Actualización en hepatitis C. Álvaro Giménez Manzorro Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario Gregorio Marañón Grupo GHEVI

Transcripción

1 Actualización en hepatitis C Álvaro Giménez Manzorro Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario Gregorio Marañón Grupo GHEVI

2 Conflictos de interés Participante de advisory boards y ponente de reuniones científicas organizadas por Abbvie y MSD Asistencia a congresos y jornadas con el patrocinio de Gilead, Abbvie y MSD

3 Antes de empezar Guías EASL Guías AASLD Guías AEEH-SEIMC

4 Esquema de la presentación Introducción Fármacos disponibles y pautas recomendadas Glecaprevir/pibrentasvir Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir Situaciones especiales Algún tema de debate Conclusiones

5 Muñoz-Gámez JA, et al. Rev Esp Enferm Dig 213;15 (5):245-8; WHO. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection (214); WHO. Hepatitis C Fact sheet Nº 164 (214). Magnitud del problema 185 millones de personas infectadas 3% de la población 3-4 millones de casos nuevos al año personas fallecen cada año de Hepatitis C

6 En España 72. personas infectadas 1,5% de la población diagnosticados tratados anualmente nuevos diagnósticos al año Bruggmann P, et al. J Viral Hepat. 214 May;21 Suppl 1:5-33.

7 Resultados PEAHC Datos presentados por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, agosto 217

8 Resultados PEAHC Datos presentados por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, agosto 217

9 Historia natural VHC Fuente: Plan estratégico para el aboradaje de la hepatitis C en el Sistema Nacional de Salud; Ministerio de Sanidad Servicios Sociales e Igualdad: Madrid, 215

10 Distribución global genotipos VHC GUIDELINES FOR THE SCREENING, CARE AND TREATMENT OF PERSONS WITH CHRONIC HEPATITIS C INFECTION; World Health Organization; 216

11 Mecanismos de transmisión Asociado a la asistencia sanitaria Transmisión vertical Usuarios drogas vía parenteral Sexual Otros: intranasal, contacto sangre contaminada..

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13 Pregunta 1 En cuanto a la respuesta virológica sostenida: 1. Se define como ARN del VHC indetectable 12 ó 24 semanas después de finalizar el tratamiento. Y se debe medir con un método sensible con un límite inferior de detección de 15 UI/mL 2. Se ha mostrado que se corresponde con la cura definitiva de la infección del VHC en más del 99% de los casos. 3. En los pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis no descarta totalmente el riesgo de hepatocarcinoma, por lo que debe continuar su vigilancia. 4. Todas son ciertas.

14 Objetivo del tratamiento Respuesta virológica sostenida (RVS)

15 FÁRMACOS Y PAUTAS

16 Evolución del tratamiento hacia una mayor eficacia y menor toxicidad 9-95 % RVS LEDIPASVIR + SOF IFNα estándar IFNα estándar 6 meses meses IFNα/RBV PegIFN monoterapia 5-6 PEG-IFNα /RBV BOCEPREVIR TELAPREVIR ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA SIMEPREVIR SOFOSBUVIR DASABUVIR OMBITASVIR PARITAPREVIR DACLATASVIR VELPATASVIR + SOF GRAZORPREVIR ELBASVIR

17 Mecanismos de acción Pibrentasvir Voxilaprevir Glecaprevir Adaptado de Nelson D. 1th Paris Hepatitis Conference, 216

18 Novedades Plan Estratégico Hepatitis C Junio 217 Indicación de tratamiento: Todos los pacientes, monoinfectados o coinfectados con VIH, naïve y pretratados deben considerarse para tratamiento independientemente de su grado de fibrosis Sin demora: Los pacientes de mayor urgencia Valorar beneficio-riesgo: grados de fibrosis no significativa, enfermedad subclínica y sin factores pronósticos desfavorables

19 Combinaciones actualmente aprobadas por genotipo

20 Nuevos fármacos Glecaprevir/pibrentasvir (Maviret) Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (Vosevi)

21 Estudios glecaprevir/pibrentasvir GLE/PIB ENDURANCE-1 [5] 8 or 12 wks for noncirrhotic pts with GT1 HCV GLE/PIB ENDURANCE-2 [6] 12 wks for noncirrhotic pts with GT2 HCV PBO ENDURANCE-4 [7] 12 wks for noncirrhotic pts with GT4-6 HCV None ENDURANCE-3 8 or 12 wks for pts with GT3 HCV SOF/DCV EXPEDITION-I 12 wks for pts with GT1,2,4,6,6 HCV + cirrhosis SURVEYOR-II/3 [8] 12 or 16 wks for pts with GT3 HCV ± tx exp ± cirrhosis None GLE/PIB

22 Estudios en no cirróticos ENDURANCE-1, 2, 4 ENDURANCE-1: Ensayo Fase III abierto randomizado 8S 12S Pts no cirróticos con GT1 HCV con o sin trat previo con IFN o HIV co-infección (N = 73) GLE/PIB* (n = 351) GLE/PIB* (n = 352) ENDURANCE-2: Fase III doble ciego randomizado frente a placebo Pts no cirróticos con GT2 HCV con o sin trat previo con IFN (N = 32) GLE/PIB* (n = 22) Placebo (n = 1) ENDURANCE-4: Ensayo Fase III abierto de un solo brazo Pts no cirróticos pts with GT4-6 HCV con o sin trat previo con IFN (N = 121) GLE/PIB* (N = 121) *Dosis: GLE/PIB 3 tabletas/24h 1/4 mg dosis total 3/12 mg.

23 Resultados en no cirróticos ENDURANCE-1, 2, 4 Resultados ENDURANCE-1 (GT1) GLE/PIB 8 s GLE/PIB 12 s ENDURANCE- 2 (GT2) GLE/PIB 12 s ENDURANCE-4 (GT4-6) GLE/PIB 12 s SVR12, % (n/n) 99.1 (332/33) 99.7 (331/33) 99 (195/196) 99 (12/121) Recidiva o fracaso virológico 1

24 Pacientes cirróticos EXPEDITION-I Open-label W12 GLE/PIB N = EXPEDITION-I GT1 GT2 GT4 GT5 GT6 Total Forns X. EASL 217, Abs. GS-6

25 Reacciones adversas en cirróticos Adverse events and laboratory abnormalities, N (%) GLE/PIB 12W N = 146 Any adverse event 11 (69%) Serious adverse event 11 (8%) Adverse event leading to discontinuation Adverse events in > 1% of patients, % Fatigue Headache Pruritus Laboratory abnormalities Hemoglobin < 8 g/dl Platelet count 25-5 x 1 9 /L AST grade 3 (> 5 x ULN) ALT grade 3 (> 5 x ULN) Total bilirubin grade 3 (> 3 x ULN) (.7%) 2 (1%) EXPEDITION-I Forns X. EASL 217, Abs. GS-6

26 Genotipo 3, no cirróticos, naïve ENDURANCE-3 Randomisation 2 : 1 Double-blind W12 18 years, HCV genotype 3 Treatment-naïve HCV RNA > 1 IU/mL No cirrhosis (Metavir F3) No HBV or HIV co-infection ALT/AST < 1 x ULN, albumin > LLN N = 233 N = 115 GLE/PIB SOF + DCV SVR 12 SVR 12 W8 Third arm, non randomised, added after the completion of the phase 2 study N = 157 GLE/PIB SVR 12 Objective Non-inferiority of SVR 12 of GLE/PIB compared to SOF + DCV (lower bound of 95% CI of the difference: - 6%) ENDURANCE-3 Foster G. EASL 217, Abs. GS-7

27 Genotipo 3, no cirróticos ENDURANCE-3 SVR 12 by intention-to-treat analysis, % Breakthrough/relapse (N) Failure due to other reasons Lost o follow-up/missing SVR 12 GLE/PIB 12W SOF + DCV 12W GLE/PIB 8W 1 / 3 / 1 1 / ENDURANCE-3 Foster G. EASL 217, Abs. GS-7

28 Genotipo 3, cirróticos SURVEYOR-II, Parte 3 Ensayo Fase II, abierto, parcialmente randomizado, (N = 131) 12S 16S Pts con GT3 HCV Tratados previamente, no cirróticos Pts con GT3 HCV naive, con cirrosis compensada Pts con GT3 HCV Tratados previamente, con cirrosis compensada GLE/PIB* (n = 22) GLE/PIB* (n = 4) GLE/PIB* (n = 22) GLE/PIB* (n = 47) *Dosis: GLE/PIB 3 tabletas/24h 1/4 mg dosis total 3/12 mg.

29 SVR12 (%) Genotipo 3, cirróticos SURVEYOR-II, Parte n/n = Duración de trat. Cirrosis Pretratado 2/22 21/22 39/4 45/ Breakthrough Relapse LTFU

30 Glecaprevir/pibrentasvir recomendaciones Genotipos 1, 2, 4-6 (sin cirrosis) Naïve y pretratado Genotipo 1,2, 4-6 (con cirrosis) Naïve y pretratado 8 semanas 12 semanas Genotipo 3 Naïve 8 semanas (sin cirrosis) 12 semanas (con cirrosis) Pretratado Sin y con cirrosis 16 semanas

31 Estudios sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir SOF/VEL/VOX Población de estudio Comparado r POLARIS-1 [1] 12 wks for NS5A inhibitor experienced GT1-6 HCV PBO POLARIS-2 [2] 8 wks for DAA-naive GT1-6 HCV SOF/VEL POLARIS-3 [3] 8 wks for cirrhotic GT3 HCV SOF/VEL POLARIS-4 [4] 12 wks for DAA-experienced (no NS5A inhibitors) GT1-6 HCV SOF/VEL

32 Fracaso a inh NS5A, genotipos 1-6 POLARIS 1 Ensayo Randomizado Fase III, doble ciego, controlado con placebo Etratificado cirróticos frente no cirróticos S 12 Pacientes tratados con DAA Con GT1-6 HCV incluyendo un NS5A inhibitor* (N = 415) SOF/VEL/VOX 4/1/1 mg VO 1/24h (n = 263) Placebo VO 1/24h (n = 152) G1 Posteriormente recivieron SOF/VEL/VOX *Pts con GT1 HCV se ramdomizaron (1:1) entre ambos brazos; pts con GT2-6 sólamente entraron en el brazo de tratamiento. Tratamiento previo con NS5A en el grupo de SOF/VEL/VOX (n = 263) LDV, 51%; DCV, 27%; OBV, 11%; otro, 13%

33 Fracaso a inh NS5A, genotipos 1-6 POLARIS 1 SOF/VEL/VOX 12 weeks: SVR 12 overall and by subgroups, % (95% CI) % * (93-98) 99 (95-1) 93 (87-97) (92-1) (9-99) (48-1) 91 (87-99) (71-99) 1 1 (54-1) relapses 1 on-treatment failure 2 withdrew consent 1 lost to follow-up 6 relapses 1 on-treatment failure 1 withdrew consent 4 2 N= Total 1 withdrew consent 1 lost to follow-up No 121 Cirrhosis * Superiority to 85% (p <.1) POLARIS Yes a 1b Genotype Bourlière M. NEJM 217; 376:

34 Genotipos 1-6 POLARIS 2 Es un estudio fase III abierto (n=941) 8s 12s DAA-naive pts con GT1-6 HCV con o sin cirrosis compensada y/o trat previo conifn (N = 941) SOF/VEL/VOX 4/1/1 mg VO 1/24h (n = 51) SOF/VEL 4/1 mg VO 1/24h (n = 44) *Los pts con GT1-4 HCV se ramdomizaron (1:1) ; pts con GT5-6 HCV todos entraron en el brazo SOF/VEL/VOX; Los pts cirróticos con GT3 HCV entraron en el POLARIS-3.

35 SVR12 (%) Genotipos 1-6 POLARIS 2 8 s SOF/VEL/VOX no cumplió criterios de no inferioridad vs 12s SOF/VEL Valor ᵟ : -3.4% (95% CI: -6.2% to -.6%) SOF/VEL/VOX 8 s SOF/VEL 12 s n/n = Relapse, n LTFU, n D/c for AE, n 476/51 432/44 394/ /356 82/9 83/ Total No cirróticos Cirróticos

36 SVR12 (%) Eficacia por genotipo POLARIS 2 SOF/VEL/VOX 8 wks SOF/VEL 12 wks n/n = Relapse, n LTFU, n D/c for AE, n 476/ 432/ O GT1 GT1a GT1b GT2 GT3 GT4 GT5 GT6 Unknown / 228/ / 17/ / / / / 53 91/ / / / / / 3 9/ 9 2/ 2

37 Genotipo 3 y cirrosis POLARIS 3 Estudio fase III Randomizado, abierto Estratificado por tratamiento previo con IFN 8s 12s Pts con GT3 HCV Y cirrosis con o sin tratamiento previo con IFN (N = 219) SOF/VEL/VOX 4/1/1 mg VO 1/24h (n = 11) SOF/VEL 4/1 mg VO 1/24h (n = 19) % de pacientes tratados con IFN (29-32)

38 SVR12 (%) n/n = 16/ 11 15/ 19 Overall Genotipo 3 y cirrosis SOF/VEL/VOX 8 s 72/ 75 Treatment Naive POLARIS 3 Treatment Experienced SOF/VEL 12 s / 77 No BL RAVs Any BL RAVs Ambos regímenes: P <.1 mostraron superioridad frente al objetivo SVR12s 83% Cada rama de tratamiento tuvo 4 fracasos de los cuales en cada rama 2 fueron por fracaso virológico y 2 por otras causas No variantes resistentes en el brazo SOF/VEL/VOX; Y93H en ambos fallos virológicos en el brazo de SOF/VEL 34/ 35 29/ 32 8/ 84 76/ 8 23/ 23 23/ 23

39 Genotipo 1-6 y fracaso a AAD (no inh NS5A) POLARIS 4 Estratificado por genotipos, cirrosis (si vs no) 12s Pacientes tratados con DAA con GT1-6 HCV* y no NS5A inhibidor con or sin cirrosis (N = 333) SOF/VEL/VOX 4/1/1 mg VO 1/24h (n = 182) SOF/VEL 4/1 mg VO 1/24h (n = 151) *Pts con GT1-3 HCV randomizados 1:1 a ambos brazos. Pts with GT4-6 HCV directos brazo SOF/VEL/VOX. Tratamiento previo SOF, 69%; otros NS5B inhibidor, 4% SOF + SMV, 11%; otras combinaciones NS5B/NS3, 14% Otras, 2%

40 Genotipo 1-6 y fracaso a AAD (no inh NS5A) POLARIS 4 SVR 12 overall and by cirrhosis status, % (95% CI) SOF/VEL/VOX 12 weeks SOF/VEL 12 weeks 1 % 97.8 * (95-99) 9.1 (84-94) relapse 1 death 2 lost to follow-up 4 1 breakthrough 14 relapses 2 N= Overall No cirrhosis Cirrhosis * p <.1 for superiority compared with prespecified 85% performance goal POLARIS-4 Bourlière M. NEJM 217; 376:

41 Seguridad Outcome, % SOF/VEL/VOX (n = 263) POLARIS-1 [1] POLARIS-2 [2] PBO (n = 152) SOF/VEL/VOX (n = 51) SOF/VEL (n = 44) Any AE Grade 3/4 AE Serious AE Serious TRAE D/c for AE < 1 2 < 1 Death AE in > 1% of pts Headache Fatigue Diarrhea Nausea Grade 3/4 lab abnormality

42 Seguridad Outcome, % SOF/VEL/VOX (n = 11) POLARIS-3 [1] POLARIS-4 [2] SOF/VEL (n = 19) SOF/VEL/VOX (n = 182) SOF/VEL (n = 151) Any AE Grade 3/4 AE Serious AE Serious TRAE D/c for AE < 1 < 1 Death < 1* < 1 AE in > 1% of pts Headache Fatigue Diarrhea Nausea Grade 3/4 lab abnormality *Muerte por hipertensión no relacionada con el tratamitento. Muerte por sobredosis de drogas.

43 Sofosbuvir/veltapasvir/voxilaprevir Todos los genotipos No cirróticos recomendaciones Todos los genotipos Cirróticos Tratamiento previo con AAD Sin o con cirrosis 8 semanas 12 semanas* 12 semanas *Se puede considerar 8 semanas en genotipo 3 Retratamiento tras AAD G3, pretratados (P+R) y cirrosis Alternativa en genotipo 3, cirróticos o pretratados (P+R) cuando presencia de VAR Y93 H

44 SITUACIONES ESPECIALES

45 Pregunta 2 En un paciente con descompensaciones hepáticas previas, cuál de las siguientes combinaciones podría ser una opción terapéutica? 1. Sofosbuvir/veltapasvir + ribavirina 2. Dasabuvir + ombitavir/paritaprevir/ritonavir 3. Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 4. Grazoprevir/elbasvir

46 Cirrosis descompensada Los inhibidores de proteasa no se deberían usar en Child-Pugh B y están contraindicados en Child-Pugh C (A1)

47 Pregunta 3 Cuál de las siguientes no es una opción de tratamiento en el paciente con enfermedad hepática compensada e insuficiencia renal crónica estadio 4/5? 1. Glecaprevir/pibrentasvir 2. Grazoprevir/elbasvir 3. Sofosbuvir/ledipasvir 4. Ninguno estaría indicado en ese estadio de enfermedad renal

48 Insuficiencia renal FG < 3 ml/min/1,73m 2 Genotipo 1 y 4 3D ó 2D Grazoprevir/elbasvir Otros genotipos Sofosbuvir con precaución Monitorizar función renal Todos los genotipos Glecaprevir/pibrentasvir

49 Glecaprevir/pibrentasvir (g 1-6) e insuficiencia renal 4-5 EXPEDITION IV: Ensayo fase III abierto de un sólo brazo Pts con GT1-6 HCV con IR estadios 4-5 Con cirrosis compensadada o sin cirrosis Y con o sin trat. previo (N = 14) GLE/PIB* (N = 14) 12s 82% en hemodialisis; 19% cirróticos; 42% pretratados SVR12 rate of 98% (ITT; n/n = 12 /14)

50 TEMA DE DEBATE

51 Pregunta 4 En un paciente con genotipo 3 y con cirrosis compensada, de qué opciones de tratamiento sin ribavirina disponemos? 1. Sofosbuvir/velpatasvir 12 semanas 2. Glecaprevir/pibrentasvir 16 semanas 3. Sofosbuvir/daclatasvir 24 semanas 4. Todas las opciones son válidas

52 Optimización tratamiento vs. Test Adición RBV SOF + DCV pretratados y/o cirróticos, g 3 SOF/LDV pretratados, g 1a SOF/VPV pretratado y/o cirrótico g 3 resistencias No se recomienda test sistemático de resistencias. Optimización tratamiento (B1).

53 Test resistencias VAR en NS5A: Elbasvir Ledipasvir Velpatasvir Daclatasvir

54 En resumen Evolución rápida de tratamientos Ha habido mejoras para cirróticos y pretratados g 3 Dos nuevas combinaciones Test resistencias controversia en clínica Futuro es ya presente Acceso global

55 Muchas gracias