PROGRESOS EN PATOLOGÍA ALÉRGICA:
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- Rosa María Hidalgo Casado
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1 PROGRESOS EN PATOLOGÍA ALÉRGICA: ACTUALIZACIÓN BIBLIOGRÁFICA DE DESLORATADINA coordinación y dirección: marta ferrer puga - nicolás pérez fernández
2 Coordinadores: Nicolás Pérez Fernández Director del Departamento de ORL Clínica Universitaria y Facultad de Medicina Universidad de Navarra Marta Ferrer Puga Directora del Departamento de Alergología e Inmunología Clínica Clínica Universitaria y Facultad de Medicina Universidad de Navarra Colaboradores: Judith Antón Ramírez Peter Baptista Jardín Óscar Cáceres Calle Rosario Escudero Apesteguía Margarita Fernández Benítez Carmen García Avilés Departamentos de Alergología e Inmunología Clínica y Otorrinolaringología Clínica Universitaria y Facultad de Medicina Universidad de Navarra Patrocinado por: Coordinación editorial: Maquetación: Molagraf, S.L. Impresión: Vanguard Gràfic D. L. B.:
3 Índice Progresos en alergia 5 Perfil farmacológico de la desloratadina 11 Criterios de ARIA/EAACI para los antihistamínicos: evaluación de la eficacia, seguridad y farmacología de la desloratadina 13 Propiedades antiinflamatorias de la desloratadina 15 Eficacia y tolerancia de una dosis única de 5 mg de desloratadina en pacientes con rinitis alérgica estacional. Evaluación durante primavera y otoño 17 Efecto de la desloratadina vs. placebo en el flujo nasal y en las medidas subjetivas de obstrucción nasal en sujetos con rinitis alérgica al polen de gramíneas en una unidad de exposición a alérgenos 19 Tratamiento de la rinitis alérgica estacional con desloratadina 21 Seguridad y eficacia de la desloratadina 5 mg en pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional y congestión nasal 23 Eficacia de desloratadina/seudoefedrina en dosis única diaria en la mejora de la obstrucción nasal 25 Comparación de los efectos de la desloratadina a dosis diaria de 5 mg y placebo en el flujo aéreo nasal y en los síntomas de rinitis alérgica estacional producidos por la exposición a polen de gramíneas 27 Eficacia y seguridad de la desloratadina en el tratamiento de la rinitis alérgica perenne 29 Seguridad de la desloratadina jarabe en niños 31 Pruebas de la eficacia y tolerabilidad del jarabe de desloratadina en niños con rinitis alérgica inducida por polen 33 La desloratadina en dosis única diaria mejora los signos y síntomas de la urticaria crónica idiopática 35
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5 PROGRESOS EN ALERGIA Marta Ferrer Puga Departamento de Alergología e Inmunología Clínica Clínica Universitaria Universidad de Navarra En estas últimas décadas ha habido un incremento importante en la prevalencia de las enfermedades alérgicas 1. Esto ha originado no sólo un incremento importante en el gasto sanitario sino que se ha convertido en un problema de salud de primer orden 2. Además, algunas enfermedades como el asma bronquial severo o las reacciones alérgicas sistémicas pueden poner en peligro la vida. Las enfermedades alérgicas tienen un gran impacto en la calidad de vida 3, son condiciones que en general acompañan toda la vida, o al menos por muchos años, y tienen consecuencias en muchos detalles de las actividades de cada día, que afectan no sólo al paciente sino también a su entorno familiar. En estos últimos años ha habido grandes avances en la comprensión de la fisiopatología 4 de la reacción alérgica y en su genética; esto está permitiendo el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas. Se está avanzando también en los estudios de prevención primaria y secundaria de las manifestaciones alérgicas; esto último, como veremos más adelante, ha sido propiciado por el hecho de que estas enfermedades son mucho más frecuentes en países desarrollados. Fisiopatología de la reacción alérgica Las enfermedades alérgicas en general comparten un mismo mecanismo, pero se diferencian en el órgano de choque. Éste puede ser con más frecuencia respiratorio, cutáneo o digestivo. La reacción alérgica consiste en una reacción inflamatoria 5, 6. Se inicia por una serie de interacciones entre diferentes células que finaliza con liberación de mediadores, que son los responsables de la reacción en el órgano de choque. La reacción alérgica tiene tres fases: sensibilización, respuesta inmediata y respuesta tardía. La primera comienza cuando el paciente antes incluso de nacer- entra en contacto con el alérgeno; éste es opsonizado por una célula presentadora de antígeno (célula dendrítica, macrófago) que entonces prima a un linfocito T nativo que en presencia de las citocinas apropiadas- será un linfocito del tipo Th2, esto es, que tenderá a producir citocinas 5
6 PROGRESOS EN PATOLOGÍA ALÉRGICA proalérgicas, como por ejemplo IL4, que prima a linfocitos B y los activa para que se transformen en células plasmáticas productoras de IgE específica frente a ese alérgeno. Este tipo de respuesta permanecerá siempre, quedará balanceada en el lado de los linfocitos con un perfil Th2. Será únicamente capaz de devolver el equilibrio a esta balanza la acción de linfocitos T reguladores, a los que cada vez se les da más protagonismo en futuros tratamientos. La IgE específica se unirá al receptor que está presente en la membrana de mastocitos y basófilos. En la siguiente ocasión que el individuo entre en contacto con el alérgeno, al puentear dos moléculas de IgE adheridas a la membrana del mastocito o basófilo, producirá la degranulación de estas células, liberándose mediadores preformados, como histamina, bradicinina, triptasa, y otros sintetizados de novo, como leucotrienos y prostaglandina D2. La histamina está implicada de forma muy importante en la reacción fundamentalmente inmediata, es la responsable de los síntomas como rinitis, prurito, hidrorrea, estornudos y epífora. Su acción la ejerce a través de receptores H1 presentes en el endotelio vascular, miocitos y células del SNC. En las exposiciones subsiguientes al alérgeno, se producirán de forma rápida estos mediadores en cantidades cada vez más importantes. Estos mediadores tienen una acción sinérgica, por este motivo cada vez más se reconoce que la rinitis y el asma bronquial son diversas manifestaciones de una misma enfermedad, y que al tratar una condición mejora la otra. Los síntomas originados por la respuesta inmediata suelen ser agudos, pero se resuelven también de forma rápida una vez son eliminados estos mediadores. Sin embargo, este fenómeno no es tan sencillo ni limitado. Esto se debe a que, junto con mediadores vasoactivos y proinflamatorios se liberan también citocinas y quimocinas que inducen la expresión de moléculas de adhesión que a su vez atraen a otras células, iniciándose de este modo la reacción tardía que es la responsable de la cronicidad de estas enfermedades. Las citocinas principalmente implicadas son IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, IL13, TNF-a y GM-CSF. Varias de estas citocinas a su vez regulan la expresión de moléculas de adhesión (por ejemplo, ICAM-1, o P-selectina), que son claves para favorecer el tráfico de eosinófilos y basófilos desde el lecho vascular a la mucosa inflamada. La fase tardía de la reacción alérgica se caracteriza, por lo tanto, por una colonización importante de granulocitos como eosinófilos, neutrófilos, mastocitos y de linfocitos en los tejidos afectados. Los eosinófilos producen, por ejemplo, la proteína catiónica del eosinófilo (ECP), que es una proteína altamente básica que produce daño y muerte celular del epitelio. Los mastocitos, por su parte, producen proteasas que contribuyen al daño celular que se encuentra en los tejidos afectados. En la reacción tardía, los pacientes experimentan síntomas superponibles a la reacción inmediata más otros síntomas consecuencia de la infiltración celular y el daño crónico; en el caso de la rinitis el síntoma principal será la obstrucción. Hay un aspecto principal que no hemos comentado y que afecta al epitelio bronquial: el fenómeno de remodelling, que consiste en la cicatrización y fibrosis del tejido bronquial. Este hecho conlleva la pérdida de función pulmonar progresiva y se observa desde la infancia. En este proceso intervienen varias de las células que hemos mencionado; de momento, el tratamiento farmacológico de que disponemos ni siquera los corticoides- no es capaz de inhibir su progresión. 6
7 ACTUALIZACIÓN BIBLIOGRÁFICA DE DESLORATADINA Factores de riesgo y prevención de las enfermedades alérgicas Por todo ello, se comprende que el tratamiento de las enfermedades alérgicas no es sencillo, ya que intervienen múltiples factores que a su vez están correlacionados. Como hemos dicho anteriormente, no sólo se trata de un estímulo concreto, sino que todo el sistema inmunológico se puede decir que está orientado hacia una respuesta alérgica (Th2). Por este motivo, es de vital importancia conocer los factores de riesgo que llevan a tener este tipo de respuesta para poder modificarla, y especialmente, conocer la razón por la que están aumentando las enfermedades alérgicas. La condición alérgica es claramente transmitida genéticamente; para hacerlo más complejo, la herencia es de tipo poligénico con bastantes genes implicados en diferentes cromosomas, si bien para que haya manifestaciones alérgicas hace falta la interacción entre esa predisposición genética y la exposición a factores ambientales. La manipulación de los genes hoy por hoy no es factible, y el dato evidente de que las enfermedades alérgicas se dan con mucha más frecuencia en países con modos de vida desarrollados nos invita a pensar que, efectivamente, los factores ambientales juegan un papel importante. El contacto incluso a través de la placenta o de la lactancia materna con proteínas alimentarias como las presentes en la leche de vaca o huevo, puede originar una sensibilización alérgica. Por este motivo, en niños con un riesgo genético alto de padecer atopia (ambos progenitores alérgicos) puede retrasarse la introducción de estos alimentos. Otro factor de riesgo es la exposición en edades tempranas de la vida a alérgenos inhalantes (ácaros de polvo de casa, epitelios animales, pólenes, etc.); parece que es clave la cantidad de alérgeno a la que se está expuesto. Así, determinadas concentraciones serán protectoras, mientras otras facilitarán la sensibilización. También se ha correlacionado la exposición a altas concentraciones del alérgeno en la madre gestante con futuras sensibilizaciones en el recién nacido. Por ejemplo, se ha demostrado que el alérgeno de gato puede atravesar la placenta y sensibilizar al feto. Una hipótesis que está asentando es la denominada hipótesis de la higiene, según la cual la exposición a ciertas infecciones puede proteger frente al desarrollo de la atopia. Aunque no todas las infecciones ejercerían un poder protectivo frente a enfermedades alérgicas, como el caso del virus sincitial respiratorio, que ha sido asociado a asma ulterior. Otro factor que predispone a futuras sensibilizaciones alérgicas es el humo de tabaco durante el embarazo y puerperio, que promueve no sólo el asma bronquial, que sería lógico, sino también facilita futuras sensibilizaciones a aeroalérgenos, ya que aumenta los niveles de IgE. Dónde comenzaría entonces la prevención primaria? Realmente debería comenzar en el embarazo. La gestación es un ambiente Th2 con un claro predominio de citocinas Th2 y, por lo tanto, proalérgicas. Inmediatamente después del nacimiento debe recuperarse el balance hacia un entorno Th1, pero en niños con un fondo atópico puede que este balance nunca se recupere y persista un predominio Th2 que lleva a sensibilizaciones alérgicas. Tenemos, por lo tanto, una estrecha ventana en la primerísima infancia, antes de que el sistema inmunológico madure. 7
8 PROGRESOS EN PATOLOGÍA ALÉRGICA Con todas estas consideraciones, en los estudios se concluye 7 que hasta el momento, las medidas de prevención que han demostrado ser eficaces son la lactancia materna al menos 4 ó 6 meses, el evitar el humo de tabaco en el embarazo y la infancia, el retrasar la introducción de alimentos en niños de alto riesgo y evitar, tanto durante el embarazo como en la infancia, la exposición a alérgenos, como los ácaros del polvo de casa, en la medida que sea factible. Además, un hecho esperanzador e importante es que se ha demostrado en niños que la inmunoterapia específica reduce el desarrollo de futuras sensibilizaciones. Esto se demostró comparando dos grupos de niños: unos con inmunoterapia y otros con tratamiento exclusivamente farmacológico. Además, aquellos pacientes que sufren rinitis, como se sabe, están en riesgo de desarrollar asma; pues bien, la inmunoterapia también reduce el riesgo de desarrollar asma. Qué ocurre con la prevención secundaria? La única prevención conocida es la evitación de la exposición al alérgeno, pero se sabe que esto no es factible en muchas instancias. Tratamiento El tratamiento de la patología alérgica comienza, como hemos dicho anteriormente, por la evitación de la exposición al alérgeno. En el caso de alergia alimentaria, éste sigue siendo el único tratamiento disponible. Por el contrario, en el caso de pacientes alérgicos a himenópteros como se sabe, una picadura de avispa o abeja en pacientes alérgicos puede originar la muerte en pocos minutos contamos con una inmunoterapia que protege en un 95% de los casos y permite sufrir subsiguientes picaduras sin riesgo. El tratamiento farmacológico se basa fundamentalmente en el empleo de antihistamínicos, corticoides e inhibidores de mediadores. Como se ha indicado anteriormente, contamos también con inmunoterapia antigenoespecífica; en estos momentos, además, existen disponibles vías de administración alternativas, como inmunoterapia sublingual, con buenos resultados 8, 9. Se están haciendo ya los ensayos clínicos con tableta soluble para facilitar esta forma de inmunoterapia. La inmunoterapia sublingual parece que actúa a través del sistema del anillo de Waldeyer y de las células inmunocompetentes de la mucosa oral, y se caracteriza por su perfil de seguridad a pesar de emplear concentraciones más elevadas que en la terapia subcutánea. El futuro se dirige hacia la inmunomodulación, y de entre los tratamientos que se están ensayando, próximamente tendremos disponible en España anti-ige 10, un anticuerpo humanizado frente a la región de la IgE, que proporciona resultados prometedores. También están apareciendo trabajos y ensayos clínicos con anticitocinas o interleucinas con acciones en enfermedades alérgicas, como por ejemplo anti-il5. Por otra parte, se está avanzando en la consecución de inmunoterapia frente a alérgenos alimentarios, existen resultados que demuestran protección en niños alérgicos a cacahuete, permitiendo la ingestión de cantidades pequeñas, que son las que suelen suceder en ingestas accidentales. Recientemente, se han publicado por un grupo español resultados en el mismo sentido con inmunoterapia sublingual frente a la avellana 11. 8
9 ACTUALIZACIÓN BIBLIOGRÁFICA DE DESLORATADINA Bibliografía 21. Meltzer EO. The prevalence and medical and economic impact of allergic rhinitis in the United States. Allergy Clin Inmunol 1997; 99: S805- S Weiss KB, Sullivan SD. The health economics of asthma and rhinitis. I. Assessing the economic impact. Allergy Clin Inmunol 2001; 107: Roberts G, Mylonopoulou M, Hurley C, Lack G. Impairment in quality of life is directly related to the level of allergen exposure and allergic airway inflammation. Clin Exp Allergy 2005; 35: Chinen J, Shearer WT. Advances in asthma, allergy and immunology series 2004: basic and clinical immunology. Allergy Clin Inmunol 2004; 114: Baraniuk JN. Pathogenesis of allergic rhinitis. Allergy Clin Inmunol 1997; 99: S763-S Gelfand EW. Inflammatory mediators in allergic rhinitis. Allergy Clin Inmunol 2004; 114: S135-S Arshad SH. Primary prevention of asthma and allergy. Allergy Clin Inmunol 2005; 116: Bousquet J. Sublingual immunotherapy: from proven prevention to putative rapid relief of allergic symptoms. Allergy 2005; 60: Rolinck-Werninghaus C, Wolf H, Liebke C et al. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled multi-centre study on the efficacy and safety of sublingual immunotherapy (SLIT) in children with seasonal allergic rhinoconjunctivitis to grass pollen. Allergy 2004; 59: Jonkers RE, van der Zee JS. Anti-IgE and other new immunomodulation-based therapies for allergic asthma. Neth J Med 2005; 63: Enrique E, Pineda F, Malek T et al. Sublingual immunotherapy for hazelnut food allergy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study with a standardized hazelnut extract. Allergy Clin Inmunol 2005; 116:
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11 PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DESLORATADINA THE PHARMACOLOGIC PROFILE OF DESLORATADINE: A REVIEW Henz BM Allergy 2001; 56:7-13 Resumen La desloratadina es un nuevo agente para el tratamiento de enfermedades alérgicas como la rinitis alérgica estacional o la urticaria crónica. El perfil farmacológico de la desloratadina ofrece beneficios en lo que se refiere a potencia de unión y selectividad por el receptor H1. La desloratadina tiene una vida media de entre 21 y 24 horas, lo que permite la pauta de una sola dosis diaria. No se requieren especiales precauciones específicas de administración en caso de insuficiencia hepática o renal, y la comida o el jugo de pomelo no afectan a los parámetros farmacológicos. No se han observado variaciones clínicamente relevantes en la eliminación del fármaco en función de la raza o el género. En combinación con los inhibidores del citocromo P450 ketoconazol y eritromicina, el AUC y la Cmáx. de la desloratadina aumentaron ligeramente, pero no se produjo una acumulación de fármaco clínicamente importante. Con el tratamiento a dosis altas (45 mg/día durante 10 días), no se observaron reacciones adversas significativas, a pesar de la elevación sostenida de las concentraciones plasmáticas de desloratadina. En concreto, la desloratadina no tiene efectos sobre el intervalo QT corregido (QTc) cuando se administra sola, a dosis altas o en combinación con ketoconazol o eritromicina. Los estudios preclínicos muestran también que la desloratadina no interfiere con los canales codificados por el gen HERG o los parámetros de la conducción cardíaca, incluso a dosis elevadas. La desloratadina no ha mostrado efectos sedantes ni efectos antimuscarínicos/anticolinérgicos en los estudios preclínicos y clínicos. También se han observado nuevos efectos antialérgicos y antiinflamatorios con la desloratadina, un hecho que puede ser relevante para su eficacia clínica. Comentario La autora revisa la farmacocinética de la desloratadina, un antihistamínico de segunda generación que no produce sedación, y no interfiere con la conducción cardíaca. Además de unirse de forma muy eficaz al receptor H1, parece tener propiedades antiinflamatorias. Estudios de afinidad al receptor. La potencia de unión al receptor se produce a concentraciones en rangos muy bajos de las requeridas para que tenga actividad in vivo. La desloratadina tiene entre 15 y 50 veces menos afinidad por los receptores muscarínicos, y es10 veces más potente que la loratadina y terfenadina inhibiendo la contractura muscular en músculo aislado de cobaya inducida por histamina. 11
12 PROGRESOS EN PATOLOGÍA ALÉRGICA Efectos antialérgicos y antiinflamatorios. En estudios preclínicos se ha demostrado que la desloratadina puede inhibir la producción de múltiples mediadores, citocinas y quimocinas. Ha sido demostrado, por ejemplo, que la desloratadina es capaz de inhibir la producción in vitro por parte de mastocitos de citocinas como IL3, TNF-α y GM-CSF a concentraciones nanomolares, esta inhibición fue incluso superior a la provocada por dexametasona, ranitidina o cetiricina. También fue capaz de inhibir la producción de IL8 en mastocitos, basófilos y células endoteliales, y puede también disminuir la producción de RANTES de células endoteliales procedentes de pólipos nasales. En estudios psicomotores de vigilancia, los efectos sedantes de la desloratadina fueron similares a los del placebo. Además en el test de conducción de vehículos, la desloratadina y el placebo fueron estadísticamente idénticos. Ausencia de efectos a nivel central. Los estudios preclínicos demues-tran la ausencia de sedación. Posteriormente, en estudios psicomotores de vigilancia, los efectos de la desloratadina fueron similares a los del placebo. En el test de conducción de vehículos en que los sujetos recibieron 5 mg de desloratadina, difenilhidramina o placebo, en un estudio doble ciego, cruzado y desarrollado a lo largo de 100 km, la desloratadina y el placebo fueron estadísticamente idénticos, mientras que la difenilhidramina afectó significativamente la conducción. Farmacocinética. La farmacocinética de la desloratadina es lineal y exhibe una proporcionalidad dosis dependiente. Con relación a la función renal, ha sido estudiada en modelos animales. Comparándola con placebo, la desloratadina no tuvo efecto en el volumen urinario total, o la excreción de sodio o potasio. En lo que se refiere a la función hepática, en casos de insuficiencia se ha demostrado que alcanza concentraciones máximas más elevadas que en los individuos sanos. No se han observado tampoco diferencias de sexo o raza en la farmacocinética del principio activo. Interacciones. Como es bien sabido, la interacción de antihistamínicos que fueron retirados del mercado, como la terfenadina y el astemizol, con fármacos imidazólicos, causó arritmias graves que en algunos casos originaron la muerte. Estos fármacos se metabolizan a través del citocromo P450. El ketoconazol y la eritromicina son metabolizados a través del citocromo P450 3A 4, por este motivo se administraron conjuntamente con 7,5 mg/día de desloratadina durante 10 días. El ketoconazol produjo mínimos incrementos en la Cmáx comparado con placebo de 1,45 veces y la eritromicina de 1,2; por lo tanto, se puede decir que es seguro en combinación con inhibidores del citocromo P450. Seguridad de la función cardíaca. Como hemos dicho, la retirada de dos antihistamínicos se debió a efectos secundarios sobre la conducción cardíaca. En concreto, por producir una prolongación del intervalo QT que ha inducido torsade de pointes. Recientemente, la comprensión de este fenómeno se ha abierto, con el descubrimiento de que los síndromes de QT largo se deben a mutaciones de un gen (HERG) que codifica un canal de repolarización mediada por potasio; al parecer, estos fármacos interactúan con este receptor. En estudios in vitro, la desloratadina no tiene efecto en los canales HERG. En estudios con humanos, a pesar de que el ketoconazol y la eritromicina aumentaron las Cmáx de desloratadina, no se observaron efectos en la onda QT. Marta Ferrer Puga 12
13 CRITERIOS DE ARIA/EAACI PARA LOS ANTIHISTAMÍNICOS: EVALUACIÓN DE LA EFICACIA, SEGURIDAD Y FARMACOLOGÍA DE LA DESLORATADINA Bousquet J, Bindslev-Jensen C, Canonica GW, Fokkens W, Kim H, Kowalski M, Magnan A, Mullol J, van Cauwenberge P Allergy 2004: 59 (Suppl 77): Resumen Antecedentes. La definición de rinitis alérgica y la clasificación de su gravedad, así como el tratamiento, han avanzado en los últimos años gracias a la publicación del documento Allergic Rhinitis and its Impact of Asthma (ARIA). El documento ARIA y la European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI) han publicado una serie de recomendaciones que establecen los criterios farmacológicos y clínicos que deben cumplir los medicamentos utilizados habitualmente para el tratamiento de la rinitis alérgica. Métodos. Un grupo internacional de expertos se reunió para evaluar el perfil del antihistamínico desloratadina aplicando los criterios de ARIA/EAACI. Los datos sobre desloratadina se obtuvieron de artículos de revisión y estudios clínicos revisados por expertos. Esos datos se corroboraron y completaron con documentos exhaustivos de acceso público elaborados por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA). Resultados y conclusión. Basándose en esta revisión sistemática, se concluyó que la eficacia, seguridad y farmacología de desloratadina cumplen, en términos generales, los criterios de ARIA/EAACI para los antihistamínicos. Comentario El Grupo Consultivo sobre Alergias y Desloratadina (Desloratadine Allergy Advisory Group), constituido por expertos en alergología, otorrinolaringología, neumología y dermatología, ha examinado el perfil de la desloratadina (DL) según los requisitos establecidos en el documento ARIA/EAACI (documento de Rinitis Alérgica y su efecto en el Asma/Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica). Para ello, revisaron la base de datos de estudios a partir de bases de datos electrónicas, para identificar artículos de revisión y ensayos clínicos revisados por expertos. Analizaron datos sobre farmacocinética, eficacia, seguridad y farmacodinámica. Estudios in vitro La DL es un potente antagonista de los receptores H1 humanos, habiéndose demostrado una unión de elevada afinidad, específica y saturable. Las concentraciones clínicamente relevantes de DL tienen un efecto inhibitorio importante en la liberación de mediadores inflamatorios alérgicos por parte de los leucocitos humanos in vitro. Interferencias No se han apreciado diferencias significativas en la farmacocinética de la DL en presencia o ausencia de alimentos. 13
14 PROGRESOS EN PATOLOGÍA ALÉRGICA En cuanto a sus interacciones con otros medicamentos, no se aprecian cambios relevantes ni clínica ni electrocardiográficamente. En cuanto a su interacción con el citocromo P450 3A (CYP3A4), la DL no presenta ningún efecto inhibitorio clínicamente relevante. La DL es bien tolerada y segura en pacientes con insuficiencia hepática y sólo se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave. Eficacia frente a los síntomas Rinitis intermitente y persistente. Se aprecia mejoría significativa de los síntomas de la rinitis intermitente (menos de 4 días a la semana o menos de 4 semanas al año) y de la rinitis persistente (síntomas durante más de 4 días a la semana o durante más de 4 semanas consecutivas) en los pacientes que reciben DL frente a los que reciben placebo. Síntomas nasales. Se aprecia una reducción significativa en todos los casos de los síntomas nasales individuales (rinorrea, congestión, picor, estornudos), y actúa favorablemente en la obstrucción nasal. Sin embargo, no se han realizado ensayos que lo comparen con los corticoides nasales tópicos, por lo que no se conoce la magnitud relativa de su efecto en la obstrucción nasal. Síntomas oculares. Los síntomas oculares, como picor, ardor, lagrimeo o enrojecimiento, fueron significativamente menores en los pacientes tratados con DL que en los tratados con placebo. Síntomas torácicos asociados a la rinitis alérgica. La DL puede mejorar los síntomas torácicos en pacientes con rinitis alérgica y asma estacional concomitante. La eficacia, seguridad y farmacología de la desloratadina cumplen, en general, los criterios del documento Allergic Rhinitis and its Impact of Asma (ARIA) y la European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI) para los antihistamínicos La DL no presenta diferencias estadísticas apreciables en cuanto a la sedación, en comparación con el placebo. Tampoco presenta efectos anticolinérgicos ni cardiovasculares clínicamente relevantes. No produce trastornos sobre las funciones psicomotoras, medidas subjetivas de sedación, somnolencia, fatiga, tiempo de reacción, atención o memoria. En niños, no se dan acontecimientos adversos graves ni relevantes. Tampoco se han observado acontecimientos adversos en ancianos, aunque faltan estudios específicos de seguridad en poblaciones de edad avanzada. En estudios clínicos posteriores a su comercialización, se ha valorado la tolerabilidad: según pacientes, excelente (76,4%) y mala (0,6%) y según médicos, excelente (79,2%) y mala (0,4%). La tasa global de acontecimientos adversos fue de 0,44%. Farmacodinámica La dosis de 5 mg administrada por vía oral se absorbe rápidamente, y alcanza su Cmáx al cabo de 2,18 horas. El 50% de los pacientes experimentan mejoría a los 90 minutos, y la totalidad al cabo de 3 horas. El alívio de los síntomas nasales persiste aún transcurridas 24 horas desde su administración. No se ha demostrado tolerancia ni taquifilaxia en ensayos clínicos de 6 semanas. Carmen García Avilés 14
15 PROPIEDADES ANTIINFLAMATORIAS DE LA DESLORATADINA ANTI-INFLAMATORY PORPERTIES OF DESLORATADINE Agrawal DK Clin and Exp Allergy 2004; 34: Resumen Antecedentes. La rinitis alérgica (RA) se asocia a una fuerte infiltración de células y mediadores inmunitarios que pueden contribuir a las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Objetivo. Revisar los mecanismos efectores del complejo inmunitario implicado en la respuesta alérgica y analizar sus efectos en las manifestaciones clínicas y fisiopatológicas de la RA. La desloratadina, un nuevo antihistamínico, se ha usado como sonda con el objetivo de conocer mejor los procesos inflamatorios subyacentes a la respuesta alérgica. Métodos. Los datos se obtuvieron de resúmenes y revistas con revisión científica externa. La fisiopatología de la respuesta alérgica ha sido ampliamente estudiada. Este artículo presenta únicamente datos de estudios que utilizaron la desloratadina a concentraciones fisiológicamente relevantes. Resultados. Se revisaron los mediadores clave implicados en la reacción alérgica y en las manifestaciones fisiopatológicas y clínicas de la respuesta inmunitaria. La desloratadina se utilizó como sonda para comprender mejor los mecanismos implicados durante la respuesta alérgica. Conclusiones. Algunos investigadores han propuesto una conexión entre la fisiopatología de la RA y las manifestaciones clínicas de los síntomas. La desloratadina, un antihistamínico de nueva generación, ha demostrado poseer efectos antiinflamatorios in vitro; de hecho, la desloratadina es capaz de intervenir en varios puntos de la cascada inmunitaria. Aunque los resultados in vitro no se correlacionan neesariamente con la eficacia clínica, las propiedades antiinflamatorias de la desloratadina pueden contribuir a su eficacia en pacientes con RA, asma inducida por alergia y otros trastornos alérgicos relacionados. Los antihistamínicos que modulan el sistema inmunitario en varios estudios pueden optimizar el tratamiento de la enfermedad alérgica. Comentario En este trabajo, el autor realiza en primer lugar una revisión completa y concisa de la fisiopatología de la reacción alérgica. El autor postula que el antagonismo frente al receptor H1 no es la única acción que ejercen los antihistamínicos, ya que varios de ellos de segunda generación, como por ejemplo loratadina, fexofenadina, cetiricina, etc. han demostrado tener actividad antiinflamatoria y capacidad para inhibir ciertas citocinas. La repercusión clínica real que tienen estas propiedades en la eficacia clínica es un área de investigación crí- 15
16 PROGRESOS EN PATOLOGÍA ALÉRGICA tica. En este trabajo, el autor se centra en los efectos que tiene la desloratadina sobre la fisiopatología de la reacción alérgica y sobre las manifestaciones clínicas de la RA. Después de dibujar el mecanismo de la reacción alérgica, sensibilización, reacción inmediata y tardía, así como la repercusión de esta reacción en las manifestaciones clínicas, revisa las propiedades antiinflamatorias de la desloratadina y sus acciones, en los siguientes puntos: Potente antagonista H1. La desloratadina posee una gran afinidad por el receptor comparada con otros antihistamínicos, permaneciendo un 63% del fármaco unido al receptor después de 6 horas. Estabilización de mastocitos. Se ha demostrado que la desloratadina inhibe la liberación de histamina por parte de mastocitos y basófilos inducida por estímulos tanto IgE-dependientes como independientes. Lo hace de forma dosis dependiente. Otro estudio demuestra que suprime la liberación de histaminas tanto de mastocitos tisulares como basófilos circulantes, tras estímulo con antígeno en un 10-40%. Inhibe, asímismo, la liberación de otros mediadores, como la PGD2, triptasa de la mastocitos, luego ejerce una inhibición de liberación y producción de otros mediadores, y no sólo histamina. Como la respuesta alérgica no depende exclusivamente de la acción de la histamina, se piensa que la eficacia clínica de estos Las propiedades antiinflamatorias antihistamínicos de segunda generación se debe también a otros de la desloratadina pueden efectos que son independientes de la unión al receptor H1. contribuir a su eficacia en paciente Eosinófilos. En un trabajo se demuestra que la desloratadina inhibe la quimiotaxis de eosinófilos inducida por PAF. En otro trabajo se con rinitis alérgica, asma inducida demuestra la reducción de la adhesión del eosinófilo inducida por por alergia y otros trastornos TNF-α así como la producción de radicales superóxido. En otro estudio, comparando a dos grupos de pacientes durante la estación polínica, uno en tratamiento con desloratadina y otro con pla- alérgicos relacionados cebo, encontraron que, en el grupo tratado, el número de basófilos y eosinófilos en sangre periférica, así como los niveles de eotaxina en lavado nasal, eran significativente menores en el grupo de pacientes tratados, si bien este efecto se observó a dosis superiores a las terapéuticas. Finalmente se ha demostrado recientemente que la desloratadina es capaz de inducir apoptosis en eosinófilos de sangre periférica de una forma dosis dependiente. Moléculas de adhesión. La desloratadina puede disminuir la expresión de algunas de ellas in vitro, como ICAM-1 y P-selectina; estos efectos se consiguen a concentraciones superiores a las terapéuticas. Citocinas Th1 y Th2. Los estudios in vitro han demostrado que la desloratadina tiene capacidad de modular la secrección de estas citocinas. Inhibe la producción de IL4 e IL13 entre un 40-80% tras estímulo con anti-ige a basófilos. Además inhibe la expresión de ARN mensajero de estas citocinas hasta en un 80%, esto sugiere que quizá pueda interferir en la transcripción de los genes de estas citoquinas. También se ha descrito reducción en la producción de IL6 e IL8 en líneas celulares basofílicas preincubadas con desloratadina, también de una forma dosis dependiente. Este efecto llega a ser tan efectivo como el de la dexametasona y mayor que el de la cetiricina. No obstante, los resultados in vitro no se correlacionan con la eficacia clínica necesariamente, quizá contribuya a su eficacia o ejerza un efecto atenuador de la reacción inflamatoria. Lo que sí es cierto es que estos antihistamínicos de segunda generación ofrecen una herramienta que puede mejorar el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Marta Ferrer Puga 16
17 EFICACIA Y TOLERANCIA DE UNA DOSIS ÚNICA DE 5 MG DE DESLORATADINA EN PACIENTES CON RINITIS ALÉRGICA ESTA- CIONAL. EVALUACIÓN DURANTE PRIMAVERA Y OTOÑO EFFICACY AND TOLERABILITY OF ONCE-DAILY 5 MG DESLORATADINE, AN H1-RECEPTOR ANTAGONIST, IN PATIENTS WITH SEASONAL ALLERGIC RHINITIS. ASSESSMENT DURING THE SPRING AND FALL ALLERGY SEASONS Meltzer EO, Prenner BM, Nayak A et al Clin Drug invest 2001: 21: Resumen Objetivo. Evaluar la eficacia y tolerabilidad de la desloratadina 5 mg una vez al día, un nuevo antagonista selectivo de los receptores H1, en el tratamiento de los pacientes con rinitis alérgica estacional (RAE) durante las dos principales estaciones de polen en Estados Unidos. Diseño. Se notifican dos estudios multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo y de grupos paralelos en pacientes con RAE; uno se realizó durante la estación alérgica primaveral (172 y 174 pacientes en los grupos de desloratadina y de placebo, respectivamente) y el otro durante la otoñal (164 pacientes en cada uno de los grupos de desloratadina y placebo). Participantes en el estudio. Pacientes de 12 años o mayores con RAE clínicamente sintomática y un mínimo de 2 años de antecedentes de RAE. Intervenciones. Desloratadina 5 mg o placebo una vez al día durante 14 días tras un período de selección de1 semana. Mediciones de los resultados principales. La variable principal de la eficacia fue el cambio medio observado desde el inicio del estudio en la media de la puntuación de los síntomas totales (PST reflexiva, matutina y vespertina), promediados para el período de 2 semanas del estudio. Resultados. En ambas estaciones, la desloratadina 5 mg en una sola dosis diaria produjo una mejoría significativa en las PST de los pacientes con RAE (p < 0,01 y p = 0,02, respectivamente) en las 2 semanas del estudio. La gravedad de las reacciones adversas notificadas, similares a las del placebo, osciló entre leve y moderada. La valoración del efecto sedante y los datos del ECG no reveló cambios clínicamente significativos desde el inicio del estudio en los pacientes tratados con desloratadina o placebo. Conclusión. La desloratadina 5 mg una vez al día fue eficaz y bien tolerada en el tratamiento de los síntomas asociados a la RAE tras la primera dosis del tratamiento y continuó siéndolo durante las 2 semanas del estudio, tanto en la estación alérgica primaveral como en la otoñal. Comentario La rinitis alérgica estacional (RAE) se estima que afecta al 10-30% de los adultos y a más del 40% de niños en Estados Unidos. Es un problema mundial que está creciendo. Los signos y síntomas de la rinitis 17
18 PROGRESOS EN PATOLOGÍA ALÉRGICA se producen como consecuencia de la liberación de histamina por mastocitos y basófilos, aunque otros mediadores, citocinas, quimiocinas y eosinófilos, juegan un papel importante. Los antagonistas de receptores H1 son una importante primera línea de tratamiento frente a los síntomas de RAE. Sin embargo, el uso de agentes de esta clase se ha visto limitado por fallos en el tratamiento, pobre tolerancia, efectos adversos, interacciones medicamentosas y la necesidad de administrarse con frecuencia; por otro lado, los agentes habituales no son buenos para todos los pacientes. La desloratadina es un antagonista del receptor H1, vía oral, La desloratadina, a dosis de 5 mg potente y selectivo. Estudios a doble ciego han demostrado que la una vez al día, es efectiva en reducir desloratadina es de 14 a17 veces más potente que la loratadina en inhibir la unión a receptores H1 mediante mepiramina marcada los síntomas de la RAE durante en preparaciones de membranas de cerebro y tejido pulmonar de las estaciones de primavera y otoño. cobaya. En humanos, se ha visto que la desloratadina tiene una vida media larga (27 horas) con una administración al día. El perfil farmacocinético de la desloratadina no se altera con la administración concomitante de alimentos. En estudios clínicos farmacocinéticos se ha documentado una interacción no significativa con fármacos que inhiben el sistema citocromo P450. No obstante, en estudios en humanos, la desloratadina no tiene efectos clínicamente significativos en los parámetros electrocardiográficos, a no ser que se administre a dosis superiores a 9 veces la recomendada (5 mg) durante 10 días. En estudios de rango, se vio que 5 mg era la dosis óptima en pacientes mayores de 12 años. Los resultados de las investigaciones de Meltzer et al que comentamos mostraron que la desloratadina, a dosis de 5 mg una vez al día, es efectiva en reducir los síntomas de la RAE durante las estaciones de primavera y otoño. Este fármaco logró una reducción en la puntuación de síntomas nasales y no nasales durante las dos semanas de estudio. La tolerancia de desloratadina fue similar a la del placebo, sin producir somnolencia ni efectos adversos significativos. Judith Antón Ramírez 18
19 EFECTO DE LA DESLORATADINA VS. PLACEBO EN EL FLUJO NASAL Y EN LAS MEDIDAS SUBJETIVAS DE OBSTRUCCIÓN NASAL EN SUJETOS CON RINITIS ALÉRGICA AL POLEN DE GRAMÍNEAS EN UNA UNIDAD DE EXPOSICIÓN DE ALÉRGENOS EFECT OF DESLORATADINE VERSUS PLACEBO ON NASAL AIRFLOW AND SUBJECTIVE MEASURES OF NASAL OBSTRUCTION IN SUBJECTS WITH GRASS POLLEN-INDUCED ALLERGIC RHINITIS IN AN ALLERGEN-EXPOSURE UNIT Horak F, Stübner UP, Zieglmayer R, Harris AG J Allergy Clin Immunol 2002;109: Resumen Antecedentes. Al contrario que muchos antihistamínicos, la desloratadina puede reducir la congestión nasal en pacientes con rinitis alérgica estacional (RAE). Objetivo. Comparamos los efectos de 5 mg de desloratadina y placebo sobre el flujo nasal y los síntomas de RAE, incluyendo la congestión nasal, en respuesta al polen de gramíneas en una unidad de exposición a alérgenos. Métodos. En un estudio cruzado a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, se administró desloratadina o placebo a 47 sujetos con antecedentes de RAE cada mañana durante 7 días y, tras un periodo de lavado de 10 días de duración, fueron asignados al brazo de tratamiento contrario durante 7 días más. Los participantes se sometieron a 6 horas diarias de exposición al alérgeno en cada periodo de tratamiento de 7 días. Se controló el flujo nasal y el peso de la secreción nasal previamente a la exposición y posteriormente a la misma, cada 30 minutos. Los síntomas de RAE (incluyendo la congestión nasal) se valoraron previamente a la exposición y cada 15 minutos tras la misma. Resultados. La severidad de la obstrucción nasal, valorada mediante el flujo nasal, fue menor con desloratadina que con placebo (p <0,02). La valoración de la gravedad de los los síntomas de RAE, incluyendo la congestión nasal y el picor nasal, fue significativamente menor con desloratadina que con placebo (p <0,003). A los 30 minutos de exposición al alérgeno, el flujo nasal se redujo menos (p <0,02), las secreciones nasales fueron menores (p <0,001) y los síntomas, incluyendo congestión nasal (p <0,002), rinorrea y picor nasal, fueron menos severos con desloratadina que con placebo, y esto continuó durante toda la exposición al alérgeno (0-6 horas). La desloratadina fue bien tolerada, con un perfil de efectos adversos similar al del placebo. Conclusión. En sujetos con síntomas de RAE inducidos por la exposición a alérgenos, la desloratadina redujo significativamente la severidad de la obstrucción nasal y las quejas acerca de los síntomas de congestión nasal y otros síntomas de RAE que acompañan a aquélla, comparada con los efectos del placebo. Comentario Los antihistamínicos de segunda generación son un tratamiento efectivo para los síntomas de la rinitis alérgica estacional (RAE). Poseen una eficaz acción sobre el control de estornudos, picor nasal y rinorrea, con menos capacidad de mejoría de la congestión nasal. En la mayoría de los casos se requiere 19
20 PROGRESOS EN PATOLOGÍA ALÉRGICA de la utilización de corticoesteroides nasales o descongestionantes adrenérgicos para aliviar la sintomatología obstructiva de una manera más efectiva. En la rinitis alérgica, la congestión nasal ocurre como resultado de una respuesta inflamatoria de la mucosa nasal ante la exposición al alérgeno, que dispara una compleja cascada de mediadores y de células activadas que dan como resultado final edema de la mucosa, con una disminución del flujo aéreo de las fosas nasales. Para averiguar el efecto de la desloratadina sobre el flujo nasal y la sintomatología de obstrucción nasal en pacientes con rinitis alérgica al polen de gramíneas, Horak et al diseñaron un estudio en condiciones ideales mediante evaluaciones objetivas. Las edades de los pacientes estaban comprendidas entre los años. Todos los individuos que fueron seleccionados para el estudio tenían una historia de sensibilidad al polen de gramíneas (Dactylis glomerata), con un test de prick en piel y RAST positivo. La desloratadina mejora el flujo nasal y la sintomatología de congestión y otras manifestaciones asociadas a la rinitis alérgica estacional, sin efectos adversos. A los individuos escogidos se les asignó para recibir al azar 5 miligramos de desloratadina en tabletas o un placebo idéntico cada mañana durante 7 días (días 1-7; FASE I) en el lugar del estudio, seguido por un periodo de lavado (días 8-17), y un posterior cruce al otro brazo de tratamiento por 7 días (días 18-24; FASE II). En el día 7 de cada fase, cada sujeto se expuso durante un periodo de 6 horas seguidas al alérgeno en una cámara sellada que mantuvo una concentración de alérgeno constante. Se estudió en cada uno de los sujetos el flujo nasal, el peso de las secreciones nasales y la sintomatología previa a la exposición y, luego, cada 30 minutos, durante el periodo de exposición. El análisis del flujo nasal se realizó mediante rinomanometría anterior inmediatamente antes (base) y durante la exposición al alérgeno cada 30 minutos. Se recogieron y pesaron secreciones nasales al inicio (base) y cada 30 minutos durante la exposición al alérgeno. La sintomatología nasal y no nasal de rinitis fue evaluada antes (base) y cada 15 minutos durante la exposición. Los síntomas nasales evaluados fueron congestión nasal, rinorrea, estornudos y picor nasal, y los no nasales, picor, enrojecimiento de ojos, lacrimeo, picor de paladar y oídos. De los resultados obtenidos en este estudio, los autores concluyeron que la desloratadina produce una mejoría del flujo nasal y menos sintomatología de congestión nasal y manifestaciones asociadas a la RAE, sin efectos adversos atribuibles al medicamento, lo que corrobora las importantes ventajas de los antihistamínicos de nueva generación. La desloratadina mejora el flujo nasal y la sintomatología de congestión y otras manifestaciones asociadas a la rinitis alérgica estacional, sin efectos adversos atribuibles a la medicación. Peter Baptista Jardin Nicolás Pérez Fernández 20
21 TRATAMIENTO DE LA RINITIS ALÉRGICA ESTACIONAL CON DESLORATADINA DESLORATADINE IN THE TREATMENT OF SEASONAL ALLERGIC RHINITIS. RESULTS OF A LARGE OBSERVATIONAL STUDY Bachert C, Virchow CJ Jr, Plenker A Clin Drug Invest 2002 :22: Resumen Objetivo. Valorar la eficacia y seguridad de la desloratadina en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional (RAE) en el entorno clínico. Diseño y ámbito. El estudio de vigilancia postcomercialización se realizó en Alemania con pacientes ambulatorios que precisaron tratamiento de la RAE entre febrero y octubre de Resultados. La duración media del tratamiento con desloratadina fue 38,4 días, y el cumplimiento terapéutico fue calificado como bueno/excelente en el 98% de los casos. La suma de la puntuación media de los síntomas nasales, oculares, asmáticos, dermatológicos y totales se redujo de forma significativa durante el tratamiento con la desloratadina en comparación con la situación basal (p = 0,0001). La interferencia con la actividad diaria y las alteraciones del sueño se redujeron de forma notable durante la terapia con desloratadina. De los pacientes con RAE y síntomas de asma al inicio del estudio, el 50,7% también redujo su medicación para el asma durante el tratamiento con desloratadina. La eficacia global de la desloratadina fue calificada como buena/excelente por el 91,2% de los pacientes y por el 92,6% de los médicos. La seguridad/tolerabilidad global fue calificada como buena/excelente por el 98,9% de los médicos y por el 98,5% de los pacientes, y la tasa de reacciones adversas fue muy baja (0,44%). El inicio del alivio de los síntomas tras la administración de desloratadina fue calificado como más rápido que tras el tratamiento anterior por el 64,1% de los médicos y por el 65,7% de los pacientes. Conclusiones. Este estudio avala los datos obtenidos en ensayos controlados con placebo, que indican que la desloratadina es un tratamiento eficaz y bien tolerado para los síntomas de la RAE, incluyendo la congestión nasal. La desloratadina proporcionó un alivio significativo de otros problemas asociados, como pueden ser el asma y los síntomas dermatológicos. Comentario La rinitis alérgica estacional (RAE) puede afectar al funcionamiento en la vida diaria y al sueño. Puede afectar al aprendizaje en niños en edad escolar. Asimismo, está asociada con comorbilidad, la más frecuente, el asma. Estas enfermedades que comparten una genética común, un ambiente y unos factores patofisiológicos, están mediados a nivel tisular por células efectoras y mediadores similares. Células como mastocitos, basófilos y eosinófilos, junto con citocinas, interlucinas (IL-4,IL-5;IL-13) y quimiocinas, se combinan para orquestar la respuesta inflamatoria de la alergia sistémica. Los órganos diana son la nariz, pulmón y piel, esto ocurre como consecuencia de una inflamación alérgica sistémica que difiere en su sintomatología. En contraste con el tratamiento tópico de la rinitis alérgica estacional, la inhibi- 21
22 PROGRESOS EN PATOLOGÍA ALÉRGICA ción farmacológica de los mediadores puede actuar también frente a la inflamación de la vía respiratoria inferior y la piel. La desloratadina es un nuevo inhibidor H1 no sedante que permite un rápido y duradero control de los síntomas de la RAE y de la urticaria crónica idiopática. Estudios clínicos en pacientes con RAE han mostrado que la desloratadina es muy efectiva en disminuir los síntomas nasales y no nasales. Estudios farmacocinéticos han determinado una vida media de 27 horas, que se traduce en 24 horas de duración de acción. La desloratadina constituye un tratamiento eficaz y bien tolerado para los síntomas de la rinitis alérgica estacional, incluyendo la congestión nasal. También alivia significativamente otros problemas asociados, como el asma y los síntomas dermatológicos Los estudios de vigilancia postcomercialización de nuevos fármacos aprobados están creciendo en importancia, sobre todo en términos de identificar efectos adversos que no aparecieron en ensayos clínicos controlados. Los estudios de fase III están regulados por las Autoridades como un paso necesario antes de aprobar un fármaco, pero debido a los rigurosos diseños, habitualmente sólo participan cientos de pacientes con características físicas y enfermedades definidas. Por eso, no permiten ver los efectos de la eficacia del fármaco, la seguridad y los efectos con la administración de fármacos concomitantes. Efectos adversos serios no se manifiestan hasta que el fármaco se usa en amplios grupos de pacientes en una situación clínica normal. La desloratadina se aprobó en Alemania en Este estudio de vigilancia efectuado por Bachert et al, apoya los estudios controlados con placebo que mostraron que la desloratadina es mejor tolerada y más efectiva para la terapia de la RAE y la urticaria crónica idiopática, con una acción más rápida y una mayor eficacia clínica. Los estudios postcomercialización se realizaron primariamente para valorar la seguridad que no se pudo identificar en ensayos clínicos controlados con placebo. Pueden ayudar a identificar problemas en el periodo inmediato a la comercialización de un fármaco, particularmente si estos incluyen un gran número de pacientes. Los resultados están limitados por la observación natural y por la falta de control con placebo, pero permiten obtener información recogida por médico y paciente en relación con su experiencia con la desloratadina. Todos los pacientes experimentaron una mejoría en los síntomas nasales, oculares, bronquiales y cutáneos. Judith Antón Ramírez 22
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