la dominancia social Se han identificado algunas regiones cerebrales involucradas en la percepción y el aprendizaje de la dominancia social, las cuales incluyen: la amígdala, el hipocampo, el cuerpo estriado, el surco intraparietal (IPS), la corteza prefrontal ventromedial (VMPFC) y la corteza prefrontal lateral (LPFC), las cuales se pueden clasificar en dos grupos: 24 a) Un grupo que codifica solo la clasificación social e incluye: Corteza prefrontal lateral. Esta parte de la corteza parece estar implicada en la percepción de la dominancia social ; por ejemplo, se ha observado una mayor activación de la corteza prefrontal dorsolateral (áreas 9 y 46 de Brodmann) cuando los participantes perciben gestos o caras o imágenes de personas con un alto rango o jerarquía social 25, 26 comparado con aquellos de bajo rango social. Asimismo, la corteza lateral ventral (principalmente el área 47 de Brodmann) ha exhibido una mayor activación ante jerarquías sociales específicamente humanas. 27 La especificidad de esta región cerebral es desconocida, pero se hipotetiza que podría tener una relación con el sistema atencional en base a evidencias de estudios anteriores. La gran activación observada en la corteza lateral ventral durante la interacción social con personas socialmente dominantes es muy probable que refleje una gran intensidad de la atención. 28,29 La corteza prefrontal lateral desempeña también un papel importante en el cumplimiento de normas sociales. 30 Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):62-70

68 66 Revisión Neurobiología de la percepción de las jerarquías sociales Con respecto a las diferencias funcionales de la corteza prefrontal lateral y la corteza prefrontal lateral ventral, se ha sugerido la probabilidad de que éstas participen en diferentes demandas cognitivas; 31 sin embargo, ésta postura sigue siendo confusa actualmente. Amígdala. Se ha reportado el papel de la amígdala en diferentes medidas dirigidas al estudio de la dominancia social, tales como a) la detección de la distancia interpersonal, 32 b) la naturaleza de una jerarquía (estable o inestable) o el contexto de una clasificación (social o no social), 25 c) durante la 33 y 34 inferencia de la clasificación social. Hipocampo anterior. La parte anterior del hipocampo (el cual tiene conexiones con la amígdala) está relacionada con el nivel de confianza individual respecto a la inferencia de clasificaciones sociales. 33 b) Un grupo relacionado con la dominancia social y que codifica jerarquías sociales y no sociales y está formado por: Corteza prefrontal ventromedial. Algunos estudios han evidenciado que esta parte de la corteza cerebral parece tener un papel específico para la percepción de claves de dominancia. 26, 35 En un estudio se evidenció cómo los pacientes con lesiones en la corteza ventromedial son insensibles a claves perceptuales específicas del valor jerárquico social tales como edad y género. 35 Asimismo, se ha encontrado una correlación entre la actividad de la corteza ventromedial y las jerarquías sociales y no sociales. 33 Surco intraparietal. Se ha observado la participación del surco intraparietal en la orientación atencional relacionada a la percepción de dominio. Asimismo, se ha observado la participación de ésta área cerebral en el procesamiento de información relacionada con el rango independientemente de su contenido (social o no social), así como con la magnitud. 25,36,37 Cuerpo estriado. Zink et al 25 encontraron que, ver el rostro de un oponente de mayor rango provoca un mayor grado de actividad en el cuerpo estriado ventral que al ver el rostro de un oponente de menor rango. Asimismo, también reportaron una mayor activación del estriado cuando se les informó a los participantes acerca su victoria o pérdida y cuando ellos derrotaron a un jugador humano superior. Sin embargo, esta activación no ocurrió cuando los participantes derrotaron a un jugador de computadora superior (contexto no social). A partir de otro estudio, se llegó a la conclusión de que la actividad estriatal puede codificar una clasificación social basada en una sensibilidad sesgada relacionada con el estado jerárquico del participante. 38 Hipocampo posterior. Se ha relacionado con las clasificaciones sociales y no sociales. 33 Circuitos cerebrales implicados en la dominancia social Actualmente se considera que el mecanismo de circuito neural subyacente a la dominancia social es prácticamente desconocido. 7 A continuación, se exponen los principales sistemas y circuitos en los vertebrados propuestos por algunos autores. a) El sistema de recompensa mesolímbico, cuya principal característica radica en sus proyecciones dopaminérgicas masivas desde el área tegmental ventral hasta el núcleo accumbens, e incluye áreas cerebrales como el septum lateral, el núcleo pálido ventral, el cuerpo estriado, la amígdala basolateral, el núcleo de la estría terminalis y el hipocampo; 15 muchos estudios indican que, a través del sistema de recompensa mesolímbico, el individuo evalúa la relevancia de los estímulos con el fin de generar una respuesta adaptativa. 39,40 Asimismo, este sistema también media la capacidad de un individuo para adaptarse al estrés social crónico. 41 b) La denominada red de conducta social, 42 la cual incluye el septum lateral, la amígdala medial extendida (es decir, amígdala medial y la cama del núcleo de la estría terminal), el área preóptica, el hipotálamo anterior, el hipotálamo ventromedial, y la sustancia gris periacueductal. Todas estas áreas están conectadas recíprocamente y expresan receptores de esteroides sexuales. Las investigaciones realizadas hasta el Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):62-70

69 Revisión Neurobiología de la percepción de las jerarquías sociales 67 día de hoy con respecto a las funciones de esta red han evidenciado su papel en la mediación de la sociabilidad entre especies, así como en la conducta paterna y materna. 43,44 c) Circuito controlado por la corteza prefrontal. Algunos estudios en los cuales se utilizó la técnica de imagenología cerebral en humanos han reportado la participación de la corteza prefrontal dorsolateral y medial en las conductas de dominancia social. 25,37 La participación de dicha área subyace a las funciones cognitivas que implican el reconocimiento de la condición social, el aprendizaje de las normas sociales y la detección de la violación de las normas sociales implicadas en esta función. 5 Asimismo, con el objetivo de saber dónde y cómo está codificada la información de jerarquía social en el cerebro, se realizó un estudio 7 a través de un paradigma de dominancia social en ratones y encontraron que existe un circuito controlado por la corteza prefrontal medial, en particular el área dorsal, para la jerarquía de dominancia. A través de las proyecciones de la corteza prefrontal medial a regiones como el rafe dorsal, el área tegmental ventral, el hipotálamo y la amígdala, ésta ejerce controles descendentes sobre la liberación de serotonina y dopamina, la función endocrina y la respuesta al miedo, lo cual podría contribuir a las características clave de los comportamientos de dominación, incluida la agresividad, la capacidad de respuesta al estrés y el miedo. De manera particular, estos investigadores encontraron que los ratones dominantes tienen una mayor fuerza sináptica excitatoria en las neuronas piramidales de la capa V que sus subordinados, así como un número significativamente mayor de neuronas c-fos positivas en la región prelímbica de de la corteza prefrontal medial. Marcadores neuroanatómicos de la jerarquía social: estudios con imagenología cerebral y electroencefalograma Se ha reportado que, en algunas especies, entre las que se incluye el humano, se utilizan señales faciales para expresar el dominio social y la sumisión, las cuales suelen ser de dos tipos: expresiones emocionales relacionadas con la agresión y posturas faciales que varían en la mirada y en la orientación vertical de la cabeza. La percepción de dominio se relaciona con expresiones faciales de ira, una señal de amenaza o posible agresión, así como una mirada directa y una inclinación hacia arriba de la cabeza, mientras que las expresiones temerosas y las posturas faciales con la mirada fija y una orientación hacia abajo de la cabeza expresan sumisión. 45,46,47 Por otro lado, también ha sido sugerido que, en las jerarquías sociales estables, las posturas faciales que utilizan los individuos son más neutrales, independientemente de la dominancia o la sumisión. 48 Al considerar la importancia evolutiva de la dominancia social, es interesante conocer los mecanismos cere-brales subyacentes al reconocimiento de esta función en humanos; sin embargo, hasta el día de hoy, son escasos los estudios realizados al respecto; por ejemplo, se realizó un estudio en el que, a través de las técnicas potenciales relacionados a eventos y resonancia magnética funcional, se examinaron los mecanismos neuronales subyacentes a la percepción de la dominancia social a partir de señales faciales. 37 Encontraron que la percepción de dominio de las expresiones emocionales relacionadas con la agresión ocurre temprano en el procesamiento neuronal, mientras que la percepción del dominio social de las posturas faciales surge más tarde. Los resultados de imágenes cerebrales muestran que la actividad en la circunvolución fusiforme, circunvolución temporal superior y circunvolución lingual, se asocia con la percepción de dominio social de las posturas faciales y la magnitud de la respuesta neural en estas regiones diferencia entre la dominancia percibida y la sumisión percibida. Asimismo, en otro estudio realizado con el objetivo de determinar las bases neuroanatómicas en la inferencia de la identidad jerárquica, 49 se utilizó las técnicas de potenciales relacionados a eventos y resonancia magnética estructural durante la aplicación de un juego computarizado en el que los participantes discriminaban visualmente a jugadores simulados. Uno de dichos jugadores se desempeñó de manera exitosa y, a través de diferentes manipulaciones, con frecuencia confirmaba un estatus de alto rango; otro jugador simulado presentó un desempeño no Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):62-70

70 68 Revisión Neurobiología de la percepción de las jerarquías sociales exitoso, al exhibir un menor rango. Los participantes mostraron una mayor amplitud en el componente N170 relacionado con la percepción de la imagen de un jugador superior en comparación con un jugador inferior, lo cual se correlacionó con la morfología cerebral de la corteza cingulada posterior, la circunvolución temporal superior, la ínsula, la circunvolución fusiforme y el núcleo caudado. de las jerarquías sociales se ha relacionado frecuentemente con la modulación en la banda alfa, 50 ya sea con el decremento e incremento de esta banda en la corteza prefrontal derecha e izquierda, 51 con una gran reducción de ésta ante la percepción de rostros que representan un alto rango social, 52 o con una asimetría correlacionada con la dominancia auto informada. 53 Por otro lado, con respecto a la técnica electroencefalográfica, la percepción e interpretación Conclusiones Aun cuando en la actualidad son escasos los estudios enfocados en determinar los mecanismos neurobiológicos involucrados en la jerarquización social y su percepción, es evidente la relevancia evolutiva de esta función en las relaciones sociales de los individuos sugiriéndose incluso un mecanismo neural innato subyacente. Los genes, hormonas y neurotransmisores que modulan la percepción de dominancia social han sido determinados de alguna manera, sin embargo, todavía son necesarios más estudios que exploren éstas tópicos. Asimismo, es preciso ampliar las investigaciones enfocadas a determinar las áreas cerebrales subyacentes a la jerarquización social, las cuales, de acuerdo a lo reportado hasta ahora, incluyen a la corteza prefrontal, parietal, temporal, al cuerpo estriado, al hipocampo, la amígdala, así como el circuito de recompensa, el denominado red de conducta social y otro circuito controlado por la corteza prefrontal. Sin duda, la realización de investigaciones en las que se utilicen técnicas como la imagenología cerebral, el electroencefalograma, etcétera, permitirá conocer más acerca de los mecanismos cerebrales relacionados con esta importante función social. Agradecimientos Manuscrito realizado durante el apoyo de CONACYT a través del programa Retenciones. Conflicto de intereses No existen conflictos de interés por parte de la autora de este manuscrito científico. Fuentes de financiamiento Este manuscrito científico se realizó por la autora en el transcurso del año durante el cual fue beneficiaria del programa Retenciones de CONACYT. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):62-70

71 Revisión Neurobiología de la percepción de las jerarquías sociales 69 Referencias 1. Sidanius J, Pratto F. Social Dominance: An intergroup theory of social hierarchy and oppression. New York: Cambridge University Press, Wilson EO. Sociobiology. Cambridge, Massachusetts: Harvard University Press, Hall JA, Coats EJ, LeBeau LS. Nonverbal behavior and the vertical dimension of social relations: a metaanalysis. Psychological bulletin. 2005; 131: Clutton-Brock TH, Harvey PH. Evolutionary Rules and Primate Societies. In Bateson P. P. G. and Hinde R. A. (Eds.). Growing Points in Ethology. Cambridge University Press, Cambridge, Cummins DD. How the social environment shaped the evolution of mind. Synthese. 2000; Sapolsky RM. The influence of social hierarchy on primate health. Science. 2005; 308: Wang F, Zhu J, Zhu H, Zhang Q, Lin Z, Hu H. Bidirectional control of social hierarchy by synaptic efficacy in medial prefrontal cortex. Science. 2011; 334: Bickart KC, Wright CI, Dautoff RJ, Dickerson BC, Barrett LF. Amygdala volume and social network size in humans. Nature neuroscience. 2011, 14: Allman M. Evolving brains. Nueva York: Scientific American Library, Darwin, C. (1871). The descent ofman ; 49: García EG. Desarrollo de la mente: Filogénesis, sociogénesis y ontogénesis. Salamanca: San Esteban Frankel DG, Arbel T. Group formation by two-year olds. International Journal of Behavioral Development. 1980; 3: Robinson GE, Fernald RD, Clayton DF. Genes and social behavior. Science. 2008; 322: Tung J, et al. Social environment is associated with gene regulatory variation in the rhesus macaque immune system. Proceedings of the National Academy of Sciences 2012; 109: O Connell LA, Hofmann HA. Genes, hormones, and circuits: an integrative approach to study the evolution of social behavior. Frontiers in neuroendocrinology. 2011; 32: Robinson GE, Fernald RD, Clayton DF. Genes and social behavior, Science. 2008; 322: Creel S. Social dominance and stress hormones. Trends in ecology & evolution 2001; 16: Adolphs R. The neurobiology of social cognition. Current opinion in neurobiology. 2001; 11: Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. The effect of social status on striatal dopamine D2 receptor binding characteristics in cynomolgus monkeys assessed with positron emission tomography. Synapse. 1998; 29: Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Social dominance in monkeys: dopamine D2 receptors and cocaine self-administration. Nat Neurosci. 2002; 5: Martinez D, et al. D2/3 receptor availability in the striatum and social status in human volunteers. Journal of Nuclear Medicine. 2009; 50: Stefanski V, Engler H. Social stress, dominance and blood cellular immunity. Journal of neuroimmunology. 1999; 94: Cole SW, Mendoza SP, Capitanio JP. (2009). Social stress desensitizes lymphocytes to regulation by endogenous glucocorticoids: insights from in vivo cell trafficking dynamics in rhesus macaques. Psychosomatic medicine. 2009; 71: Watanabe N, Yamamoto M. Neural mechanisms of social dominance. Frontiers in neuroscience. 2015; 9: Zink CF, et al. Know your place: neural processing of social hierarchy in humans. Neuron. 2008, 58: Marsh AA, Blair KS, Jones MM, Soliman N, Blair RJ. Dominance and submission: the ventrolateral prefrontal cortex and responses to status cues. Journal of cognitive neuroscience. 2009, 21: Farrow TF, et al. Higher or lower? The functional anatomy of perceived allocentric social hierarchies. Neuroimage. 2011; 57: Desimone R, Duncan J. Neural mechanisms of selective visual attention. Annual review of neuroscience. 1995, 18: Miller EK, Cohen JD. An integrative theory of prefrontal cortex function. Annual review of neuroscience. 2001; 24: Spitzer M, Fischbacher U, Herrnberger B, Grön G, Fehr E. The neural signature of social norm compliance. Neuron. 2007; 56: Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):62-70

72 70 Revisión Neurobiología de la percepción de las jerarquías sociales 31. Hon N, Ong J, Tan R, Yang TH. Different types of target probability have different prefrontal consequences. Neuroimage. 2012; 59: Kennedy DP, Gläscher J, Tyszka JM, Adolphs R. Personal space regulation by the human amygdala. Nature neuroscience. 2009; 12: Kumaran D, Melo HL, Duzel E. The emergence and representation of knowledge about social and nonsocial hierarchies. Neuron. 2012; 76: Noonan MP, et al. A neural circuit covarying with social hierarchy in macaques. PLoS biology. 2014; 12: e Karafin MS, Tranel D, Adolphs R. Dominance attributions following damage to the ventromedial prefrontal cortex. Journal of Cognitive Neuroscience. 2004; 16: Deaner RO, Khera AV, Platt ML. Monkeys pay per view: adaptive valuation of social images by rhesus macaques. Current Biology. 2005; 15: Chiao et al. Knowing who s boss: fmri and ERP investigations of social dominance perception. Group Processes & Intergroup Relations 2008; 11: Li J, Schiller D, Schoenbaum G, Phelps EA, Daw ND. Differential roles of human striatum and amygdala in associative learning. Nat Neurosci. 2011; 14: Deco G, Rolls ET. Attention, short-term memory, and action selection: a unifying theory. Progress in neurobiology. 2005; 76: Wickens JR, Budd CS, Hyland BI, Arbuthnott GW. Striatal contributions to reward and decision making. Annals of the New York Academy of Sciences. 2007; 1104: Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psychobiology and molecular genetics of resilience. Nature Reviews Neuroscience. 2009; 10: Newman SW. The medial extended amygdala in male reproductive behavior a node in the mammalian social behavior network. Annals of the New York Academy of Sciences. 1999, 877: Gregg C, et al. High-resolution analysis of parent-of-origin allelic expression in the mouse brain. Science. 2010; 329: Kappeler L, Meaney MJ. Epigenetics and parental effects, Bioessays. 2010; 32: Hess U, Blairy S, Kleck RE. The influence of facial emotion displays, gender and ethnicity on judgments of dominance and affiliation. Journal of Nonverbal Behavior. 2000; 24: Knutson, B. Facial expressions of emotion influence interpersonal trait inferences. Journal of Nonverbal Behavior. (1996) 20, Mignault A, Chaundhuri A. The many faces of a neutral face: head tilt and perception of dominance and emotion. Journal of Nonverbal Behavior. 2003; 27: Ellyson S, Dovidio J. Power, dominance and nonverbal behavior. New York, NY: Springlag Santamaría-García H, Burgaleta M, Sebastián-Gallés N. Neuroanatomical markers of social hierarchy recognition in humans: a combined ERP/MRI study. Journal of Neuroscience. 2015; 35: 10,843-10, Balconi M, Vanutelli ME. Competition in the brain. The contribution of EEG and fnirs modulation and personality effects in social ranking. Frontiers in psychology. 2016; 7: Balconi M, Pagani S. Personality correlates (BAS-BIS), self-perception of social ranking, and cortical (alpha frequency band) modulation in peer-group comparison. Physiology & behavior. 2014; 133: Breton A, et al. Face the hierarchy: ERP and oscillatory brain responses in social rank processing. PloS one. 2014; 9: e Reuderink B, Mühl C, Poel M. Valence, arousal and dominance in the EEG during game play. International journal of autonomous and adaptive communications systems. 2013; 6: Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):62-70

73 Revisión Patrones electroencefalográficos periódicos 71 Revisión Liane Aguilar-Fabré, 1 René Francisco Rodríguez-Valdés. 1 1 Clínica del Sistema Nervioso. Departamento de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Querétaro. México. Patrones electroencefalográficos periódicos: un hallazgo controversial e infrecuente Periodic electroencephalographic (EEG) patterns: a controversial and infrequent finding Resumen Palabras clave Patrones electroencefalográficos periódicos, descargas epileptiformes periódicas, descargas epileptiformes generalizadas, ondas trifásicas. Los Patrones Electroencefalográficos Periódicos (PEP) son descargas con apariencia epileptiforme que aparecen a intervalos regulares asociadas a una lesión cerebral aguda como la enfermedad cerebro vascular y las encefalitis. Estas descargas se producen a intervalos regulares y se clasifican comúnmente como: descargas epileptiformes lateralizadas periódicas, descargas epileptiformes lateralizadas periódicas independientes bilaterales, descargas epileptiformes generalizadas, las ondas trifásicas y las descargas ictales o periódicas rítmicas inducidas por estímulos. El objetivo de este trabajo es hacer una revisión de los patrones electroencefalográficos periódicos, haciendo énfasis en la importancia de su reconocimiento y su relevancia clínica. La importancia clínica de los patrones periódicos en el electroencefalograma es incierta y está relacionada con diversas etiologías. Algunos autores sugieren que estos patrones son inequívocamente epileptogénicos y se asocian con pronósticos desfavorables. Su reconocimiento y clasificación es importante para establecer una correlación exacta entre los datos clínicos, neurológicos, de laboratorio y de neuroimagen con los resultados del electroencefalograma, lo cual permitiría establecer conductas terapéuticas adecuadas en beneficio del paciente crítico. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):71-82

74 72 Revisión Patrones electroencefalográficos periódicos Abstract Periodic electroencephalographic patterns are discharges usually epileptiform in appearance, which occur at regular intervals associated with acute brain injury such as cerebral vascular disease and encephalitis. They are commonly classified as periodic lateralized epileptiform discharges, periodic lateralized epileptiform discharges bilateral independent, generalized epileptiform discharges, triphasic waves and stimulus-induced rhythmic, periodic or ictal discharges. The aim of this study is to make a review of the periodic EEG patterns, emphasizing the importance of their recognition and clinical significance. The clinical significance of the periodic EEG patterns is uncertain, it is related to a variety of etiologies and suggest that these patterns are unequivocally epileptogenic in some cases and these patterns associated with poor prognosis. Their recognition and classification are important to establish an accurate correlation between clinical, neurological, laboratorial and neuroimaging data with the EEG results, which allow making adequate therapeutic benefit of critical patient behavior. Keywords Periodic electroencephalographic patterns, periodic epileptiform discharges, generalized epileptiform discharges, triphasic wave. Correspondencia: Liane Aguilar Fabré. Clínica del Sistema Nervioso. Departamento de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Querétaro. Calle Clavel No Col Prados de la Capilla. Querétaro. Qro. México. Código Postal Teléfonos: (442) extensión: aguilarfabre@yahoo.com Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):71-82

75 Revisión Patrones electroencefalográficos periódicos 73 Introducción Los Patrones Electroencefalográficos Periódicos (PEP) constituyen siempre un hallazgo anormal en el electroencefalograma (EEG), son descargas con formas diversas que tienen una apariencia usualmente epileptiforme y ocurren con una frecuencia regular. 1 Estos patrones habitualmente se clasifican como descargas epileptiformes lateralizadas periódicas (periodic lateralized epileptiform discharges, PLEDs), PLEDs bilaterales independientes (bilateral independent PLEDs, BIPLEDs), descargas epileptiformes generalizadas (generalized epileptiform discharges (GPEDs), ondas trifásicas y descargas ictales o periódicas rítmicas inducidas por estímulos (stimulus-induced rhythmic, peridic or ictal discharges, SIRPIDs). El término de PLEDs fue introducido en 1964 por Chatrian et al. 2 aunque el fenómeno fue descrito por primera vez en 1952 por Echlin et al. 3 Las PLEDs constituyen un patrón electroencefalográfico relativamente infrecuente caracterizado por la presencia de complejos de punta-onda, ondas agudas (lateralizadas, focales periódicas o cuasi-periodicas) presentes en la mayor parte o en la totalidad del registro. El propósito de esta revisión es enfatizar en la importancia y el significado clínico de los patrones electroencefalográficos periódicos considerados controversiales e infrecuentes. Estos patrones pueden estar presentes en pacientes críticos, los cuáles necesitan de intervenciones terapéuticas basadas en decisiones tomadas en ocasiones a partir de la interpretación de los mismos; es por ello consideramos de gran relevancia el abordaje de este tema. Estrategia de búsqueda y criterio de selección Se realizó la búsqueda en PubMed/MEDLINE utilizando los siguientes términos y frases (combinando dos) y se utilizó el operador booleano AND : periodic epileptiform discharges, electroencephalography, PLEDs, BIPLEDs, GPEDs, triphasic wave, clinical significance, etiologies. Se establecieron los siguientes límites: only items with links to free full text, Humans, Meta-Analysis, Practice Guideline, Review, English, Spanish, published in the last 10 years. En algunas oportunidades se incluyeron publicaciones citadas en los artículos seleccionados inicialmente, independientemente del año de publicación, siempre que presentaran información vigente y de importancia para el desarrollo de la revisión. Se utilizaron como referencias solamente aquellos artículos en que se pudo revisar el texto completo y se descartaron los que se consideraron con deficiencias metodológicas importantes, los que no fueron adecuados al tema específico o presentaran información ofrecida de manera suficiente en otros artículos considerados de mayor calidad o actualización. Descargas Epileptiformes Lateralizadas Periódicas (PLEDs) Las PLEDs son el patrón periódico electroencefalográfico más común. Se trata de complejos de puntas u ondas agudas seguidos de ondas lentas que se repiten cada 1-2 segundos. Los complejos periódicos están limitados a un área cerebral focal o a un hemisferio. Presentan una frecuencia de Hz. con morfología bifásica, trifásica o polifásica y se asocian a una atenuación localizada de la actividad de base entre las descargas. 2,4,5 La periodicidad es lo que caracteriza a este patrón electroencefalográfico generalmente varía menos del 20% en un mismo sujeto pero puede variar significativamente entre un paciente y otro. 6 Cobb 7 en 1950, atribuyó la periodicidad de las descargas a una desconexión entre la corteza y estructuras subcorticales, causada por una lesión de sustancia blanca. Por otra parte, Chatrian 2 a través de estudios experimentales demostró que cualquier lesión podría estar asociada con PLEDs. La prevalencia de los PLEDs en el EEG de rutina varía entre un 0.1%-1% (2,6,8). Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):71-82

76 74 Revisión Patrones electroencefalográficos periódicos Estas descargas se presentan en el contexto de lesiones cerebrales multifocales o difusas tales como la anoxia y predicen un pronóstico poco favorable asociado a una mayor mortalidad. Aproximadamente entre el 80% y 90% de los pacientes con PLEDs experimentan actividad convulsiva clínica principalmente convulsiones motoras focales. En 1991, Reiher et al. 9 describieron las PLED plus entidad caracterizada por PLED mezclados con polipuntas de alta frecuencia y bajo voltaje. Estos tienen una correlación más fuerte con la presencia de crisis clínicas y del estado epiléptico. Las PLEDs siguen siendo un tema de debate en curso, 10, 11 en ocasiones se reportan como un patrón ictal. Descargas Epileptiformes Lateralizadas Periódicas Bilaterales (BIPLEDs) Las PLEDs bilaterales que ocurren de forma independiente (BIPLEDs) fueron reconocidos por Chatrian en y caracterizados posteriormente en 1981 por De la Paz y Brenner. 12 Las BIPLEDs ocurren cuando los PLEDs son vistos en ambos hemisferios de manera independiente y asincrónica. Este patrón es menos común que las PLEDs y está altamente asociado a la ocurrencia de crisis convulsivas en pacientes con enfermedades agudas. 13 A diferencia de las PLEDs, las BIPLEDs pueden presentarse como complejos asincrónicos que usualmente difieren en morfología, amplitud, frecuencia de repetición y topografía. 14 Algunos estudios reportan una incidencia entre 4-22% en las UCI y una prevalencia de 0.1% en los EEG de 2, 15, 6 rutina. Un estudio realizado por Fitzpatrick 6 en 21 pacientes con BIPLEDs demostró una mortalidad de un 52%, otro estudio realizado por De la Paz 12 demostró una mortalidad de un 61%. Las BIPLEDs están típicamente asociados con una lesión estructural aguda con o sin trastornos metabólicos. 12,13,16 La causa más común de los BIPLEDs es la encefalopatía anóxica y las infecciones del sistema nervioso central, con una alta incidencia del estado de coma. 12,16 Descargas Epileptiformes Periódicas Generalizadas (GPEDs) Las descargas periódicas se definen por la repe-tición de una forma de onda con una morfología y duración relativamente uniforme, intervalo inter-descarga cuantificable entre formas de onda consecutivas y recurrencia a intervalos casi regulares, además, se caracterizan por una duración 0,5 sgs. y/o limitadas a tres fases. 17 Este patrón ocurre en ambos hemisferios de forma simétrica, difusa y sincrónica, 4 se clasifican al tener en cuenta el intervalo entre las descargas en cortas y largas. Las descargas periódicas difusas con intervalos cortos (periodic short-interval diffuse discharges, PSIDDs), la duración del intervalo se encuentra entre sg. Se presentan en las encefalopatías hipóxicas, hepáticas, toxicidad a las drogas y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Jakob Creutzfeldt. 4 Las PSIDDs se relacionan con una evolución fatal y secuelas neurológicas severas especialmente aquellos asociados a sacudidas mioclónicas repetitivas. Las descargas periódicas difusas con intervalos largos (periodic long-interval diffuse discharges, PLIDDs) son aquellas cuya duración del intervalo se encuentra entre 4-30 sg. 18 En un registro electroencefalográfico estándar de 20 minutos, la incidencia de GPEDs es alrededor de 1% (19,20) al ocurrir aproximadamente en el 20% de los pacientes en coma debido a una encefalopatía postanóxica severa después de una parada cardiaca Este patrón se presenta típicamente en las primeras horas posteriores a la resucitación. 24,25 Otras causas son la encefalopatía metabólica difusa, 16,26 incluyendo encefalopatías asociadas a sepsis, 19 daño cerebral agudo y los accidentes cerebro-vasculares. 23, 27 Un ejemplo de descargas epileptiformes periódicas generalizadas se muestra en la Figura 1. Ondas trifásicas Las descargas periódicas generalizadas también incluyen las ondas trifásicas, patrón descrito inicialmente en 1950 por Foley. 28 Este término Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):71-82

77 Revisión Patrones electroencefalográficos periódicos 75 Figura 1. Descargas epileptiformes generalizadas, registro obtenido en un paciente masculino de 8 años con una encefalitis viral herpética. fue acuñado en 1955 por Bickford (29), son ondas agudas generalizadas periódicas u ondas deltas fuertemente contorneadas con morfología trifásica, típicamente con una polaridad negativapositiva-negativa, la duración de cada fase es más larga que la anterior y se repiten entre Hz. Las ondas trifásicas son periódicas y generalizadas, por lo general tienen un predominio frontal, pero no siempre poseen una apariencia epileptiforme razón por la que a menudo no se incluyen en la categoría de GPEDs (4, 13). Las primeras descripciones de esta patrón se asociaron a la encefalopatía hepática sin embargo, puede ocurrir en cualquier encefalopatía tóxica, metabólica o estructural (26,30,31). Estudios recientes realizados por Foreman (32) concluyen que la onda trifásica es un descriptor electroencefalográfico clínicamente ambiguo que no es fiable en la predicción de crisis o en la presencia de encefalopatía tóxico-metabólica. Un ejemplo de ondas trifásicas se pueden observar en la Figura 2. Descargas ictales o periódicas rítmicas inducidas por estímulos Estos patrones de EEG fueron descritos por primera vez en 2004 por Hirsch, 33 al observar que al estimular a los pacientes en estado de coma o estupor se obtenían patrones electroencefalográficos de apariencia ictal. Estos fueron referidos como descargas ictales o periódicas rítmicas inducidas por estímulos, (Stimulus-induced rhythmic, periodic or ictal discharges, SIRPIDs). Las SIRPIDs se consideran periódicas cuando se trata de descargas epileptiformes recurrentes a intervalos regulares o casi regulares, con un intervalo interdescarga identificable. Algunos pacientes con convulsiones clínicas presentan SIRPIDs especialmente las crisis motoras focales, pero usualmente este patrón es puramente un cambio electroencefalográfico que no se acompaña de manifestaciones clínicas evidentes. La fisiopatología, clínica, terapéutica y el pronóstico de los SIRPIDs no están aún bien definidas. 13,33,34 Etiología Las PLEDs sugieren una disfunción cerebral aguda de etiología diversa o una lesión cerebral unilateral usualmente de naturaleza destructiva. Han sido descritas en pacientes con accidentes vasculares encefálicos, tumores cerebrales de crecimiento rápido como el glioblastoma multiforme, abscesos cerebrales, encefalitis virales, enfermedad de Jakob Creutzfeldt, Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):71-82

78 76 Revisión Patrones electroencefalográficos periódicos Figura 2. Ondas trifásicas, registro obtenido en un paciente masculino de 65 años con una encefalopatía hepática y un trastorno de la conciencia. hematomas, anoxia, epilepsias primarias, migrañas y con menor frecuencia en pacientes con enfermedades desmielinizantes. 13,35-39 En los casos de infarto cerebral las PLEDs se obtienen en el área adyacente al infarto, afectada parcialmente por la enfermedad pero capaz aún de generar actividad eléctrica. Algunos autores enfatizan en la importancia de la presencia de una lesión cerebral estructural vinculada con trastornos metabólicos en la producción de PLEDs. 13,40,41 Las BIPLEDs y GPEDs están relacionados al daño cerebral difuso o multifocal tal como ocurre en la anoxia y anuncian un pronóstico desfavorable con una alta mortalidad. 4,6,12,42 Un estudio realizado por Orta, 16 reportó que aproximadamente el 45% de los pacientes con descargas epileptiformes periódicas presentaban evidencias de una etiología aguda asociada particularmente con BIPLEDs y GPEDs. Por otra parte, existía una asociación estadística entre la etiología aguda y una mayor probabilidad de muerte sólo en aquellos pacientes que presentaban PLEDs. Sin embargo, los pacientes con BIPLED y GPED tuvieron una mayor mortalidad (29% -39% vs 24%) que el grupo PLED. Algunos autores han estudiado la relación de las GPEDs con el daño estructural y cambios estructurales observándose en aproximadamente un 78% de los pacientes con GPEDs. 19,20 La mayoría ha encontrado un predominio de las lesiones subcorticales típicamente en sustancia gris subcortical de manera aislada 19,27 o en combinación con lesiones corticales. 19 La ausencia de lesiones estructurales en imágenes de resonancia magnética ha sido reportada entre el 20-25% de los 8, 19 pacientes con GPEDs. Evolución Las PLEDs se asocian generalmente con la presentación aguda-subaguda de la enfermedad (40). En los pacientes con enfermedades cerebrales crónicas los PLEDs son usualmente observados durante un proceso agudo. Estas descargas son transientes y resuelven espontáneamente entre las 2 a 3 semanas y tienden a disminuir en amplitud 13, 30,43 y se distancian hasta desaparecer. Las PLEDs crónicas se reportadan en pacientes con epilepsia crónica, durante la retirada del alcohol o Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):71-82

79 Revisión Patrones electroencefalográficos periódicos 77 8,14, 16, 43 en síndrome tóxico-metabólicos crónicos. Muchos autores consideran a las PLEDs el reflejo de un daño cerebral agudo asociado o no con convulsiones dependiendo de muchos factores, tales como la propensión individual, la existencia de procesos subyacentes y la coexistencia de trastornos metabólicos. La evolución está más relacionada con la edad del paciente y la etiología 8, 43, 44 que al patrón periódico específico. Gurer 45 reportó que el 7% de los 71 adultos estudiados exhibió PLEDs crónicos y lesiones crónicas se encontraron en el 35% de estos pacientes. Fitzpatrick 6 mostró una incidencia similar de 10%, atribuible a la presencia de una displasia cortical o de una lesión cerebral severa a distancia, todos presentaron crisis convulsivas parciales. Fushimi 46 reportó un paciente que presentó PLED bilaterales durante más de 6 meses sin síntomas notables a excepción de un leve deterioro de la memoria. Da Silva y Bartolucci, 47 reportaron que las PLEDs desaparecieron antes de los 4 días en la mayoría de sus pacientes y que este patrón fue sustituido por la aparición de una actividad de base lenta, ritmos delta, períodos de supresión de voltaje y actividad paroxística focal. Patrón ictal vs interictal Garzón 43 realizó un estudio prospectivo en 55 pacientes, con un total de 62 estado epiléptico y 254 registros EEG ictal/postictal y analizó la relación entre las PLEDs y el estado epiléptico. Este investigador demostró que aunque las PLEDs no siempre estaban asociados con las convulsiones y el estado epiléptico podía ser inequívocamente un patrón ictal. Un aumento del metabolismo de la glucosa focal ha sido demostrado asociado con las PLEDs reforzando su probable naturaleza epileptógena. 48 Otros investigadores 13,30 consideran a las PLEDs un cambio interictal o un continuum inestable ictal-interictal, aunque su fisiopatología es desconocida pudieran indicar un patrón ictal en algunos casos. Estudios realizados reportan que las PLEDs se asocian generalmente con el estado de obnubilación en el 95% de los pacientes, a convulsiones focales y signos neurológicos en el 80% y a una epilepsia parcial continua en el 30% de los pacientes. 2,39 Un estudio realizado por Snodgrass 42 reporta convulsiones clínicas o estado epiléptico en el curso de la enfermedad en el 90% de los pacientes: el 50% presentó un estado epiléptico parcial motor, el 22% crisis motoras parciales, el 6% epilepsia parcial continua, 6% crisis generalizadas aisladas y un 8% estado epiléptico generalizado.las convulsiones que se producen en pacientes con PLEDs pueden ser convulsiones sensoriomotoras parciales, generalizadas, estado epiléptico parcial complejo y epilepsia parcial continua. 2,49-51 Las PLEDs y BIPLEDs plus tienen correlaciones más fuertes con las crisis clínicas y el estado epiléptico. (Fitzpatrick 2007, Reiher 1991). Foreman 23 demostró una fuerte asociación entre el estado epiléptico no convulsivo y las GPEDs. Mientras que la presencia de ondas trifásicas tiene una baja asociación con el desarrollo de crisis epilépticas. 32 Baykan 52 reportó que la extensión de las PLEDs es importante con respecto a la asociación con las convulsiones, sus resultados mostraron que las PLEDs que sobresalían sobre un lado pero con una ligera propagación contralateral tenían una relación más fuerte con el estado epiléptico o con las convulsiones recientes frecuentes que cuando las PLEDs presentaban una localización mas focal. Los procesos fisiopatológicos subyacentes a las PLDEs aún son controversilaes. Algunos informes han reportado hipermetabolismo e hiperfunsión en los focos PLEDs estudiados a través de PET y SPECT respectivamente. 48,53 El hipermetabolismo es una condición usualmente asociada con patrones ictales, las PLEDs en este caso representan un estado epiléptico parcial. 48 Assal 54 llegó a una conclusión similar, plantea que la hiperperfusión estaba probablemente relacionada al estado epiléptico parcial. Otros autores a través de estudios realizados con SPECT Y IMR concluyeron que este patrón era probablemente ictal El incremento en el flujo sanguíneo focal cerebral y en el metabolismo Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):71-82

80 78 Revisión Patrones electroencefalográficos periódicos encontrado durante las PLEDs está en contraste con el hipometabolismo usualmente visto durante las descargas interictales Finalmente, Singh 58 concluyó que el patrón era ictal y que debía ser considerado como un estado epiléptico debido a la presencia de un patrón continuo, también sería una epilepsia parcial continua, muchos autores lo consideran un estado epiléptico no convulsivo, un estado sutil o un estado epiléptico parcial. 58,59 En relación con el pronóstico Nei 60 reportó que las PLEDs son la única característica del EEG relacionada con un pronóstico pobre en el estado epiléptico independientemente de la etiología. Snodgrass 42 encontró que la mayoría de los EEG con PLEDs se obtuvieron dentro de los primeros 4 días con actividad convulsiva o el estado epiléptico y postularon que el fenómeno de las PLEDs en el EEG podría considerarse como la fase final del estado epiléptico. el 80% respondió correctamente cuando no existieron PLEDs. Corda 62 también utilizó la CBZ para normalizar el estado electroclínico. La medicación con barbitúricos y fenitoína no ha sido de gran ayuda, sin embargo, se reportan buenas respuestas al tratamiento con el Valproato de Sodio y el Felbamato resultando en la abolición de las PLEDs En ciertas condiciones médicas, medicamentos específicos no considerados drogas antiepilépticas pueden ser eficaces. Por ejemplo, en un paciente con encefalitis por herpes simple se administró Aciclovir y los PLEDs desaparecieron. 65 En un caso de meningoencefalitis la terapia corticosteroidea fue dramáticamente eficaz. 66 En el caso de las PLEDs asociadas con la esclerosis múltiple, se necesitan esteroides intravenosos para la recuperación completa, aunque las drogas antiepilépticas estándar son parcialmente efectivas. 67 Las PLEDs pueden ser consideradas como una actividad electroencefalográfica estrechamente asociada a convulsiones recientes, expresión de un incremento en la excitabilidad neuronal causada por etiologías diversas. 52 Un estudio realizado por Orta, 16 reporta que la ausencia de convulsiones al inicio (etiología aguda) estuvo asociada a la muerte. Las PLEDs deben verificarse en aquellos pacientes en las unidades de cuidados intensivos que no recuperen su grado de alerta habitual. Si existiese patología cerebral grave en fase terminal entonces la medicación con drogas antiepilépticas no debe ser considerada. Algunos autores han reportado que la medicación antiepiléptica ha sido efectiva. Terzano 61 reportó que la Carbamazepina (CBZ) fue efectiva concluyendo que las PLEDs agudas pueden representar un estado epiléptico no convulsivo, en este mismo estudio los autores observaron que los pacientes no respondían adecuadamente a test mentales cuando la frecuencia de descarga de los PLEDs era de 2/seg, un 25% respondió correctamente cuando la frecuencia era de 0.5/seg y significativamente Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):71-82

81 Revisión Patrones electroencefalográficos periódicos 79 Conclusiones La importancia clínica de los patrones electroencefalográficos periódicos sigue siendo incierta y controversial. Ellos aparecen en una amplia gama de etiologías y son electrográficamente heterogéneos. Los pacientes deben ser investigados cuidadosamente para enfermedades infecciosas, tóxico-metabólicas y/o lesiones intracraneales y el estado epiléptico no convulsivo debería ser considerado. Su reconocimiento es importante para tratar de establecer una correlación exacta entre los datos clínicos, neurológicos, de laboratorio y de neuroimagen con los resultados del EEG y de esta forma poder guiar las decisiones terapéuticas. Conflicto de intereses No existen potenciales conflictos de interés para ninguno de los autores en este informe científico. Fuentes de financiamiento No existió una fuente de financiamiento particular para este informe científico. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):71-82

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84 82 Revisión Patrones electroencefalográficos periódicos 55. Funakawa I, Katoh H, Hara K, et al. A case of herpes simplex encephalitis with periodic lateralized epileptiform discharges. Rinsho Shinkeigaku. 1991; 31: Ali II, Pirzada NA, Vaughn BV. Periodic lateralized epileptiform discharges after complex partial status epilepticus associated with increased focal cerebral blood flow. J Clin Neurophysiol. 2001; 18: Ergün EL, Salanci BV, Erbas B Saygi S. SPECT in periodic lateralized epileptiform discharges (PLEDs): A case report on PLEDs. Annals of Nuclear Medicine. 2006; 20: Singh G, Wright MA, Sander JW, et al. Periodic lateralized epileptiform discharges (PLEDs) as the sole electrographic correlate of a complex partial seizure. Epileptic Disord. 2005;7: Young GB, Blume WT. Periodic lateralized frontal epileptiform discharges with ipsilateral epilepsia partialis continua. Epilepsia. 2007; 48: Nei, M., Lee, J. M., Shanker, V. L. and Sperling, M. R. The EEG and prognosis in status epilepticus. Epilepsia. 1999; 40: Terzano MG, Parrino L, Mazzucchi A, et al. Confusional states with periodic lateralized epileptiform discharges (PLEDs): a peculiar epileptic syndrome in the elderly. Epilepsia. 1986; 27: Corda D, Rosati G, Deiana GA, et al. Erratic complex partial status epilepticus as a presenting feature of MELAS. Epilepsy Behav. 2006; 8: Hughes JR, Fuller T. The use of felbamate in patients with periodic lateralized epileptiform discharges (PLEDs). Clin Electroencephalogr. 1995; 26: Rejdak K, Papuc E, Dropko P, et al. Acute stroke-elicited epilepsia partialis continua responsive to intravenous sodium valproate. Neurol Neurochir Pol. 2008; 42: Shimada K, Koh CS, Hashimoto T, et al. A case of aseptic meningoencephalitis with recurrent abnormal behavior, status epilepticus and aphthous stomatitis, improved by acyclovir. Rinsho Shinkeigaku. 1989; 29: Nakamura A, Hashimoto T, Matsuda M, et al. Non-herpetic fulminant meningoencephalitis with periodic lateralized epileptiform discharges. J Clin Neurosci. 2002; 9: Maingueneau F, Honnorat J, Isnard J, et al. Partial non-convulsive status epilepsy in multiple sclerosis. Neurophysiol Clin. 1999; 29: Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):71-82

85 Revisión Neuronavegación 83 Revisión José Alberto Choreño-Parra, 1 Martha Carnalla-Cortés, 1 Juan Carlos Flores-Vázquez, 1 Cesar Osvaldo Ruíz-Rivero, 2 Parménides Guadarrama- Ortíz. 3 1 Departamento de Investigación, Centro Especializado en Neurocirugía y Neurociencias México, Ciudad de México. 2 Servicio de Traumatología y Ortopedia, Hospital Central Cruz Roja Mexicana, Polanco, Ciudad de México. 3 Departamento de Neurocirugía, Centro Especializado en Neurocirugía y Neurociencias México, Ciudad de México. Palabras clave Neuronavegación, neurocirugía, estereotaxia sin marco, tumores cerebrales, resonancia magnética nuclear intraoperatoria. Neuronavegación: neurocirugía guiada por imagen Neuronavitagion: Imaging-guided Neurosurgery Resumen La precisión es un aspecto fundamental en la realización de la cirugía neurológica que ha sido motivo de intensa investigación durante la historia de la neurocirugía y ha resultado en el desarrollo de tecnologías para la localización de lesiones intracraneales y de medula espinal. El advenimiento de nuevas técnicas de imagen cerebral, así como la disponibilidad de herramientas de orientación espacial han mejorado la capacidad de los neurocirujanos para acceder con exactitud a estructuras cerebrales profundas y realizar operaciones exitosas con el menor riesgo. La neuronavegación constituye una novedosa tecnología incorporada a la práctica de la neurocirugía y permite una visualización en tiempo real de las estructuras intracraneales en un monitor de computadora a partir de reconstrucciones en tercera dimensión obtenidas por estudios de imagen preoperatorios, lo cual facilita el abordaje de diferentes alteraciones fisiológicas y anatómicas cerebrales con una precisión mayor a la lograda por técnicas convencionales. Su creciente disponibilidad obliga a los médicos encargados del cuidado de pacientes con alteraciones neurológicas potencialmente candidatos a cirugía al conocimiento de la técnica, el principio y las aplicaciones de la neuronavegación, así como de las ventajas y desventajas que ofrece dicha tecnología para el tratamiento y pronóstico de diversas enfermedades cerebrales. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):83-93

86 84 Revisión Neuronavegación Abstract Accuracy is an essential aspect in the performance of brain surgeries that has been focus of intense clinical research over the history of neurosurgery which have resulted in the development of novel technologies for the localization of intracranial and spinal cord lesions. The advent of new neuroimaging techniques as well as the increasing availability of tools for spatial orientation have improved the ability of neurosurgeons to trace deep brain structures with precision and to perform surgical procedures with the minimum risk. Neuronavigation constitutes a technology incorporated to the neurosurgery practice that allow real-time visualization of tridimensional reconstructions from intracranial structures obtained by preoperative imaging studies on a computer screen, which facilitates the approach to different physiological and anatomical cerebral abnormalities with a higher precision compared with that achieved by other conventional techniques. Its increasing availability forces physicians responsible for the care of patients with neurological disorders potentially candidates for surgery to know the operative technique, principle and applications of neuronavigation as well as advantages and disadvantages offered by such technology for the treatment and prognosis of several cerebral diseases. Keywords Neuronavigation, neurosurgery, stereotaxic, cerebral tumors, intraoperatory magnetic resonance imaging. Correspondencia: Parménides Guadarrama Ortíz Departamento de Neurocirugía, Centro Especializado en Neurocirugía y Neurociencias México, Hospital Trinidad, Tlaxcala esquina con Manzanillo, Roma Sur, Ciudad de México. Teléfono Correo-electrónico: dr.guadarrama.ortiz@cennm.com Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):83-93

87 Revisión Neuronavegación 85 Introducción Alguna vez ha conducido un automóvil en otro país o incluso en una región de su ciudad que nunca antes había visitado? De no ser por tecnologías como el GPS seguramente tendría que dar algunas vueltas y tomaría rutas equivocadas antes de llegar a su destino. La misma situación se presenta cuando existe una lesión cerebral pequeña y situada en una región profunda dentro del cráneo. Aunque la mayoría de los neurocirujanos tienen un conocimiento suficiente de la estructura interna del cerebro como resultado de su amplio conocimiento anatómico y su experiencia en el campo quirúrgico, en ocasiones los pacientes presentan alteraciones que constituyen un reto debido a su localización, lo que requiere una planeación profunda del abordaje y la ruta para llegar a la lesión. La precisión en el abordaje quirúrgico ha sido motivo de preocupación desde los inicios de la cirugía cerebral y durante muchos años también ha constituido un foco de investigación continua para el desarrollo de nuevas herramientas útiles en la localización de lesiones intracraneales. Dicho desarrollo siempre ha sido dependiente de la disponibilidad de técnicas de imagen capaces de ofrecer una visión anatómica del tejido cerebral, por lo que el advenimiento de nuevas herramientas imagenológicas se ha acompañado simultáneamente de mejoras en los métodos de orientación y abordaje neuroquirúrgico. En un inicio se empleó la ventriculografía (inyección de un medio de contraste en el sistema ventricular) como técnica para la localizar y resecar lesiones cercanas a las cavidades ventriculares que tuvieran el volumen suficiente para deformar dichas estructuras y así evidenciar su posición respecto a ellas. 1 Intentos posteriores resultaron en la invención de marcos de referencia estereotácticos rígidos que habían sido en un inicio empleados para experimentación en animales y que eran colocados alrededor del cráneo del paciente y fijados a éste de manera que permanecieran inmóviles durante la cirugía. 2 Los marcos contenían diferentes sistemas de coordenadas cartesianas que permitían determinar la localización de estructuras intracerebrales tomando como referencia algunos puntos en la superficie del cráneo o en sitios profundos como la silla turca y el foramen de Monroe puestos en evidencia gracias al surgimiento de la radiografía y la ventriculografía, respectivamente. Un logro histórico para la medicina y la neurocirugía fue la invención de tecnologías sofisticadas como la Tomografía Axial Computarizada (TAC) y la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) que permitieron la obtención de imágenes más completas del tejido ósea-craneal y cerebral, así como su reconstrucción en tercera dimensión a partir de cortes a diferentes niveles del cerebro. Lo anterior se tradujo en una mayor precisión y en mejores resultados clínicos tras la resección de tumores y lesiones vasculares guiada por el empleo de marcos estereotácticos que hoy en día sigue estando en uso dada su eficacia. 3 Sin embargo, ninguna de las herramientas disponibles era capaz de mostrar en tiempo real las maniobras realizadas por el cirujano y sobreponerlas a las imágenes cerebrales para guiar con precisión la cirugía, además, la técnica de estereotaxia poseía diversas desventajas que dificultaban el procedimiento quirúrgico debido a que el marco de referencia limitaba el campo de maniobra y la visibilidad también estaba sujeta a un alto grado de obstrucción. Hasta hace unos años no existía una herramienta que pudiera ayudar al médico a localizar con precisión diferentes estructuras dentro del cráneo y realizar una cirugía con el mínimo riesgo de daño sin la necesidad de un marco estereotáctico, hasta que se desarrolló la cirugía guiada por imagen, estereotaxia sin marco o neuronavegación. 4,5 La primer cirugía realizada con el apoyo de un equipo de neuronavegación fue practicada en 1986 por Roberts y sus colaboradores, empleando un neuronavegador que sobreponía reconstrucciones tridimensionales de imágenes obtenidas por TAC en el campo visual del microscopio, calculando la orientación y posición de este último gracias a un sistema basado en ondas acústicas. 4 Dicha tecnología ha sido objeto de mejoras durante Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):83-93

88 86 Revisión Neuronavegación las últimas dos décadas y actualmente emplea la información de estudios de imagen como la TAC o la RMN para cargarla a un sistema computarizado en el cual es posible realizar las reconstrucciones tridimensionales del tejido cerebral, sobreponer las imágenes de estudios funcionales y planear el abordaje quirúrgico. Posteriormente, el equipo de neuronavegación integra la información espacial mediante sensores ópticos o electromagnéticos que detectan y ubican diferentes puntos de referencia colocados sobre el cráneo del paciente y cuya función es muy similar al GPS, ya que crea un mapa cerebral permitiendo localizar puntos específicos dentro del cráneo, así como observar los movimientos del cirujano sobrepuestos a las imágenes cerebrales en tiempo real o proyectar y sobreponer la información imagenológica en el campo visual del microscopio, hecho facilita la planeación del sitio por donde se ingresará al cerebro y las estructuras que tendrán que ser evitadas en el camino hacia una lesión o estructura dañada, sin necesidad de realizar una craneotomía amplia. 6 Para dicho propósito el sistema de navegación incluye un módulo computarizado de procesamiento de imágenes, un marco de referencia o antena, un detector óptico o electromagnético y un puntero que es reconocido por dicho detector 7 (Figura 1). Figura 1. Elementos que componen al sistema de neuro-navegación. El sistema de neuro-navegación consta de un marco de referencia o antena (A) y un puntero (B) que tienen colocados fiduciales (C), los cuales son esferas que reflejan la luz infraroja emitida por la central de mando (D). Ésta última está compuesta por un sistema de cómputo al cual se cargan los datos de estudios imagenológicos con las reconstrucciones en tercera dimensión para mostrarlos en una pantalla, así como una torre con dos emisores de luz que fungen al mismo tiempo como detectores de la señal reflejada por los fiduciales colocados sobre el puntero y la antena. Para visualizar en tiempo real la posición del instrumental quirúrgico en la pantalla mientras el cirujano realiza la operación, los fiduciales también pueden ser colocados sobre dicho instrumental (E y F). Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):83-93

89 Revisión Neuronavegación 87 Técnica Obtención de las imágenes cerebrales El primer paso para el procedimiento es la obtención de las imágenes del cerebro para realizar una reconstrucción en tercera dimensión. 7 La técnica de imagen a emplear depende de la disponibilidad del recurso así como de la precisión necesaria para cada cirugía. Además, se pueden sobreponer las imágenes obtenidas por diferentes técnicas para lograr una reconstrucción con el mayor detalle anatómico posible; 8,9 por ejemplo, la TAC posee una mayor capacidad para evaluar estructuras óseas comparada con la RMN, mientras que ésta última es superior en la obtención de imágenes con alta definición de tejidos blandos. La sobreposición de la información proveniente de ambas técnicas puede proveer gran detalle del tejido óseo y al mismo tiempo una imagen óptima de las estructuras cerebrales. Así mismo, la realización de técnicas de imagen con contraste intravenoso como la angio- TAC o angio-rmn es útil para añadir información de la anatomía vascular cerebral en el abordaje de malformaciones arteriovenosas, aneurismas y otras anomalías vasculares. Por último, la creciente disponibilidad de RMN funcional (frmn) y tractografía mediante imagen por tensor de difusión (DTI) permiten localizar las áreas elocuentes y tractos subcorticales, de tal manera que es posible sobreponerlas a la reconstrucción anatómica y así planear el abordaje quirúrgico Para éste último propósito también se puede combinar la neuronavegación con el mapeo cortical mediante electroestimulación. 14 Digitalización de la información espacial mediante registro de puntos de referencia anatómicos Para correlacionar las reconstrucciones imagenológicos con la información espacial del paciente, el equipo de neuronavegación debe obtener coordenadas de diferentes puntos de referencia localizados sobre el cráneo, así como en varias localizaciones dentro del campo quirúrgico y sobre el instrumental que será empleado durante la cirugía. Para tal objetivo se realiza un registro de sitios anatómicos de referencia colocando un puntero sobre la superficie del cráneo el cual posee esferas reflectoras o fiduciales que reflejan las ondas de luz ultravioleta emitidas por diodos emisores de luz (LEDs) que se encuentran colocados en el detector óptico; éste último a su vez localiza a dicho puntero mediante la detección de la luz reflejada por el mismo. 6,7 Previo al registro, el puntero debe ser calibrado colocando su extremo en el centro de un punto de referencia o antena ubicado en el cabezal de Mayfield con el que se realiza la fijación del cráneo del paciente. Las coordenadas espaciales de cada sitio de referencia son emparejadas con las reconstrucciones en tercera dimensión de los estudios de imagen y de esta manera se construye un mapa cerebral que permite al médico visualizar en la computadora las estructuras internas del cráneo mientras realiza la cirugía. Para facilitar éste procedimiento se pueden emplear marcos de referencia o fiduciales individuales que se pegan a la superficie del cráneo y que también contiene esferas reflectantes de luz. Dichos fiduciales se colocan antes de la toma de las imágenes cerebrales, lo cual mejora la precisión en el emparejamiento de la información imagenológica con la información espacial. También se realiza el registro del material quirúrgico y el microscopio, todos los cuales poseen adaptadores con esferas reflectoras para lograr su localización y detección mediante el sistema de detección óptica. Cuando no se cuenta con fiduciales se pueden emplear estructuras anatómicas superficiales de la cara y el cráneo como la punta de la nariz, el lóbulo de la oreja y el canto interno del ojo para realizar el registro. 15 Actualización de los datos intraopratorios en tiempo real Una limitación de la neuronavegación es su estricta dependencia en la exactitud del registro de los puntos de referencia y su correlación con las imágenes cerebrales, de tal manera que el Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):83-93

90 88 Revisión Neuronavegación desplazamiento de algún sitio de referencia o el cambio de posición de las estructuras cerebrales impuesto por la disección del tejido nervioso en camino a la lesión blanco pueden alterar la precisión del sistema de neuronavegación. Por tal motivo, se pueden emplear diferentes técnicas de imagen transoperatorias para actualizar los datos estructurales del cerebro. En algunos países desarrollados se realizan imágenes por RMN intraoperatorias, sin embargo, dicha tecnología requiere una infraestructura sofisticada y una inversión económica no disponible en la mayoría de los centros hospitalarios. 16,17 El ultrasonido en tercera dimensión también ha sido empleado para valorar el desplazamiento cerebral durante la cirugía observándose su utilidad en diferentes estudios clínicos. No obstante posee la desventaja de una menor definición de los tejidos intracraneales y susceptibilidad a artefactos como el aire y el sonido. 18,19 Figura 2. Procedimiento para la realización de neurocirugías guiadas por imagen. El primer paso para la realización de una cirugía empleando el sistema de neuro-navegación es la obtención de las imágenes cerebrales. Para facilitar el emparejamiento posterior de los datos imagenológicos con la información espacial, se pueden colocar fiduciales o perlas reflectoras sobre el cráneo del paciente (A) para que sirvan como puntos de referencia y aparezcan en las imágenes cerebrales. Los estudios empleados más frecuentemente para dicho propósito son la RMN y la TAC (B), sin embargo, se pueden realizar estudios de imagen funcionales y éstos pueden sobreponerse para crear una reconstrucción en tercera dimensión que contenga información anatómica y funcional (C). Una vez obtenidas las imágenes cerebrales, se procede al registro de la información espacial dentro del quirófano. Para ello, se emplea el marco de referencia o antena y el puntero, el cual indica la posición de los fiduciales colocados previamente sobre el cráneo del paciente (D). El equipo de neuro-navegación empareja la posición de los puntos de referencia espaciales con los datos de imagen y de esta manera permite observar en tiempo real los movimientos del cirujano en la pantalla. En ocasiones, se requiere una actualización de los datos de imagen debido al desplazamiento de las estructuras cerebrales que puede ocurrir tras la disección del tejido nervioso y la descompresión secundaria a la craneotomía. En países desarrollados, esto se realiza mediante estudios de RMN transoperatoria (E). Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):83-93

91 Revisión Neuronavegación 89 Aplicaciones clínicas de la neuronavegación La neuronavegación se ha convertido en una herramienta esencial en el tratamiento de tumores cerebrales pequeños y profundos con bordes no bien definidos y que afectan estructuras vasculares de mayor importanciañ. 20 Su principal ventaja es que acorta la duración de la cirugía; además, se requiere una incisión sobre el cráneo más pequeña lo que se traduce en menor riesgo de infección de la herida quirúrgica, menor volumen de hemorragia y un tiempo de hospitalización más corto. En el caso del tratamiento de los tumores cerebrales, se ha observado que su uso es de especial relevancia para el abordaje y delimitación de los bordes quirúrgicos en casos de gliomas de bajo grado, en los cuales es complicado definir los límites entre el tejido tumoral y el tejido neural normal. 21 Lo anterior es potenciado por el uso de técnicas de imagen funcionales preoperatorias. 11 La evidencia creciente de la relación entre el volumen de resección, la mortalidad y el riesgo de recidiva hace de la neuronavegación una herramienta que tiene un impacto directo sobre el pronóstico de los pacientes con tumores cerebrales. No obstante, se debe tener especial cuidado en la técnica debido a que como se mencionó antes, las lesiones intracerebrales pueden deformar de forma local el tejido nervioso o el cirujano puede desplazar el cerebro durante la cirugía, lo cual altera los cálculos realizados por el sistema de navegación, por lo que se requieren imágenes transoperatorias para actualizar los datos y así mejorar la precisión del procedimiento. Además, en casos de tumores de crecimiento rápido, las imágenes preoperatorias deben tomarse inmediatamente antes de realizar la cirugía, ya que si se realizan con mucho tiempo de anticipación pueden presentarse imprecisiones y mayor dificultad en la correlación de la información espacial con la reconstrucción por imagen. Aunado a la resección de tumores intracraneales, la neuronavegación tiene aplicaciones en el tratamiento de diferentes padecimientos neurológicos y su precisión parece ser mayor en la cirugía de la base del cráneo debido a que las estructuras óseas son prácticamente inmóviles. 22 De esta manera, su uso se relaciona con mejores resultados en la resección de tumores pituitarios ya que permite una planeación del abordaje quirúrgico con mayor detalle a través de diferentes estructuras óseas como la ruta trans-esfenoidal. 23 Adicionalmente, permite realizar biopsias intracerebrales, endoscopia intracraneal, y neurocirugía funcional con una exactitud mayor a otras técnicas convencionales gracias a la capacidad de integrar información de técnicas de imagen funcional para lograr el mínimo riesgo de daño a regiones elocuentes y tractos subcorticales Por último, en años recientes el uso de la neuronavegación ha ido creciendo para el abordaje de padecimientos medulares que requieren cirugía espinal. 30,31 Desventajas Como toda intervención médica, la neuronavegación también posee algunas dificultades debido a que se requiere mucho tiempo para realizar el registro de los puntos de referencia y los cálculos para construir el mapa cerebral, así como un campo quirúrgico limitado en espacio y visibilidad. Además, como ya se mencionó, las lesiones intracerebrales pueden deformar de forma local el tejido nervioso o el cirujano puede desplazar el cerebro durante la cirugía, lo cual altera los cálculos realizados por el sistema de navegación. 15 Un desventaja adicional de los equipos de neuronavegación que emplean detectores ópticos de luz ultravioleta es que el espacio entre el detector y los puntos de referencia debe estar libre de obstrucciones, lo cual no siempre es posible dentro del contexto de un quirófano común. Por tal motivo existen otros dispositivos dotados de detectores de campos magnéticos pero su disponibilidad es menor. 32 Quizás la mayor limitación de la neuronavegación es el alto costo y la pobre infraestructura de muchos centros hospitalarios en países subdesarrollados, Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):83-93

92 90 Revisión Neuronavegación hecho que debe ser superado conforme aparezcan en la literatura médica estudios clínicos que pongan en evidencia su costo-efectividad y a medida que más centros especializados de países de primer mundo compartan su experiencia y especificaciones técnicas para la realización de cirugías cerebrales guiadas por imagen. Pese a ello, todos los días se realizan cientos de neurocirugías guiadas por imagen alrededor del mundo dada la amplia experiencia de muchos centro de tratamiento, lo que coloca a ésta herramienta como un ejemplo del beneficio del desarrollo tecnológico en el cuidado de la salud y que sin duda será mejorada conforme surjan nuevos adelantos científicos en el área de la ingeniería biomédica y las técnicas de imagen. Finalmente, es de relevancia mencionar que el uso de la neuronavegación en la enseñanza de la neurocirugía puede llevar a un abuso de su empleo, limitando el desarrollo de habilidades quirúrgicas y la adquisición del conocimiento anatómico entre los nuevos neurocirujanos, por lo que se debe recordar que el único papel de este tipo de tecnologías es fungir como herramientas de apoyo y que su ausencia no debe limitar la capacidad resolutiva del cirujano. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):83-93

93 Revisión Neuronavegación 91 Conclusiones La neuronavegación es una tecnología novedosa para la realización de cirugías guiadas por imagen en la que el neurocirujano puede observar en tiempo real la situación del instrumental quirúrgico así como cada una de sus maniobras sobrepuestas a reconstrucciones tridimensionales de imágenes cerebrales proyectadas en un monitor de computadora. Su aplicación clínica ha sido de especial importancia en el tratamiento de tumores intracreaneales y otras enfermedades neurológicas potencialmente tratables mediante cirugía. El conocimiento de su técnica, ventajas y desventajas puede mejorar el pronóstico de muchos pacientes elegibles para dicho procedimiento, el cual continuará siendo objeto de mejoras técnicas conforme surjan nuevos adelantos científicos en el área de la ingeniería biomédica y las técnicas imagenológicas. Si bien no se trata de una tecnología que haya sido desarrollada en fechas recientes, su uso sigue estando limitado a países de primer mundo. No obstante, el aumento en su disponibilidad en países subdesarrollados podría beneficiar a cientos de pacientes con lesiones de difícil abordaje y debe motivar la realización de estudios clínicos para demostrar sus ventajas y costo-efectividad en el tratamiento de diferentes padecimientos neurológicos. Agradecimientos A Karina López López, Ariana García Carranza y Diana Laura Ortíz Vázquez del Departamento de Comunicación del Centro Especializado en Neurocirugía y Neurociencias México (CENNM), por sus aportaciones en la ilustración y diseño de los contenidos gráficos del presente manuscrito. Conflicto de intereses Los autores declaran que no existen potenciales conflictos de interés que reportar respecto a este informe científico. Fuentes de financiamiento Los autores no han declarado fuente alguna de financiamiento para este informe científico. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):83-93

94 92 Revisión Neuronavegación Referencias 1. Dandy WE: Ventriculography following the injection of air into the cerebral ventricles. Ann Surg 1918; 68: Spiegel EA, Wycis HT, Marks M, Lee AJ. Stereotaxic apparatus for operations on the human brain. Science. 1947; 106 (2754): Heilbrun MP. Computed tomography-guided stereotactic systems. Clin Neurosurg 1983; 31: Roberts DW, Strohbehn JW, Hatch JF, Murray W, Kettenberger H. A frameless stereotaxic integration of computerized tomographic imaging and the operating microscope. J Neurosurg. 1986; 65 (4): Jolesz FA, Kikinis R, Talos IF. Neuronavigation in interventional MR imaging. Frameless stereotaxy. Neuroimaging Clin N Am. 2001; 11 (4): Ganslandt O, Behari S, Gralla J, Fahlbusch R, Nimsky C. Neuronavigation: concept, techniques and applications. Neurol India. 2002; 50 (3): Ivanov M, Viurea AV. Neuronavitagion. Principles. Surgical technique. J Med Life 2009; 2 (1): Nimsky C, Kuhnt D, Ganslandt O, Buchfelder M. Multimodal navigation integrated with imaging. Acta Neurochir Suppl. 2011; 109: Risholm P, Golby AJ, Wells W 3rd. Multimodal image registration for preoperative planning and imageguided neurosurgical procedures. Neurosurg Clin N Am. 2011; 22 (2): Vlieger EJ, Majoie CB, Leenstra S, Den Heeten GJ. Functional magnetic resonance imaging for neurosurgical planning in neurooncology. Eur Radiol. 2004; 14 (7): Xie J, Chen XZ, Jiang T, Li SW, Li ZX, Zhang Z, et al. Preoperative blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging in patients with gliomas involving the motor cortical areas. Chin Med J. 2008; 121 (7): Wu JS, Zhou LF, Tang WJ, Mao Y, Hu J, Song YY, et al. Clinical evaluation and follow-up outcome of diffusion tensor imaging-based functional neuronavigation: a prospective, controlled study in patients with gliomas involving pyramidal tracts. Neurosurgery. 2007; 61 (5): Romano A, D Andrea G, Calabria LF, Coppola V, Espagnet CR, Pierallini A, et al. Pre- and intraoperative tractographic evaluation of corticospinal tract shift. Neurosurgery. 2011; 69 (3): Hayhurst C, Byrne P, Eldridge PR, Mallucci CL. Application of electromagnetic technology to neuronavigation: a revolution in image-guided neurosurgery. J Neurosurg. 2009; 111 (6): Khoshnevisan A, Allahabadi NS. Neuronavigation: principles, clinical applications and potential pitfalls. Iran J Psychiatry. 2012; 7: Wirtz CR, Bonsanto MM, Knauth M, Tronnier VM, Albert FK, Staubert A, et al. Intraoperative magnetic resonance imaging to update interactive navigation in neurosurgery: method and preliminary experience. Comput Aided Surg 1997; 2: Nabavi A, Black PM, Gering DT, Westin CF, Mehta V, Pergolizzi RS Jr, et al. Serial intraoperative magnetic resonance imaging of brain shift. Neurosurgery. 2001; 48 (4): White PJ, Whalen S, Tang SC, Clement GT, Jolesz F, Golby AJ. An intraoperative brain shift monitor using shear mode transcranial ultrasound: preliminary results. J Ultrasound Med. 2009; 28 (2): Moiyadi A, Shetty P. Objective assessment of utility of intraoperative ultrasound in resection of central nervous system tumors: A cost-effective tool for intraoperative navigation in neurosurgery. J Neurosci Rural Pract. 2011; 2 (1): Orringer DA, Golby A, Jolesz F. Neuronavigation in the surgical management of brain tumors: current and future trends. Expert Rev Med Devices. 2012; 9 (5): Shamov T, Spiriev T, Tzvetanov P, Petkov A. The combination of neuronavigation with transcranial magnetic stimulation for treatment of opercular gliomas of the dominant brain hemisphere. Clin Neurol Neurosurg. 2010; 112 (8): Carrau RL, Snyderman CH, Curtin HD, Janecka IP, Stechison M, Weissman JL. Computer-assisted intraoperative navigation during skull base surgery. Am J Otolaryngol. 1996; 17: Elias WJ, Chadduck JB, Alden TD, Laws ER Jr. Frameless stereotaxy for transsphenoidal surgery. Neurosurgery. 1999; 45 (2): Moriarty TM, Quinones-Hinojosa A, Larson PS, Alexander E 3rd, Gleason PL, Schwartz RB, et al. Frameless stereotactic neurosurgery using intraoperative magnetic resonance imaging: stereotactic brain biopsy. Neurosurgery. 2000; 47 (5): Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):83-93

95 Revisión Neuronavegación Grunert P, Hopf N, Perneczky A. Frame-based and frameless endoscopic procedures in the third ventricle. Stereotact Funct Neurosurg 1997; 68: Muacevic A, Muller A. Image-guided endoscopic ventriculostomy with a new frameless armless neuronavigation system. Comput Aided Surg 1999; 4: Hopf NJ, Grunert P, Darabi K, Busert C, Bettag M. Frameless neuronavigation applied to endoscopic neurosurgery. Minim Invasive Neurosurg. 1999; 42: Olivier A, Germano IM, Cukiert A, Peters T. Frameless stereotaxy for surgery of the epilepsies: preliminary experience. Technical note. J Neurosurg 1994; 81: Tanaka T, Olivier A, Hashizume K, Hodozuka A, Nakai H. Image-guided epilepsy surgery. Neurol Med Chir (Tokyo). 1999; 39: Bolger C, Wigfield C. Image-guided surgery: applications to the cervical and thoracic spine and a review of the first 120 procedures. J Neurosurg. 2000; 92: Haberland N, Ebmeier K, Hliscs R, Grnewald JP, Silbermann J, Steenbeck J, et al. Neuronavigation in surgery of intracranial and spinal tumors. J Cancer Res Clin Oncol. 2002; 126: Mascott CR. Comparison of magnetic tracking and optical tracking by simultaneous use of two independent frameless stereotactic systems. Neurosurgery. 2005; 57 (4 Suppl): Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):83-93

96 94 Revisión Distonía Revisión Natalia Ospina-García, 1 Amin Cervantes-Arriaga, 1,2 Mayela Rodríguez-Violante. 1,2 1 Clínica de Trastornos del Movimiento, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, Ciudad de México, México. 2 Laboratorio Clínico de Enfermedades Neurodegenerativas, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, Ciudad de México, México. Palabras clave Distonía, genética, fenomenología, clasificación, toxina botulínica, estimulación cerebral profunda. Etiología, fenomenología, clasificación y tratamiento de la distonía Dystonia: Etiology, phenomenology, classification and treatment Resumen En los últimos 30 años no sólo se han logrado avances importantes en los aspectos genéticos y fisiológicos de la distonía, sino en el abordaje diagnóstico, clasificación y en el tratamiento. Durante años se utilizaron exclusivamente medicamentos orales, con la introducción de la toxina botulínica y la estimulación cerebral profunda, sumado a los avances en el entendimiento de la enfermedad, se ha logrado impactar positivamente en la calidad de vida de quienes la padecen y sus familias. En este artículo realizaremos una actualización integral de la distonía desde su definición, fenomenología, clasificación, etiología y tratamiento. Abstract Keywords Dystonia, genetic, phenomenology, classification, botulinum toxin, Deep brain stimulation. In the last 30 years not only have significant progress in the genetic and physiological aspects of dystonia but the diagnostic, classification and treatment approach. For years, oral medications were used exclusively, with the introduction of botulinum toxin and deep brain stimulation, in addition to advances in the understanding of the disease, it has had a positive impact on the quality of life of those who suffer from it and their families. In this article, we will carry out an integral update of the dystonia from its definition, phenomenology, classification, etiology, and treatment. Correspondencia: Natalia Ospina-García Clínica de Trastornos del Movimiento. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. Insurgentes Sur #3877 Col. La Fama México City, México. Tel Ext Fax Correo-electrónico: nataliaospinag@gmail.com Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):94-107

97 Revisión Distonía 95 Introducción La distonía es un trastorno del movimiento hipercinético que causa contracciones musculares sostenidas o intermitentes que producen movimientos repetitivos, posturas anormales o ambos. 1 La prevalencia e incidencia de la distonía ha sido variable entre diferentes regiones reflejando los diferentes sustratos biológicos de la enfermedad, pero también esta variabilidad puede estar relacionada con los diferentes enfoques metodológicos de los estudios. Un meta-análisis realizado por Steeves y colaboradores estima que la prevalencia de distonía primaria en es de por 100,000 habitantes (IC 95% ); sin embargo es posible que el diagnóstico esté subestimado, en este mismo estudio se calculó una prevalencia de distonía focal y segmentaria de 15.4 (IC 95% ), para distonía cervical de 5.0 (95% IC ) y de blefarospasmo de 4.2 (IC 95% ) por 100,000 habitantes. 2 En Latinoamérica existen escasos datos epidemiológicos sobre la prevalencia de distonia. 3, 4 La distonía además puede asociarse a síntomas no motores hasta en un 70% de los casos. 5 En este artículo revisaremos la definición, fenomenología, clasificación, diagnóstico y tratamiento. Definición Esta enfermedad fue descrita por primera vez por Schwalbe (1908) quien publicó su tesis sobre una familia con tres niños afectados que padecían una distonía primaria generalizada, sin embargo tres años después Oppenheim (1911) describió el mismo trastorno en cuatro pacientes y acuñó la palabra distonía llamando a este síndrome distonía muscular deformante o disbasia lordótica progresiva. 6 Luego hacia 1975 David Marsden describe la distonía como un trastorno de origen orgánico del cual también hacen parte el blefaroespasmo, la torticolis espasmódica y el espasmo del escribano. 7,8 En 1984, Stanley Fahn propone la primera definición de distonía, como contracciones musculares sostenidas que frecuentemente causan torsión y movimientos repetitivos o posturas anormales. 9,10 Esta definición permaneció vigente por mas de 25 años, sin embargo, debido a que no consideraba de manera integral todos los aspectos de la distonia, en 2012 se realiza un consenso de expertos para desarrollar una nueva definición de distonía. Esta clasificación fue publicada en 2013 por la Sociedad de Trastornos del Movimiento, y define a la enfermedad de la siguiente manera: La distonía es un trastorno hiper-cinético del movimiento que causa contracciones musculares sostenidas o intermitentes que producen movimientos repetitivos, posturas anormales o ambos. Típicamente tienen patrón de torsión, pero pueden causar temblor. Es frecuentemente iniciada o empeorada por la acción voluntaria y asociada a una sobre activación de la actividad muscular. 11 La palabra distonía se ha utilizado para describir no solo la fenomenología motora sino como síndrome clínico y hoy en día se reconoce como una enfermedad que puede ser de naturaleza genética, esporádica, pero también puede ser secundaria a otras enfermedades como enfermedad de Wilson, encefalopatías inmunes, neuroferritinopatias, parálisis cerebral entre otras. 12 Fenomenología Una característica fundamental que diferencia a la distonía de otros trastornos del movimiento hipercinético es su predictibilidad y la naturaleza en patrón de las contracciones musculares. Las posturas distónicas pueden flexionar, extender o torcer una parte del cuerpo a lo largo de su eje principal. En la distonía axial se observa a menudo escoliosis y camptocormia. Las posturas distónicas pueden causar dolor, especialmente la distonía cervical. 13 Los movimientos distónicos tienen una naturaleza en torsión y usualmente una dirección, son repetitivos, predecibles y tiene un pico en el que el movimiento es sostenido y se mantiene la dirección por un instante, un ejemplo de esto es la distonía Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):94-107

98 96 Revisión Distonía cervical en la que los movimientos del cuello tienen una preponderancia direccional, lo cual causa una posición anormal causando posturas en laterocolis (inclinación lateral) retrocolis (inclinación hacia atrás), tortícolis (rotación horizontal) o anterocolis (inclinación anterior). Otro tipo de posturas secundaria a los movimientos distónicos son la desviación cubital, flexión plantar, aducción de las cuerdas vocales o el cierre de los ojos. 14 La velocidad y la ritmicidad de los movimientos puede ser variable, usualmente son arrítmicos, pero también pueden ser rítmicos, a este tipo de movimiento se ha denominado temblor distónico. La distonía puede ser difícil de diferenciar otros trastornos del movimiento como el temblor esencial, para ello hay que tener en cuenta su carácter direccional y el empeoramiento de la amplitud del temblor cuando el movimiento va en dirección opuesta a la distonía. Los movimientos distónicos se pueden diferenciar de otros trastornos del movimiento como la corea, en la cual los movimientos son impredecibles, siguen un flujo de proximal a distal y usualmente se asocian a pérdida del tono. También es posible diferenciar a la distonía de los tics debido a que en la primera no existe una urgencia de realizar el movimiento ni se alivia con la ejecución de este. 11 Se ha descrito otros características que soportan el diagnóstico de distonía como la distonía en espejo en la cual mientras se realiza una tarea motora con una extremidad se observan movimientos similares pero de características distónicas en la extremidad contralateral. 15 También se tiene la distonía de acción o tarea específica que indica que la distonía es activada o aumenta en intensidad por una tarea voluntaria. Los movimientos distónicos pueden ser atenuados por movimientos voluntarios llamados gestos antagonistas o por fenómenos sensoriales o truco sensoriales. La presencia de estos fenómenos apoyan el diagnóstico de distonía. 16 En una serie de casos, se reportó la existencia de trucos sensoriales en el 71% de los pacientes con blefaroespasmo y en el 84% de los sujetos con distonía cervical. Se cree que estos fenómenos inhiben el desbordamiento cortical asociado con la distonía. 10 En algunos pacientes, simplemente la ideación sobre el truco ayuda a mejorar la distonía. Clasificación La clasificación actual de la distonía la divide en dos grandes ejes: Eje 1 características clínicas y Eje 2 etiología. En el Eje 1 se incluye la edad de inicio, la distribución corporal, el patrón temporal, y la existencia de otros trastornos del movimiento o manifestaciones neurológicas. La edad de inicio es subdividida en cinco grupos, de aparición en la infancia (Nacimiento o lactancia 2 años), niñez (3 12 años), adolescencia (13 20 años), adultez temprana (21 40 años) y adultez tardía (>40 años). En referencia a la distribución corporal cuando solo una región es afectada se denomina distonía focal, es segmentaria cuando dos o más regiones contiguas se encuentran afectadas, multifocal si se afectan dos o más regiones no contiguas, hemidistonía cuando está limitada a la mitad del cuerpo y distonía generalizada cuando afecta el tronco y al menos dos regiones afectadas. En cuanto al patrón temporal se incluye el curso de la enfermedad (estática o progresiva) y la variabilidad de los síntomas (persistentes, fluctuantes, específicos y paroxísticos). Finalmente se debe establecer si la distonía se encuentra asociada a otros trastornos del movimiento. En el Eje 2 se clasifica a la distonía de acuerdo a la etiología en patología del sistema nervioso (degeneración, lesión estructural o ausencia de ambas) y en causas hereditarias o adquiridas (lesión perinatal, infección, fármacos, toxico, vascular, daño cerebral) 11 En la Tabla 1 se resumen las características del Eje 1, mientras que en la Tabla 2 se muestran los componentes del Eje 2. Es importante además realizar el diagnóstico diferencial con otras entidades que pueden ser similares o imitadoras de la distonia. 11 Fisiopatología La fisiopatología de la distonía es compleja y participan múltiples sistemas a nivel central Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):94-107

99 Revisión Distonía 97 Tabla 1. Eje 1: Clasificación de la distonía de acuerdo con las características clínicas. Edad de Inicio Presentación < 2 años de edad Presentación 3 a 12 años de edad Presentación años de edad Presentación años de edad Presentación >40 años de edad Distribución corporal Una región corporal afectada Dos regiones corporales contiguas. Mas de dos regiones no continuas. Tronco y al menos dos regiones afectadas Un hemicuerpo afectado Patrón temporal Curso de la enfermedad Variabilidad de los síntomas Coexistencia de otras alteraciones neurológicas Parkinsonismo, mioclonías. Lactante Infancia Adolescencia Adulto joven Adulto Focal Segmentaria Multifocal Generalizada Hemidistonia Persistente Acción-específica Fluctuaciones diurnas Paroxística Enfermedades neurológicas o sistémicas asociadas Distonía aislada o combinada con otros trastornos del movimiento Tabla 2. Eje 2. Clasificación de la distonía de acuerdo con la etiología. Enfermedad del sistema nervioso central Patología del sistema nervioso Heredado o adquirido Autosómica dominante, autosómica recesiva, ligada al X, mitocondrial Lesión perinatal, infección, medicamentos, tóxicos, vascular, neoplasias, tumor cerebral, psicógeno Esporádico o familiar Evidencia de degeneración Lesión Estructural Sin evidencia Heredado Adquirido Idiopática y periférico, así mismo se afectan diferentes circuitos en los ganglios basales, tálamo, cerebelo y corteza: todos ellos implicados en el control motor y en la inhibición de movimientos involuntarios no deseados. Sin embargo, en términos prácticos y simplificados, se describen las siguientes alteraciones principales: a. Pérdida de inhibición El sistema nervioso se compone de circuitos excitatorios e inhibitorios en equilibrio entre sí, en la distonía parece que la inhibición es defectuosa, lo cual conduce a la pérdida de selectividad y al exceso de movimiento. Para la construcción de un acto motor, debe existir una señal excitadora para el movimiento deseado y un comando inhibidor para los movimientos no deseados, esto ocurre en el circuito ganglio-basal mediante la vía directa e indirecta respectivamente. 17 Adicionalmente, a nivel cortical también existe un control inhibitorio llamado Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):94-107

100 98 Revisión Distonía inhibición alrededor, que permite bloquear la excitación de grupos neuronales no requeridos para la ejecución de un acto motor. La pérdida de la inhibición también se ha estudiado en niveles más básicos del control motor, como el nivel medular. Fue precisamente en la medula y tallo cerebral donde se demostró por primera vez, ejemplos son la pérdida de la inhibición recíproca en los músculos del antebrazo de los pacientes con distonía focal de la mano así como las anormalidades para abrir y cerrar los ojos que ocurre por la pérdida de inhibición reciproca y disminución de la inhibición del reflejo de parpadeo vista en el blefaroespasmo. Esta pérdida de inhibición recíproca puede ser en parte responsable de la co-contracción de músculos antagonista que caracteriza a la distonía. 18 b. Alteraciones Sensoriales y en la integración Sensitivo-Motora El fenómeno del truco sensitivo es claramente una prueba de la importancia que tiene la percepción en la expresión de la enfermedad, sin embargo, no está aun entendido. En algunas experimentos la vibración del brazo afectado puede inducir distonía en pacientes con distonía focal de la mano; este fenómeno puede ser bloqueado con lidocaína diluida lo que puede indicar que este fenómeno es mediado por fibras aferentes que provienen del huso neuromuscular. 19 Se han observado anormalidades sensitivas, como alteraciones en la localización espacial y en la discriminación temporal, presentes en ambas manos de los pacientes con distonía focal de la mano e incluso en manos de pacientes con 20, 21 blefaroespasmo y distonía cervical. c. Plasticidad Cerebral Anormal Existe evidencia en estudios animales que sugiere que la plasticidad neuronal es un factor clave en la fisiopatología de la distonía. Los modelos de potenciación y depresión a largo término son los modelos típicos de plasticidad en los mamíferos y existe amplia evidencia de que la pérdida en esta homeostasis sináptica es causa del desorden motor. 22, 23 Se ha postulado que la actividad sincrónica y repetitiva puede producir aferencias al área motora y sensitiva que producen una mala adaptación en la plasticidad cortical. Lo anterior se ha observado en modelos animales y humanos en los que se produce remodelación anormal de la corteza somato sensorial primaria. 23 Este exceso de plasticidad neuronal, junto con la falta de factores que modelen la potenciación sináptica en circuitos cortico estriatales, generan una tendencia a formar asociaciones entre entradas sensoriales y salidas motoras que impiden una diferenciación de los programas motores. Durante tareas de aprendizaje normalmente ocurre una regulación fina que reduce la interferencia entra tareas motoras superpuestas evitando la combinación de movimientos no deseados. Esta falta de inhibición y pérdida de homeostasis en la plasticidad cerebral pueden llevar a la consolidación de engramas motores anormales que contienen información redundante causando el desbordamiento motor 22, 23 que produce los fenómenos distónicos típicos. Etiología de la Distonía Aunque la mayor parte de los pacientes con distonía se clasifican como esporádicos, los factores genéticos son fundamentales en el desarrollo de distonías primarias aisladas y combinadas. Existen distonías con herencia autosómica dominante sin embargo algunas de ellas con baja penetrancia, por consiguiente, no todos los portadores de la mutación presentaran el fenotipo, aunque potencialmente si pueden transmitirla a su descendencia. La distonía también puede heredarse de manera autosómica recesiva o ligada al cromosoma X24. Las distonías generalizadas aisladas más frecuentes están relacionadas con los genes DYT1, DYT4 y DYT6, siendo heredadas de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta secundarias a mutaciones en TORIA, TUBA4 y THAP1, respectivamente. 24 Las mutaciones en DYT5a y b (GCH1 y TH), DYT3, DYT12 y DYT16 pueden acompañarse de parkinsonismo; mientras que DYT11 (SGCE) y DYT15 de mioclonías. 24,25 En la Tabla 3 se resumen algunas de las distonías hereditarias incluyendo la función de proteína Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):94-107

101 Revisión Distonía 99 Tabla 3. Distonías hereditarias, función de proteína codificada, fenotipo y año de descripción. Tipo Distonía DYT-TOR1A (DYT1) DYT-THAP1 (DYT6) DYT-GNAL (DYT25) DYT-ANO3 (DYT24) DYT-CIZ1 (DYT23) Fenotipo Distonía generalizada de inicio temprano, usualmente inicia en miembros inferiores. Distonía de inicio en la adolescencia con fenotipo mixto, compromiso craneal-cervical Distonía de inicio en el adulto, segmentaria, de predominio craneal y cervical Distonía cráneo-cervical de inicio tardío Distonía cráneo-cervical Función Proteína Localizada en retículo endoplásmico, ATPasa asociada con varias funciones celulares, se considera puede ser una chaperona. Factor de transcripción. Regula la expresión de TOR1A. Proteína implicada en transducción. codifica para la subunidad alfa de la proteína Golf, la cual está acoplada a receptores D1 y A2A. Proteína transmembrana que se uno a canales de cloro activados por calcio y juegan un papel importante en la transducción. Proteína 1 de interacción con dedos de zinc Año DYT-GCH1 (DYT5a) DYT-SGCE (DYT11) DYT-PRKRA (DYT16) Distonía que responde a dopa. Tipicamente con fluctuación diurna. Inicio en miembros inferiores. Distonía mioclónica. Predominio distonía y mioclonias en región cráneo cervical y miembros superiores. Responde a Alcohol. Distonía-Parkinsonismo Enzima implicada en la síntesis de la tetrahidrobiopterina. Proteína transmembrana que estabiliza complejo sarcoglicanos. Proteína Kinasa con función en respuesta a estrés celular codificada, su fenotipo y año de su descripción. Adicionalmente, las mutaciones autosómicas recesivas de PARKIN y DJ1 vistas en la enfermedad de Parkinson de inicio temprano también pueden acompañarse de distonía en extremidades. Es importante anotar que en las mutaciones que causan distonía generalizada como DYT1, DYT4 y DYT6, además de la penetrancia incompleta existe una expresabilidad variable, por lo que en algunos casos la expresión clínica puede ser también focal. Recientemente se han descrito genes asociados en la distonía cráneo-cervical. El primer nuevo gen descrito fue el CIZ1 (DYT23) (Cip1- Interacting zinc finger protein 1) esta mutación ha sido reportada en distonía cervical de inicio en el adulto. 26 Mutaciones en ANO3 (DYT24) (Anoctamina 3) ha sido reportada en distonía predominantemente cráneo-cervical, con un amplio rango de edad de inicio. ANO3 codifica una proteína transmembrana que se uno a los canales de cloro activados por calcio y que juegan un papel importante en la transducción. 27 Mutaciones heterocigotas en el gen GNAL (DYT25) (Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha L), que codifica para la subunidad alfa de la proteína Golf, causa distonía cervical. 28 La proteína Golf se ha encontrado acoplada a receptores de dopamina D1 y adenosina A2A. Estas mutaciones tienen alta penetrancia pero no completa. 29 Otros genes relacionados con distonía cráneo cervical son: DYT 7, DYT 17, DYT 26 y DYT 271,30. Para realizar un abordaje fenotípico y genético estudiamos las distonias de acuerdo a si se presentan de forma aislada, combinada con mioclonias o Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):94-107

102 100 Revisión Distonía parkinsonismo, o de forma paroxística. La Figura 1 muestra el abordaje diagnóstico a través del fenotipo. Adicionalmente se debe considerar si la distonía involucra músculos en la región craneal y cervical, en la laringe, si es generalizada, focal o multifocal, para realizar una orientación aún más precisa. La Figura 2 y Figura 3 se muestra una aproximación de acuerdo a estas características clínicas mas especificas de la distonía para orientar y facilitar la búsqueda genética. Características no motoras de la distonía La observación clínica ha permitido reconocer la coexistencia de depresión y ansiedad en pacientes con distonía. La prevalencia de estos desórdenes varia, sin embargo, se estima entre 12 y 71%, la mayoría de los estudios muestran un rango entre 25-50%, porcentaje similar a pacientes con enfermedad de Parkinson. En ambos casos esta frecuencia es mayor que en individuos sanos y otras condiciones médicas. 5 Existe controversia y poco conocimiento acerca de si los síntomas neuro-psiquiátricos son consecuencia de la neurobiología de la distonía o si son una expresión secundaria al afrontamiento de la gravedad de la enfermedad, existiendo mas evidencia a favor de que las alteraciones del afecto son secundaria a la alteración de los circuitos implicados en la distonia. En un estudio con 89 pacientes con distonía focal, el 57.3% presentaban trastornos psiquiátricos comparado con un 24% de sujetos sanos y un 34.6% de pacientes con espasmo hemifacial. 31 En otro estudio realizado en Alemania, se reportó una prevalencia del 70.3% para trastornos psiquiátricos o de la personalidad, siendo los del espectro ansioso los mas frecuentes. 32 Estudios funcionales de transportador de dopamina, así como con ligandos de receptores D2/D3 sugieren un papel de la dopamina en la fisiopatología de la depresión en pacientes con distonía cervical. 33 Otro estudio comparó la frecuencia de síntomas psiquiátricos en la evaluación inicial con otra evaluación subsecuente a los cinco años; se reportó que la prevalencia fue similar y que los síntomas no cambiaron a lo largo del tiempo. En comparación, las evaluaciones motoras presentaron mejoría; Figura 1. Abordaje de la Distonía basado en la Correlación Fenotipo/Genotipo. Abordaje de distonías basado en correlación fenotipo/genotipo Aislada Combinada Persistente Persistente Paroxística Parkinsonismo Mioclonías DYT-TOR1A (DYT1) DYT-TUBB4 (DYT4) DYT-THAP1 (DYT6) DYT-CIZ1 (DYT 23) DYT-ANO3 (DYT 24) DYT-GNAL (DYT 25) DYT-GCH1 (DYT5a) DYT-TH (DYT5b) DYT-TAF1 (DYT3) DYT-ATP1A3 (DYT12) DYT-SCGE (DYT 11) DYT-PRRT2 (DYT10) DYT-MR1 (DYT 8) DYT-SCL2A1 (DYT18) Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):94-107

103 Revisión Distonía 101 Figura 2 Aproximación Genética Diagnóstica de acuerdo a las características clínicas de la Distonía. Aislada Infancia / Adolescencia Adulto Generalizada. Respeta músculos laríngeos Laríngea + Generalizada Focal/Multifocal/ Generalizada Cráneo-Cervical + Generalizada Cráneo-cervical DYT1 DYT4 DYT2 DYT16 DYT6 DYT27 DYT25 DYT24 DYT23 Figura 3 Aproximación Genética Diagnóstica de acuerdo a las características clínicas de la Distonía. Combinada Distonía/Parkinsonismo Distonía/Mioclonía Paroxística Responde a DOPA Ligada a X Inicio Rápido Responde Alcohol No Responde Alcohol Kinesiogénica No Kinesiogénica Inducida por el Ejercicio DYT16 DYT5 DYT3 DYT12 DYT11 DYT15 DYT10 DYT8 DYT18 Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):94-107

104 102 Revisión Distonía lo anterior sugiere que la presencia de síntomas psiquiátricos son independientes de la severidad de los síntomas motores. 34 Por todo lo anterior se considera que los síntomas neuro-psiquiátricos pueden estar relacionados con un proceso subyacente a la fisiopatología de la distonía, sin embargo es posible que elementos de depresión reactiva desencadenados por una enfermedad visible, discapacitante y potencialmente dolorosa puedan exacerbar los síntomas afectivos como ansiedad y depresión; no obstante, estos aspectos tienen un profundo impacto en la calidad de vida. 35 En esta aspecto, un estudio realizado en 50 pacientes holandeses con distonía reportó peores puntajes en la escala de calidad de vida en comparación con pacientes con diagnóstico de enfermedad psiquiátrica. Adicionalmente los predictores mas importante de calidad de vida fueron la severidad de la depresión y el dolor, no los síntomas motores. 36 Finalmente, también se han descrito algunas alteraciones en la cognición especialmente en las funciones ejecutivas, como flexibilidad mental, déficit atencionales, fluidez verbal, entre otros. 37 Tratamiento En los últimos 25 años no sólo se ha podido profundizar en los aspectos moleculares de la distonía, en este mismo tiempo las opciones terapéuticas han cambiado dramáticamente. Durante décadas se utilizaron exclusivamente medicamentos orales con un beneficio limitado y un perfil de efectos adversos importante. Con la introducción de aplicación de toxina botulínica para el tratamiento de las distonías focales, y posteriormente con el advenimiento de la cirugía de estimulación cerebral profunda (ECP) se ha modificado el abordaje terapéutico de estas entidades, lo cual a su vez ha permitido mejorar la calidad de vida de estos pacientes. 38 Medicamentos Orales La eficacia del trihexifenidilo a alta dosis para el tratamiento de la distonía primaria generalizada fue establecida en un estudio prospectivo, doble ciego por Burke y colaboradores en Desde entonces, son pocos los medicamentos orales que han tenido éxito en el tratamiento de la distonía. El tratamiento farmacológico vía oral no ha cambiado mucho a lo largo de los años, actualmente se utilizan anticolinérgicos (especialmente trihexifenidilo), baclofen además de benzodiazepinas y levodopa. La levodopa para el tratamiento de la distonía que responde a dopa (DYT5) ha permitido demostrar un beneficio significativo en este grupo de pacientes. 40 La tetrabenazina y la clozapina pueden utilizarse para distonía secundarias, síndromes metabólicos como la acidemia glutárica, entre otros. 38,41 Infusión intratecal de baclofen La infusión intratecal de baclofen se ha utilizado también para el tratamiento de la distonía generalizada refractaria a los medicamentos vía oral. No obstante, ha demostrado ser más benéfico en pacientes con distonía en asociación espasticidad o dolor. 42,43 Toxina Botulínica El tratamiento de la distonía focal, previamente limitado a los medicamentos orales, ha sido transformado por la introducción de la toxina botulínica. Desde la década de 1980, la aplicación de toxina botulínica se ha convertido en un tratamiento de primera línea para las diversas formas de distonía focal Este tratamiento se utiliza de manera local teniendo una alta eficacia y causando efectos secundarios mínimos. En la Tabla 4 se resumen las recomendaciones de la Asociación Americana de Neurología para el uso de toxina botulínica en diferentes localizaciones de la distonía y en espasticidad. 47 La toxina bloquea la liberación vesicular de acetilcolina en la unión neuromuscular, causando quimio-denervación local temporal y debilidad muscular, reduciendo la actividad excesiva de los músculos distónicos. 48 La toxina botulínica es una proteína extraída de la bacteria Clostridium botulinum de la que se conocen actualmente ocho variantes antigénicas diferentes Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):94-107

105 Revisión Distonía 103 Tabla 4. Nivel de recomendación de la Asociación Americana de Neurología para el uso de toxina botulínica en diferentes localizaciones de la distonía y en espasticidad. Indicación Blefaroespasmo Distonía cervical Espasticidad de miembro superior Espasticidad de miembro inferior Onabotulínica Tipo A Nivel B Nivel B Nivel A Nivel A Incobotulínica Tipo A Nivel B Nivel B Nivel A Nivel U Abobotulínica Tipo B Nivel C Nivel A Nivel A Nivel A Rimabotulínica Tipo B Nivel U Nivel A Nivel B Nivel U Nivel A recomendación efectiva significa que la intervención debería ser ofrecida. Nivel B recomendación probablemente efectiva significa que la intervención debería ser considerada. Nivel C recomendación posiblemente efectiva significa que la intervención podría ser considerada. Nivel U recomendación insuficiente evidencia significa que no hay evidencia para soportar o refutar la efectividad de la intervención. (denominadas de la A a la G), que comparten características estructurales similares. 49 De estas toxinas en la actualidad se utilizan la toxina tipo A y tipo B (OnabotulinumtoxinA Botox, abobotulinumtoxina - Dysport, incobotulinumtoxina Xeomin, rimabotulinumtoxinb Myobloc). La toxina está conformada por una cadena ligera y otra pesada unidas por un enlace disulfuro. De acuerdo con el subtipo de toxina la cadena ligera actúa sobre proteínas diferentes; la cadena ligera de la toxina A actúa sobre la proteína SNAP-25 (proteína asociada al sinaptosoma), que es necesaria para la fusión de la vesícula con la membrana presináptica. 48,49 La toxina botulínica penetra al interior de la terminal presináptica de la unión neuromuscular, por la unión de la cadena pesada a un receptor específico de la membrana plasmática, para ser captada por endocitosis. La toxina botulínica es una proteína que resulta extraña al sistema inmunológico por consiguiente se pueden originar anticuerpos neutralizadores que bloquean su efecto. El riesgo para que estos anticuerpos se generen es la aplicación con intervalos cortos, usualmente menores de tres meses y dosis totales altas. Clínicamente se puede sospechar esta resistencia cuando el paciente no presenta mejoría y no desarrolla debilidad ni atrofia en los músculos inyectados Estimulación cerebral profunda En la mitad del siglo XX, el tratamiento quirúrgico de la distonía generalizada consistió en cirugías lesiónales, clásicamente talámicas. La talamotomía proporcionó beneficio significativo para la distonía en algunos pacientes, sin embargo, con frecuencia causaba efectos neurológicos incapacitantes permanentes. Luego de la observación de que la palidotomía en pacientes con enfermedad de Parkinson mejoraba las disquinesias, se despertó el interés en el globo pálido como objetivo quirúrgico en distonía. Después de la introducción de la estimulación cerebral profunda para el tratamiento del temblor esencial y la enfermedad de Parkinson a mediados de la década de 1990, se estableció esta terapia como alternativa a los procedimientos ablativos para el tratamiento de los trastornos del movimiento. La estimulación bilateral palidal empezó a ser utilizada para el tratamiento de la distonía generalizada hace una década aproximadamente. 52 En los pacientes con distonía generalizada primaria, especialmente aquellos con distonía DYT1, la respuesta es dramática. 53 Los estudios de estimulación cerebral profunda del globo pálido interno (GPI ECP) bilateral para el tratamiento de la distonía primaria muestran una reducción significativa entre un 50 a 80 % en los síntomas distónicos y una mejoría importante en la Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):94-107

106 104 Revisión Distonía funcionalidad y en la calidad de vida. 56,57 Esta estrategia terapéutica también se ha convertido en una opción de tratamiento crucial para pacientes con distonía generalizada primaria refractaria a manejo farmacológico. Además, los estudios de seguimiento a largo plazo han reportado mejoría clínica sostenida en pacientes con seguimientos a 5 y 10 años Sin embargo, existen algunas consideraciones para la selección de los pacientes, de los cuales depende el éxito del procedimiento. 54,60 Se ha considerado que existen algunos factores predictores de buenos resultados después de la ECP entre estos una menor gravedad, edad temprana al momento de la cirugía, portar mutación DYT1, una duración de la enfermedad más corta y ausencia de deformidades esqueléticas fijas. Respecto a la duración de los síntomas existe controversia en la literatura, un estudio observacional encontró que la duración de síntomas en lugar de la edad en el momento de la cirugía fue inversamente correlacionada con el resultado. Las deformidades esqueléticas en general se asociaron con peores resultados. Por lo anterior se considera que la edad no debe ser utilizada como criterio de inclusión o exclusión para GPI DBS, tanto los niños como los adultos pueden beneficiarse del procedimiento. 61 Es importante destacar que no existen datos suficientes para recomendaciones en niños menores de 7 años de edad; no obstante pudiera considerarse la opción quirúrgica antes del desarrollo de deformidades esqueléticas fijas o de otras complicaciones como mielopatía cervical. 62,63 Es importante en la evaluación preoperatoria la detección de comorbilidad psiquiátrica, incluyendo depresión e intentos de suicidio. Si los síntomas psiquiátricos se consideran graves esta puede ser una contraindicación para la cirugía. Comorbilidades como la hipertensión y el deterioro cognitivo deben tomarse en cuenta en el análisis de riesgos y beneficios. La evaluación cuidadosa de otros trastornos neurológicos debe ser incluida en la evaluación, especialmente en los casos de distonía secundaria. 63 Es importante destacar que siempre debe ofrecerse tratamiento médico farmacológico, antes de considerar la cirugía. La experiencia clínica general sugiere que los pacientes con distonía deben recibir los medicamentos apropiados incluso llegar a la dosis máxima tolerada, de los fármacos disponibles actualmente. Los niños usualmente toleran altas dosis de anticolinérgicos llegando a ser muy beneficioso, en cambio en los adultos las dosis altas no son bien toleradas por los efectos adversos secundarios en las funciones cognoscitivas. Esta terapia siempre debe iniciarse pensando en la posibilidad posterior de cirugía, dado que es claro que deben evitarse deformidades esqueléticas fijas las cuales empeoran el pronóstico. 66 El uso de DBS para el tratamiento de distonía primaria generalizada, especialmente DYT1 ha sido ampliamente aceptado, existen interrogantes acerca de su efectividad en formas secundarias. Los datos con respecto la eficacia de la estimulación cerebral profunda para la distonía secundaria en los informes de casos individuales o pequeñas series de casos con diferentes formas de distonía secundaria van desde ningún beneficio a la mejora dramática. Se han informado casos con buena respuesta como la distonía debido a enfermedades heredodegenerativas PKAN (deficiencia de pantotenato quinasa) y el síndrome de Lubag (distonía-parkinsonismo ligada al cromosoma X). 64,65 Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):94-107

107 Revisión Distonía 105 Conclusiones La distonía hoy en día constituye un campo de estudio fundamental en los trastornos del movimiento hipercinético a través del cual podemos acercarnos al entendimiento del funcionamiento y la integridad de los sistemas motores a nivel de los ganglios basales, corteza cerebral y cerebelo, su reconocimiento y adecuada clasificación permiten un mejor abordaje diagnóstico y genético, lo cual facilita elegir la intervención farmacológica, terapéutica o quirúrgica mas adecuada y de esta forma impactar en la calidad de vida de los pacientes. Conflicto de intereses Los autores declaramos que no tenemos conflicto de interés. Fuentes de financiamiento Los autores declaramos que no recibimos financiamiento para la realización del artículo. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):94-107

108 106 Revisión Distonía Referencias 1. Ozelius LJ, Lubarr N, Bressman SB. Milestones in dystonia. Mov Disord. 2011;26 (6): Steeves TD, Day L, Dykeman J, Jette N, Pringsheim T. The prevalence of primary dystonia: A systematic review and meta-analysis. Mov Disord. 2012;27 (14):1,789-1, Alegría MA, Rodríguez VM, Zavala RA, López RM. Distonía cervical. Rev Mex Neurocienc. 2009;10 (2): Troiano R, Micheli FE, Alarco F. Movement disorders in Latin America. 2006; 12: Kuyper DJ, Parra V, Aerts S, Okun MS, Kluger BM. Nonmotor manifestations of dystonia: A systematic review. Mov Disord. 2011; 26 (7): H O. About a rare spasm disease of childhood and young age (Dysbasia lordotica progressiva, dystonia musculorum deformans). Neurol Cent. 1,911; 30:1,090-1, CD Marsden. Dystonia: The Spectrum of the Disease. Res Nerv Ment Dis. 1976; 55: Albanese A. How many dystonias? Clinical evidence. Front Neurol. 2017; 8: Fahn S ER. Definition of dystonia and classification of the dystonic states. Adv Neurol. 1976; 14: Albanese A, Lalli S. Update on dystonia. Curr Opin Neurol. 2012; 25 (4): Albanese A, Bhatia K, Bressman SB, et al. Phenomenology and classification of dystonia: A consensus update. Mov Disord. 2013; 28 (7): Jinnah HA, Delong MR, Hallett M. The dystonias: Past, present, and future. Mov Disord. 2013; 28 (7): Albanese A. Dystonia : clinical approach. 2007; 13: LeDoux MS. Dystonia: phenomenology. Parkinsonism Relat Disord. 2012; 18:S162-S Sitburana O, Chen Wu LJ, Sheffield JK, Davidson A, Jankovic J. Motor overflow and mirror dystonia. Park Relat Disord. 2009;15 (10): Frucht SJ. The definition of dystonia: Current concepts and controversies. Mov Disord. 2013;28 (7): Quartarone A, Hallett M. Emerging concepts in the physiological basis of dystonia. Mov Disord. 2013;28 (7): Breakefield XO, Blood AJ, Li Y, Hallett M, Hanson PI, Standaert DG. The pathophysiological basis of dystonias. Nat Rev Neurosci. 2008;9 (3): Kaji R, Rothwell SJC, Katayama M, Ikeda T. Tonic Vibration Reflex and Muscle Afferent Block in Writer s Cramp. 1995: Tinazzi M, Fiorio M, Fiaschi A, Rothwell JC, Bhatia KP. CME Sensory Functions in Dystonia : Insights from Behavioral Studies. 2009;24 (10): Bara-Jimenez W, Shelton P, Hallett M. Spatial discrimination is abnormal in focal hand dystonia. Neurology. 2000;55 (12):1,869-1, Quartarone A, Bagnato S, Rizzo V, et al. Abnormal associative plasticity of the human motor cortex in writer s cramp. Brain. 2003;126 (12):2,586-2, Quartarone A, Pisani A. Abnormal plasticity in dystonia: Disruption of synaptic homeostasis. Neurobiol Dis. 2011;42 (2): Ozelius LJ, Bressman SB. Genetic and clinical features of primary torsion dystonia. Neurobiol Dis. 2011;42 (2): Klein C. Genetics in dystonia. Park Relat Disord. 2014;20 (SUPPL.1):S137-S Xiao J, Uitti RJ, Zhao Y, et al. Mutations in CIZ1 Cause Adult Onset Primary Cervical Dystonia. 2012; 71 (4): Bras J, Sheerin U, Charlesworth G, et al. Mutations in ANO3 Cause Dominant Craniocervical Dystonia : Ion Channel Implicated in Pathogenesis. 2012:1,041-1, Fuchs T, Saunders-pullman R, Masuho I, et al. Mutations in GNAL cause primary torsion dystonia. Nat Genet. 2013; 45 (1): Lohmann K, Klein C. Update on the genetics of Dystonia. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17 (3): Camargos S, Cardoso F. Understanding dystonia: diagnostic issues and how to overcome them. Arq Neuropsiquiatr. 2016;74 (11): Fabbrini G, Berardelli I, Moretti G, et al. Psychiatric disorders in adult-onset focal dystonia: A case-control study. Mov Disord. 2010;25 (4): Lencer R, Steinlechner S, Stahlberg J, et al. Primary focal dystonia: evidence for distinct neuropsychiatric and personality profiles. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80 (10):1,176-1, Zoons E, Tijssen MAJ, Dreissen YEM, Speelman JD, Smit M, Booij J. The relationship between the dopaminergic system and depressive symptoms in cervical dystonia. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017;44 (8):1,375-1, Berardelli I, Ferrazzano G, Pasquini M, Biondi M, Berardelli A, Fabbrini G. Clinical course of psychiatric disorders in patients with cervical dystonia. Psychiatry Res. 2015; 229 (1-2): Zurowski M, Mcdonald WM, Fox S, Marsh L. Psychiatric comorbidities in dystonia: Emerging concepts. Mov Disord. 2013;28 (7): Smit M, Kuiper A, Han V, et al. Psychiatric co-morbidity is highly prevalent in idiopathic cervical dystonia and significantly influences health-related quality of life: Results of a controlled study. Parkinsonism Relat Disord. 2016; 30:7-12. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):94-107

109 Revisión Distonía Lange F, Seer C, Dengler R, Dressler D, Kopp B. Cognitive Flexibility in Primary Dystonia. J Int Neuropsychol Soc. 2016;22 (6): Adam O, Jankovic J. Treatment of dystonia. Parkinsonism Relat Disord. 2007;13 (1): Burke RE FS. Double-blind evaluation of trihexyphenidyl in dystonia. Adv Neurol. 1983; 37: Hwang WJ, Calne DB, Tsui JKC, Fuente-ferna R De. The long-term response to levodopa in dopa-responsive dystonia. 2001; 8: Jankovic J. Medical treatment of dystonia. Mov Disord. 2013;28 (7):1,001-1, Woolf SM, Baum CR. Baclofen. Uses and Complications. 2017;33 (4): Monbaliu E, Himmelmann K, Lin J, et al. Clinical presentation and management of dyskinetic cerebral palsy. 2017: Jabbari B. Reviews History of Botulinum Toxin Treatment in Movement Disorders. 1989: Müller J, Kemmler G, Wissel J, et al. The impact of blepharospasm and cervical dystonia on health-related quality of life and depression. J Neurol. 2002;249 (7): Su MV, Direcci REZ, Investigaci DE, et al. Impact of Neu-botulinumtoxinA on the Severity and Quality of Life of Cervical Dystonia Patients. Arq Neuropsiquiatr. 2016;10 (6): Simpson DM, Hallett M, Ashman EJ, et al. Practice guideline update summary: Botulinum neurotoxin for the treatment of blepharospasm, cervical dystonia, adult spasticity, and headache Academy of Neurology. 2016;86 (19):1,818-1, Jankovic J. Botulinum Toxin : State of the Art Mechanism of Action and Pharmacology of BoNT. 2017;32 (8): Arango GJ, Fernández W. Indicaciones actuales para el uso de la toxina botulínica en neurología. Acta Neurologica Colombiana. 2004; 15: Albanese A, Asmus F, Bhatia KP, et al. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias. Eur J Neurol. 2011;18 (1): Pirio Richardson S, Wegele AR, Skipper B, Deligtisch A, Jinnah HA. Dystonia treatment: Patterns of medication use in an international cohort. Neurology. 2017;88 (6): Vidailhet M, Vercueil L, Houeto JL, et al. Bilateral, pallidal, deep-brain stimulation in primary generalised dystonia: a prospective 3 year follow-up study. Lancet Neurol. 2007;6 (3): Krystkowiak P, Benabid A, Ph D, et al. Bilateral Deep-Brain Stimulation of the Globus Pallidus in Primary Generalized Dystonia. 2005: Vidailhet M, Yelnik J, Lagrange C, et al. Bilateral pallidal deep brain stimulation for the treatment of patients with dystoniachoreoathetosis cerebral palsy: a prospective pilot study. Lancet Neurol. 2009;8 (8): Volkmann J, Wolters A, Kupsch A, et al. Pallidal deep brain stimulation in patients with primary generalised or segmental dystonia: 5-year follow-up of a randomised trial. Lancet Neurol. 2012;11 (12): Gruber D, Trottenberg T, Kivi A, et al. Long-term effects of pallidal deep brain stimulation in tardive dystonia. Neurology. 2009;73 (1): Marks WA, Honeycutt J, Acosta F, Reed M. Deep Brain Stimulation for Pediatric Movement Disorders. Semin Pediatr Neurol. 2009;16 (2): Cersosimo MG, Raina GB, Piedimonte F, Antico J, Graff P, Micheli FE. Pallidal surgery for the treatment of primary generalized dystonia: Long-term follow-up. Clin Neurol Neurosurg. 2008;110 (2): Meoni S, Fraix V, Castrioto A, et al. Pallidal deep brain stimulation for dystonia: a long term study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017:jnnp Moro E, Gross RE, Krauss JK. What s new in surgical treatment for dystonia? Mov Disord. 2013;28 (7):1,013-1, Aravamuthana Bhooma R, Waugha Jeff SSS. Deep brain stimulation for monogenic dystonia. Curr Opin Pediatr. 2017;29 (6): Bronte-Stewart H, Taira T, Valldeoriola F, et al. Inclusion and exclusion criteria for DBS in dystonia. Mov Disord. 2011;26 (SUPPL.1): Thobois S, Taira T, Comella C, Moro E, Bressman S, Albanese A. Pre-operative evaluations for DBS in dystonia. Mov Disord. 2011;26 (SUPPL.1): Krause M, Fogel W, Tronnier V, Pohle S, Hörtnagel K, Thyen U VJ. Long-term benefit to pallidal deep brain stimulation in a case of dystonia secondary to pantothenate kinase-associated neurodegeneration. Mov Disord. 2006;21 (12):2,255-2, Patel AJ, Sarwar AI, Jankovic J VA. Bilateral pallidal deep brain stimulation for X-linked dystonia-parkinsonism. World Neurosurg. 2014; 82: Mills KA, Starr PA, Ostrem JL. Neuromodulation for Dystonia. Target and Patient Selection. Neurosurg Clin N Am. 2014;25 (1): Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):94-107

110 108 Reporte de caso Hematoma remoto cerebeloso post-fibrinolisis Reporte de caso Lambea-Gil Álvaro, 1 Tejada- Meza Herbert, 2 Serrano- Ponz Marta, 2 Marta-Moreno Javier. 2 Hematoma remoto cerebeloso post-fibrinolisis Remote cerebellar haemorrhage after thrombolysis 1 Servicio de Neurología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España. 2 Unidad de Ictus. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España. Resumen Introducción: La hemorragia intracraneal tras fibrinolisis intravenosa es una de las complicaciones más trascendentes del ictus isquémico. Sus mecanismos precursores aún no son bien conocidos, diferenciando la transformación hemorrágica del área isquémica y los hematomas no relacionados con dicha región, conocidos como Hemorragias Intracraneales Remotas (HICr). Reporte de caso: Varón de 84 años, independiente en sus actividades diarias e hipertenso. De forma brusca sufre afasia y hemiparesia facio-braquial derecha. En Tomografía Computarizada cerebral no se observan signos de sangrado ni hallazgos isquémicos agudos. Al no existir contraindicación se realiza fibrinolisis intravenosa, observándose en el control tomográfico a las 24 horas una hemorragia parenquimatosa en amígdala cerebelosa derecha, sin transformación hemorrágica del área de infarto. En la Resonancia Magnética de seguimiento se aprecia reabsorción del hematoma cerebeloso sin signos de isquemia previa en dicha localización. Palabras clave Vermis cerebeloso, Hemorragia cerebral, Enfermedad cerebral de pequeños vasos, Terapia trombolítica Conclusión: Los HICr no son una complicación tan infrecuente de la terapia fibrinolítica y su morbimortalidad a largo plazo no es despreciable. Su hallazgo en pruebas de imagen nos obligaría a pensar en patología de pequeño vaso, destacando la microangiopatía hipertensiva como uno de los principales factores predisponentes de HICr cerebelosos; a diferencia de las HICr lobares, en las que la leucoaraiosis, la angiopatía amiloide y los fenómenos de microsangrado estarían más asociados. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):

111 Reporte de caso Hematoma remoto cerebeloso post-fibrinolisis 109 Abstract Introduction: Intracerebral haemorrhage after intravenous thrombolysis is a relevant complication of ischaemic stroke. Its mechanisms are not well known; making a distinction between haemorrhagic transformation of the ischemic region and hematomas unrelated to that area, referred to as remote intracerebral haemorrhage (rich). Case report: An 84-year-old male, independent in all activities of daily living with hypertension as a cardiovascular risk factor suffers abruptly from aphasia and right faciobrachial hemiparesis. Cerebral Computed Tomography (CT) does not show any findings of bleeding or acute ischemia. Intravenous thrombolysis is administrated in the absence of contraindication. After 24 hours, control CT showed a parenchymatous haemorrhage in the right cerebellar amygdala and no signs of haemorrhagic transformation of the infarct. Follow-up Magnetic Resonance imaging showed the absorption of the cerebellar hematoma, without signs of previous ischemia in that location. Keywords Cerebellar vermis, cerebral haemorrhage, cerebral small vessel diseases, stroke, thrombolytic therapy. Conclusion: rich is not an uncommon post-thrombolytic complication and its long-term morbidity and mortality is considerable. The finding would force us to think about small vessel disease with hypertensive microangiopathy as one of the main predisposing factors of cerebellar rich, in contrast with lobar rich, more related with leucoaraiosis, amyloid angiopathy and microbleeds. Correspondencia: Álvaro Lambea Gil. Calle Alfonso I 13-15, 4ºE. Zaragoza (Zaragoza), España. Código Postal: Teléfono: Correo electrónico: alvarolambea@gmail.com Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):

112 110 Reporte de caso Hematoma remoto cerebeloso post-fibrinolisis Introducción La hemorragia intracraneal tras tratamiento fibrinolítico intravenoso es una de las complicaciones de mayor trascendencia clínica en el abordaje del ictus isquémico. 1 No obstante, las bases fisiopatológicas de la misma aún no son bien conocidas. En la valoración de los mecanismos precursores de hemorragia cerebral intraparenquimatosa post-fibrinolisis, se ha hecho una distinción entre sangrados sobre áreas de isquemia cerebral donde se ha intentado la revascularización (HIC); frente a aquellos sobre regiones no relacionadas con la isquemia causante de los síntomas iniciales, conocidos como hemorragias intracraneales remotas (HICr). 1,2 Estas últimas, menos abordadas en la literatura, conllevan un mayor riesgo de morbimortalidad a largo plazo, pudiendo aparecer aisladas o asociadas a una HIC en los pacientes sometidos a fibrinolisis; lo que supone entre un 1,3 y un 3,7% del total de pacientes con ictus isquémico. 2 Presentamos el caso de un paciente con ictus isquémico agudo que, tras recibir tratamiento fibrinolítico intravenoso, sufrió un hematoma cerebeloso no relacionado topográficamente con la clínica inicial. Caso clínico Varón de 84 años, funcionalmente autónomo (puntuación 0 en la mrs), con hipertensión arterial como único factor de riesgo cardiovascular conocido y sin tratamientos antiagregantes ni anticoagulantes de base. De forma brusca sufre una afasia mixta de predominio motor y leve hemiparesia facio-braquial derecha, puntuando 9 en la NIHSS. En la Tomografía Computarizada (TC) cerebral simple muestra datos de moderada leucoaraiosis sin observar signos de sangrado ni hallazgos isquémicos agudos, con una puntuación de 10 en la escala ASPECT; siendo el cuadro compatible con un ictus isquémico parcial de circulación anterior (PACI) dependiente de un segmento distal de la arteria cerebral media izquierda (Figura 1A y 1B). Al no existir contraindicación, se realiza fibrinolisis intravenosa a las 2h 30min de inicio de la clínica. Ingresa en la Unidad de Ictus sin franca mejoría clínica, manteniéndo cifras tensionales por debajo de 180/105 mmhg y sin hallazgos patológicos relevantes en la boquímica, hemograma y coagulación. En el control tomográfico a las 24 horas de la fibrinolisis se aprecia una hemorragia parenquimatosa en amígdala cerebelosa derecha, sin transformación hemorrágica del área de infarto en lóbulo frontal izquierdo (Figura 2A y 2B). En la Resonancia Magnética (RM) cerebral de seguimiento se aprecia reabsorción del hematoma cerebeloso sin signos de infarto previo en dicha región (Figura 3). Se confirma a su vez una leucoaraiosis difusa con un Fazekas grado 2. Discusión A diferencia de las HIC, asociadas a patología cardioembólica u oclusión de arterias intracerebrales de gran calibre; las HICr parecen tener como factor predisponente enfermedad de pequeño vaso. 1,2 La alteplasa (activador recombinante de plasminógeno tisular - rtpa) actuaría así sobre zonas más propensas a la disrupción de la barrera hematoencefálica, sin poder descartar una posible interacción con coagulopatías de base no diagnosticadas. 3 Pese a discrepancias entre algunos estudios, 4 los factores relacionados con patología de pequeño vaso y asociados frecuentemente con HICr son la leucoaraiosis, la angiopatía amiloide y los fenómenos de microsangrado; 2,4 siendo más prevalentes dichas hemorragias en mujeres y pacientes de edad más avanzada.2 De acuerdo a las últimas series publicadas, los factores citados parecen predisponer concretamente a HICr lobares; mientras que las HICr profundas, de troncoencéfalo y cerebelo se relacionarían con la angiopatía hipertensiva, 5-7 en consonancia con el caso aquí presentado. Sin Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):

113 Reporte de caso Hematoma remoto cerebeloso post-fibrinolisis 111 Figura 1. TC cerebral simple inicial pre-fibrinolisis: corte supratentorial (A) e infratentorial (B). El corte supratentorial muestra áreas hipodensas difusas periventriculares en contexto de leucoaraiosis. Figura 2. TC cerebral simple de control post-fibrinolisis a las 24 horas: corte supratentorial (A), donde se observa área hipodensa compatible con ictus isquémico (flecha); e infratentorial (B), que muestra área hiperdensa sugerente de hematoma en amígdala cerebelosa derecha. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):

114 112 Reporte de caso Hematoma remoto cerebeloso post-fibrinolisis Figura 3. RM cerebral de control. Se muestra un corte axial en T2 FLAIR (A) en el que se observa zona hipointensa en el área de hematoma cerebeloso previo, compatible con depósitos de hemosiderina (flecha). En el corte coronal en T2 STE (B) se aprecia lesión cicatricial en lóbulo frontal izquierdo y pequeña área de porencefalia con hiposeñal periférica por depósito de hemosiderina (flecha) en hemisferio cerebeloso derecho. embargo, no se podría descartar que algunas de estas HICr se trataran en realidad de HIC sobre áreas isquémicas no visibles por las técnicas de TC cerebral realizadas al ingreso. 5 Nuestro caso clínico muestra una localización atípica de hematoma remoto. Esta localización (hemorragia cerebelosa) supondría entre un 8 8% al 25% del total de HICr. 1,5,6 Como ya se ha expuesto, la microangiopatía hipertensiva sería uno de los factores predisponentes más plausibles; a diferencia de lo que ocurre en la hemorragia cerebelosa remota asociada a una intervención neuroquirúrgica, en la que la explicación más factible sería un infarto venoso hemorrágico por un drenaje excesivo de LCR. 8 Esta asociación existente entre HICr y patología de pequeño vaso ha llevado a algunos autores a plantear la RM pre-fibrinolisis como técnica de imagen de utilidad para poder valorar la situación previa de los pacientes, teniendo en cuenta su mayor riesgo de muerte y dependencia funcional (70 3%). 1 No obstante, ésta no es tan accesible en la atención del ictus hiperagudo y la valoración de aspectos como el número de microsangrados sería poco práctica para la toma rápida de decisiones en la actividad clínica diaria; siendo ya la TC capaz de detectar aquella leucoaraiosis asociada a sangrado intraparenquimatoso. 9,10 Conociendo esta asociación y siendo posible detectarla, varios trabajos han analizado el beneficio de la rtpa en estos pacientes. Aquellos en los que ya se conozca la existencia de microsangrados en RM previas, no queda claro que el aumento del riesgo de HIC o HICr supere totalmente el posible beneficio de la fibrinólisis. 11 En cuanto a la presencia de leucoaraiosis, pacientes que sometidos a alteplasa mostraron un mejor pronóstico funcional a los 3-6 meses del evento frente a los que no lo recibieron. 10 Por último, si valoramos el beneficio Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):

115 Reporte de caso Hematoma remoto cerebeloso post-fibrinolisis 113 de dosis bajas de fibrinolítico frente a las dosis estándar de 0,9mg/Kg en estos pacientes, con el objetivo de reducir el riesgo de sangrado; un estudió reciente no demostró que la dosis reducida de 0,6mg/Kg fuera equivalente en cuanto a buen pronóstico funcional a 3 meses a pesar de asociarse a menos hemorragias cerebrales, 12 por lo que sin ensayos que tengan en cuanta grupos con signos de patología de pequeño vaso, las guías internacionales siguen recomendando las dosis estándar. 11 Conclusiones A manera de conclusión y de acuerdo a lo expuesto, los hematomas remotos no son una complicación infrecuente de la terapia fibrinolítica y su morbimortalidad a largo plazo no es despreciable. El hallazgo de uno de ellos en pruebas de imagen nos obligaría a pensar en patología de pequeño vaso, destacando la microangiopatía hipertensiva como uno de los principales factores predisponentes de hematomas remotos cerebelosos. Conflicto de intereses No existen potenciales conflictos de interés para ninguno de los autores en este informe científico. Fuentes de financiamiento No existió una fuente de financiamiento particular para este informe científico. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):

116 114 Reporte de caso Hematoma remoto cerebeloso post-fibrinolisis Referencias 1. Prats-Sánchez L, Camps-Renom P, Sotoca-Fernández J, Delgado-Mederos R, Martínez-Domeño A, Marín-Remote R, et al. Remote Intracerebral Hemorrhage After Intravenous Thrombolysis: Results From a Multicenter Study. Stroke. 2016;47 (8): Mazya MV, Ahmed N, Ford GA, Hobohm C, Mikulik R, Nunes AP, et al. Remote or extraischemic intracerebral hemorrhage - an uncommon complication of stroke thrombolysis: results from the safe implementation of treatment in stroke-international stroke thrombolysis register. Stroke. 2014;45 (6): Karaszewski B, Houlden H, Smith EE, Markus H, Charidimou A, Levi C, et al. What causes intracerebral bleeding after thrombolysis for acute ischaemic stroke? Recent insights into mechanisms and potential biomarkers. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86 (10): Charidimou A, Kakar P, Fox Z, Werring DJ. Cerebral microbleeds and the risk of intracerebral haemorrhage after thrombolysis for acute ischaemic stroke: systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84 (3): Tejada-Meza H, Modrego PJ. Cerebellar vermis: a vulnerable location of remote brain haemorrhages after thrombolysis for ischaemic stroke. Neurol Sci. 2017;38 (1): Curtze S, Putaala J, Sibolt G, Melkas S, Mustanoja S, Haapaniemi E, et al. Cerebral white matter lesions and post-thrombolytic remote parenchymal haemorrhage. Ann Neurol. 2016;80 (4): Prats-Sánchez L, Martínez-Domeño A, Camps-Renom P, Delgado-Mederos R, Guisado-Alonso D, Marín R et al. Risk factors are different for deep and lobar remote hemorrhages after intravenous thrombolysis. PLoS One. 2017;12 (6):e Tucker A, Hiroji M, Tsuji M, Ukita T, Nishihara K. Remote cerebellar hemorrhage after supratentorial unruptured aneurysmal surgery: report of three cases. Neurol Res. 2007;29 (5): Kongbunkiat K, Wilson D, Kasemsap N, Tiamkao S, Jichi F, Palumbo V et al. Leukoaraiosis, intracerebral hemorrhage, and functional outcome after acute stroke thrombolysis. Neurology. 2017;88 (7): Charidimou A, Pasi M, Fiorelli M, Shams S, von Kummer R, Pantoni L et al. Leukoaraiosis, Cerebral Hemorrhage, and Outcome After Intravenous Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke: A Meta-Analysis (v1). Stroke. 2016;47 (9): Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, et al. American Heart Association Stroke Council Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2018;49 (3):e46-e Anderson CS, Robinson T, Lindley RI, Arima H, Lavados PM, Lee TH, et al. ENCHANTED Investigators and Coordinators. Low-Dose versus Standard-Dose Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke. Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):

117 Revista Mexicana de Neurociencia Publicación oficial de la Academia Mexicana de Neurología A.C. Órgano Oficial de Difusión de la AMN Academia Mexicana de Neurología, A.C. Estimado académico: Por medio de la presente, es un gusto saludarle y extenderle la más cordial invitación a colaborar con la publicación de artículos de investigación original, básica, tradicional o aplicada, casos clínicos o artículos de revisión en la Revista Mexicana de Neurociencia, órgano oficial de difusión científica de la Academia Mexicana de Neurología. La publicación ha sido incluida recientemente en el índice de revistas de CONACyT, y se trabaja para que en breve esté disponibleen las plataformas OVID y SciELO, especialmente en PubMed. Estamos seguros que con su amplia trayectoria académica le permitirá participar e invitar a colaborar a sus distinguidos colegas, que con su participación enriquecerán nuestra revista. El Comité Editorial está formado por investigadores de diversas instituciones de nuestro país y del extranjero, quienes cuentan con reconocida calidad académica. Esperamos que usted y cada integrante de la Academia Mexicana de Neurología se sientan parte y sumamente orgullosos de la Revista Mexicana de Neurociencia. Reciba un cordial saludo. Atentamente, Dra. Carolina León Co-Editor Dr. Ildefonso Rodríguez Editor Revista Mexicana de Neurociencia Dr. Antonio Arauz Co-Editor San francisco 1384 Torre B 7, Col. Del Valle, Ciudad de México, C.P Teléfonos: +52 (55) / +52 (55) Revista Mexicana de Neurociencia

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