Enfoque Práctico. ! Enfermedad contínua. ! Factores de Riesgo! Diabetes. ! Tratamiento

Dislipidemia Un Enfoque Práctico Dr. Daniel R. Pichel P. Conferencista en Congresos y Cursos Nacionales e Internacionales para: Roche, MSD, Novartis, Parke-Davis, Pfizer, Sanofi-Aventil, AstraZeneca, Glaxo Smith Kline, Menarini y MD Knowledge Miembro de Advisory Boards: Novartis, MSD, AstraZeneca, Roche Beneficiario de Programas de Educación Médica Continuada con: Roche, MSD, Novartis, Sanofi-Aventis, Pfizer, AstraZeneca, Servier, Abbot Dislipidemia Enfoque Práctico! Enfermedad contínua! Factores de Riesgo! Diabetes! Tratamiento! Reducir LDL (o Col. No HDL)! Decisión Terapéutica! Opciones de Tratamiento! Olvidarnos de Prevenir Investigador principal de estudios con: Novartis, Sanofi-Aventis, MSD y Takeda De que Hablamos? Enfermedad Cardiovascular (Origen Multifactorial)! Tradicionales! Historia Familiar! Edad! Sexo! Raza! Diabetes! Obesidad! Dislipidemia! Tabaquismo! Hipertensión! Sedentarismo!" Emergentes!" hs-crp!" Homocisteína!" LDL pequeñas y densas!" Fibrinógeno!" TNF!" Indice de Calcio (CT)!" Grosor Media-Intima! Lp(a)! Antígeno tpa!" Microalbuminuria Primaria y Secundaria? Enfermedad Cardiovascular Historia Natural Que es Bajo Riesgo?! Menos de 2 Factores de Riesgo! Jóvenes! Mujeres pre-menop! IMC menor de 25! Abdomen < 85 cm (37 pulg)! No fumadores! Ejercicio Regular! PA menor de 12/8! Glc en ayuno < 1! Sin historia fliar! Sin stress! LDL menor de 13! HDL mayor de 4! TGC menor de 15

Qué es alto riesgo? Ateroesclerosis en el Diabético! Enfermedad Cardiovascular Previa! Ind. Framingham > de 2% a 1 años! Diabéticos! Sind. Metabólico?!" Sind. Metabólico (3 crits)!" Abdomen!" >9 cm hombres!" >8 cm mujeres!" HDL!" < 4 hombres!" < 5 mujeres!" TGC > 15!" PA > 13/85!" Glc ayuno > 1 Diabetes Una Enfermedad Cardiovascular ~8% de la mortalidad en diabéticos 75% de ateroesclerosis coronaria 25% de enfermedad vascular cerebral y periférica >75% de las hospitalizaciones por complicaciones en diabéticos >5% de los pacientes diabéticos Tipo 2 nuevos tienen enf. cardiovascular National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2nd ed. NIH;1995. Riesgo de Mortalidad en diabéticos sin IM previo vs. IM previo sin diabetes Survival (%) 1 8 6 4 2 Nondiabetic subjects without prior MI (n=1,34) Diabetic subjects without prior MI (n=89) Nondiabetic subjects with prior MI (n=69) Diabetic subjects with prior MI (n=169) 1 2 3 4 5 6 7 8 Year Dislipidemia del Diabético y del latinoamericano? Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234. Prevalence (%) Anormalidades Lipídicas en Hombres con DM tipo 2 5 4 3 2 1 Men without diabetes Men with diabetes 14 13 9 19 26 34 11 12 9 21 Anormalidades Lipídicas en Mujeres con DM tipo 2 Prevalence (%) 5 Women without diabetes 4 3 2 1 Women with diabetes 24 21 8 17 31 38 16 15 1 25 Perfil de Lípidos Mínimo TC!26 TG!235 V!4 P<.5. LRC approximate 9th percentile age- and sex-matched values, except for HDL-C (1th percentile).!19 HDL-C "31 TC!275 TG!2 V!35!19 P<.5. LRC approximate 9th percentile age- and sex-matched values, except for HDL-C (1th percentile). HDL-C "41 Adapted from Garg A, Grundy SM. Diabetes Care. 199;13:153-169. Adapted from Garg A, Grundy SM. Diabetes Care. 199;13:153-169.

Factores de Riesgo Emergentes LDL pequeñas y Densas (aterogenicidad) Perfil de Lípidos Completo NMR LipoProfile Riesgo Cardiovascular Relativo Lipoprotein(a) Homocysteine Total Cholesterol Fibrinogen tpa Antigen TC:HDL-C hs-crp hs-crp + TC/HDL-C (Physician s Health Study) 1. 2. 4. 6. Relative Risk for Future MI Score de Calcio... Score de Calcio Riesgo de Enf. CV Muy bajo riesgo 1-1 Bajo Riesgo 11-1 Riesgo Moderado 11-4 Alto Riesgo > 41 Muy alto riesgo Calcium Score Ridker PM. Ann Intern Med 1999;13:933-937 Angiografía no invasiva Angiografía no invasiva Evidencia en Tratamiento

-1-2 -3 Estudios de Prevención con Estatinas -2-28 -27-24 -35-36 -36-4 4S CARE LIPID WOSCOPS AFCAPS 4444 Pacs. 4159 Pacs. 914 Pacs. 6454 Pacs. Simvastatina Pravastatina Pravastatina Pravastatina LDL 188 LDL 139 LDL 15 LDL 192 4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. Sacks FM et al. Am J Cardiol. 1995;75:621-623. Pfeffer MA et al. Am J Cardiol. 1995;76:98C-16C. Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:11-19. LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357. Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:131-137. Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622. -18-2 -26-32 -18 665 Pacs. Lovastatina LDL 15 HDL < 5 Colesterol LDL Eventos Fibratos? Estatinas vs. Fibratos EVIDENCIA Que me miran estas estatinas? VA-HIT VA-HIT VA - HIT Cambios con Gemfibrozil V eterans A dministration! 2531 Pacientes varones con Enf. Coronaria demostrada! Col: 175, LDL: 14, TGC: 111, HDL: 32! Gemfibrozil vs. Placebo 2 1 8 4 H DL I ntervention T rial Presentación Oral AHA, Dallas Nov. 1998! Seguimiento promedio 5.1 años! Endpoints : IM o muerte CV Presentación Oral AHA, Dallas Nov. 1998-1 -2-3 -4-5 Col TGC LDL HDL Presentación Oral AHA, Dallas Nov. 1998 VA - HIT Endpoint Primario a 5 años DAIS: Impacto de Terapia Agresiva en Pacientes con DM tipo 2 DAIS: Resultados Lipídicos en Pacientes con DM tipo 2 3 25 2 15 1 5 Gemfibrozil Placebo Gemfibrozil Reducción del 22 % p =.6 Placebo Presentación Oral AHA, Dallas Nov. 1998 Población N=418 (35 hombres, 113 mujeres) Type 2 diabetes!1 lesión en Angiografía Elevación ligera de o TG + TC:HDL-C!4 Tratamiento 8 semanas en Dieta Etapa I Fenofibrato Micronizado (2 mg/d) vs. Placebo Punto Final Primario Progresión o Regresión de Lesiones por angiografía cuantativa DAIS=Diabetes Atherosclerosis Intervention Study. Steiner G et al. Am J Cardiol. 1999;84:14-11. 3 25 2 15 1 Mean % 5# -5-1 -15-2 -3,8-9,,6 Placebo Fenofibrate P=.1. TC HDL-C TG Steiner G. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A2. Abstract 5. 6,7 1,6-5,7 2,1-27,2

DAIS: Resultados Finales Evolucion de las Guias del NCEP CAD El tratamiento con Fenofibrato resultó en un 4% de reducción en la tasa de progresión de lesiones vs. placebo 23% de reducción en eventos coronarios combinados despuñes del tratamiento con Fenofibrato (P=NS) Seguridad Muy pocos eventos adversos serios. No hay diferencia significativa en tolerabilidad entre Fenofibrato y Placebo (adherencia 95%) Guías 197s 1988 #" Framingham #" MRFIT #" LRC-CPPT #" Coronary Drug Project #" Helsinki Heart Study #" CLAS (angio) ATP I ATP II ATP III #" Angiographic Trials #" (FATS, POSCH, SCOR, STARS, Ornish, MARS) #" Meta-Analyses #" (Holme, Rossouw) 1993 21 #" 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, FCAPS/TexCAPS, VA-HIT, others Researchers report that results suggest benefit to patients. Steiner G. XIIth International Symposium on Atherosclerosis; June 27, 2; Stockholm, Sweden. Recomendaciones del NCEP ATP III (21) Eventos CV y reducción de LDL level (mg/dl) 16-13 - 1 - CHD and Equivalents! 2 Risk Factors -1 Risk Factor Más = Mejor? % with CHD event 25 2 15 1 5? 4S-PI 4S-Rx LIPID-PI CARE-Rx CARE-PI LIPID-Rx WOSCOPS-Rx AFCAPS-PI AFCAPS-Rx ASCOT-PI ASCOT-Rx Rx - Drug Group PI - Placebo Group Secondary prevention Primary prevention WOSCOPS-Pl 7-7 9 11 13 15 17 19 21 End of study (mg/dl) Risk Categories JAMA 21;285:2486-97 Modificado de: Kastelein JJ. Atherosclerosis 1999:143(Suppl 1);S17-S21. Prove - IT

LDL Cholesterol (mg/dl) 12 1 8 6 4 2 PROVE-IT Reducción de LDL 2.7 mmol/l 14 mg/dl 21% decrease 4 mg of pravastatin 92.4 mg/dl 49% decrease 61.6 mg/dl 8 mg of atorvastatin % with CHD event 25 2 15 1 5 Eventos CV y reducción de LDL PROVE-IT atorva HPS-Rx PROVE-IT prava ASCOT-Rx CARE-Rx 4S-Rx LIPID-Rx AFCAPS-Rx HPS-PI CARE-PI ASCOT-PI LIPID-PI WOSCOPS-Rx AFCAPS-PI 4S-PI WOSCOPS-Pl Rx - Drug Group PI - Placebo Group Secondary prevention Primary prevention Baseline 3 Days 4 Mos. 8 Mos. 16 Mos. Final Time of Visit 7 9 11 13 15 17 19 21 End of study (mg/dl) Cannon C. et al., N Engl J Med 24; 35 (15): Epub ahead of print. Modificado de: Kastelein JJ. Atherosclerosis 1999:143(Suppl 1);S17-S21. ATP III - Update ATP III.5? Recomendaciones del NCEP ATP III (Post-Actualización) 16 - CHD and Equivalents! 2 Risk Factors -1 Risk Factor level (mg/dl) 13-1 - 7 - LDL Risk Categories JAMA 21;285:2486-97 25 Eventos CV Solo LDL? 4S-PI Rx - Drug Group PI - Placebo Group % with CHD event 2 15 1 5 4S-Rx LIPID-PI CARE-Rx CARE-PI HPS-Rx LIPID-Rx WOSCOPS-Rx HPS-Pl Prove IT- Atorva Prove IT- Prava TNT 1mg AFCAPS-PI WOSCOPS-Pl Secondary prevention Primary prevention TNT 8mg ASCOT-Rx AFCAPS-Rx ASCOT-PI 7 9 11 13 15 17 19 21 End of study (mg/dl) Modificado de: Kastelein JJ. Atherosclerosis 1999:143(Suppl 1);S17-S21.

Decisión Terapéutica Decisión del Tratamiento! Análisis del Perfil de Lípidos! Clasificación del Riesgo! Enf. Previa! Diabetes! Ind. de Framingham! Sind. Metabólico! Definición de Meta de LDL o Col. no HDL! (Colesterol - HDL si TGC > 4)! Cálculo de reducción de LDL! Decisión según reducción requerida 33. %? 33 % Ejemplo... Calcular % de Masculino 6 años, Diabetes tipo 2, Hipertensión LDL = 148 mg/dl Meta de LDL: 7 mg/dl 148-7 = 78 148 1% 78 X 52.8 %? 52.8% (78 x 1) / 148 = 52.8 % de reducción

Opciones de Tratamiento (reducciones > 5%) Pacientes de Alto Riesgo Opciones de Tratamiento! Atorvastatina 8 mg! Rosuvastatina 2 y 4 mg! Inhibición Dual 1/2 a 1/8 Mg/dL REVERSAL: Valores de Lípidos al final del estudio 18 16 14 12 1 8 6 4 2 11.4 Pravastatin 4 mg 78.9 118.1 91.8 165.8 148.4 Atorvastatin 8 mg 44.6 43.1 Apo B-1 TG HDL-C Nissen SE et al. JAMA 24;291:171-18. REVERSAL Treatment effect LDL Cholesterol (mg/dl) 12 1 8 6 4 2 PROVE-IT Reducción de LDL 2.7 mmol/l 14 mg/dl 21% decrease 4 mg of pravastatin 92.4 mg/dl 49% decrease 61.6 mg/dl 8 mg of atorvastatin Baseline 3 Days 4 Mos. 8 Mos. 16 Mos. Final Time of Visit Cannon C. et al., N Engl J Med 24; 35 (15): Epub ahead of print. Pacientes de Alto Riesgo Opciones de Tratamiento Rosuva vs. Simva vs. Prava Rosuva vs Atorva Comparación de dosis iniciales! Atorvastatina 8 mg! Rosuvastatina 2 y 4 mg! Inhibición Dual 1/2 a 1/8-5 -1-15 -2-3 -35-4 -45-5 -32-38 -48 1,2 TC -23-27 -34 1,2 TC/HDL-C -26-3 pravastatin 2 mg rosuvastatin 1 mg -38 1,2-9 TG -14-18 3,ns simvastatin 2 mg -1-2 -3-4 -5-6 -44-53 1 atorvastatin 1 mg TC TC/HDL-C -33-32 -38-4 1 1 rosuvastatin 1 mg -19 TG -21 ns 1 p<.1 vs PRA; 2 p<.1 vs SIM; 3 p<.5 vs PRA; ns=not significant vs SIM Olsson A et al. Am Heart J 22;144:144-151. Brown WV et al. Am Heart J 22;144:136-143. 1 p<.1 vs ATV; ns =not significant vs ATV

Pacientes de Alto Riesgo Opciones de Tratamiento De que depende el nivel de LDL? Producción Endógena de Colesterol Absorción Intestinal de Colesterol El colesterol!"! Rosuvastatina 2 y 4 mg intestinal proviene de la bilis (~75%) y de la dieta! Inhibición Dual 1/2 a 1/8 (~25%)1!" Aprox. 5% del colesterol intestinal es La reducción de colesterol depende de la depuración por los receptores de LDL reabsorbido al plasma 1. Shepherd J. Eur Heart J Supplements. 21:3(suppl E):E2 E5. 2. Homan R et al. Curr Pharm Design. 1997;3:29 44. Nivel Te orico de Colesterol! Atorvastatina 8 mg Terapia Combinada Bases Teóricas Estatina Inhibidor Abs. 3 25 Estatina + Inhibidor 2 15 1 5 Colesterol Hígado Colesterol Síntesis Receptores Estudio Vyva LDL Estudio Vyva TGC -5-15 -3-45 -6-1 -15-36,1-2 -47,1 1 mg -43,7-5,6 2 mg -48,3-52,9-57,4 4 mg -58,6 8 mg -53,4 p<.5-21,3,5-24,8,4-23,6,5-27,3-3 -35 Promedio Atorva Am Heart J 25; Mar; 149 (3) 464-73 -45,3-32,1 1 mg Simva+Eze 2 mg 4 mg -27,4-3,8 8 mg Atorva Promedio Simva+Eze Am Heart J 25; Mar; 149 (3) 464-73

Estudio Vyva HDL Estudio Vyva hs-crp 1-5 9, 8 7,7 7,9 7,6 7,2 6,9 6-1 -15 5,1 4 4,3 3,8 2 mg 4 mg 8 mg Atorva Am Heart J 25; Mar; 149 (3) 464-73 -22,4-21,4-28,6-3 1,4 1 mg -21,1 2-17,3-2 -35 Promedio 1 mg 2 mg -26,9-29,5-24,8-31,4 4 mg 8 mg Simva+Eze p<.5,1 Atorva Promedio Simva+Eze Am Heart J 25; Mar; 149 (3) 464-73 Caso Clínico... Meta? Diabético 7 años, sin enf. CV previa tratado con Metformina y Glibenclamida Caso Clínico Triglicéridos Elevados...! Valor de LDL calculado no es confiable IMC: 26 PA: 13/8 LDL = Col - (TGC/5) - HDL Glucosa: 97 LDL = 24 - (525/5) - 27 A1C: 6.3% LDL = 72 mg/dl Perfil Lipídico:! Tomar decisiones basados en Colesterol no HDL! Col. No HDL = Colesterol Total - HDL Col: 24 Tratamiento? TGC: 525 HDL: 27! Valor deseado = LDL deseado + 3 LDL: 72 mg/dl Caso Clínico Diabético 7 años, sin enf. CV previa tratado con Metformina y Glibenclamida IMC: 26 PA: 13/8 Meta? Col No HDL = 177 mg/dl Col No HDL < 1 Meta de Con No HDL: 1 mg/dl 177-1 = 77 Glucosa: 97 Col No HDL = Col Tot - HDL A1C: 6.3% Perfil Lipídico: Col No HDL = 24-27 177 77 1% X Col No HDL = 177 Col: 24 TGC: 525 HDL: 27 LDL: No Caso cont... Valorable (77 x 1) / 177 = 43.5 % de reducción Tratamiento? Aplicar a Gráfica de Dosis

Eventos CV y reducción de LDL Recomendaciones del NCEP ATP III (Post-Actualización) Ateroesclerosis Historia Natural CHD and Equivalents! 2 Risk Factors -1 Risk Factor 25 % with CHD event 13-1 7 - Rx - Drug Group 4S-PI PI - Placebo Group Secondary prevention 2 Primary prevention 4S-Rx 15 LIPID-PI CARE-Rx 1 5 HPS-Pl WOSCOPS-Pl WOSCOPS-Rx Prove ITPrava TNT 1mg TNT 8mg CARE-PI LIPID-Rx HPS-Rx Prove ITAtorva Optimo level (mg/dl) 16 - AFCAPS-PI AFCAPS-Rx ASCOT-PI ASCOT-Rx 7 9 11 13 15 17 19 21 End of study (mg/dl) Risk Categories JAMA 21;285:2486-97 Modificado de: Kastelein JJ. Atherosclerosis 1999:143(Suppl 1);S17-S21. Enfermedad Cardiovascular Orden de Prioridades en el Tratamiento de Dislipidemias (Solo atendemos la punta del Iceberg ) Infarto, Angina, EVC Prevención Secundaria Bajo Riesgo (Factores Genéticos) Analizar paciente y perfil de Lípidos Tratamiento Agresivo desde el inicio Alcanzar METAS según riesgo Definir META de LDL (Pacientes con TGC > 4 se utiliza colesterol NO HDL) Prioridades: LDL: Estatinas HDL: Hábitos, Niacina, Fibratos o Dual LDL<7 mg/dl (Col no HDL < 1) TGC: Inhib. Dual, Fibratos, Niacina Enfermedad cardiovascular previa Diabéticos TRATAR no prevenir Ind. Framingham > 2% a 1 años Elevación de HDL-C Intervención de Hábitos (Pérdida de Peso, $ actividad física, tabaquismo) Control glicémico Niacina Fibratos Reducción de Triglicéridos Controlar Glicemia Fibratos, Inhibición Dual o Niacina Estatinas (moderadamente efectiva a dosis altas si $ TG and Calculo de Dosis de Estatinas para Reduccion de LDL Enfermedad de toda la vida Reducir Primera Opción: ESTATINAS ( + Ezetimibe?) Segunda Opción: Resinas Tercera Opción: Fibratos Tiempo Prevención Primaria Multiples Factores de Riesgo Conclusiones Otras manifestaciones de ateroesclerosis Ateroesclerosis subclínica Síndrome Metabólico (Tres Criterios Presentes) Perímetro Abdominal: > 4 pulg (97 cm) en hombres > 35 pulgadas (8 cm) en mujeres HDL: < 4 en hombres

Calculo de Reducción de LDL Determinar Magnitud de la Reducción de LDL mg de Reducción = LDL del paciente - LDL Meta Calculo de Reducción (Triglicéridos > 4) Colesterol no HDL = Col. Total - HDL Determinar Magnitud de la Reducción de Col no HDL Porcentaje de Reducción necesaria: mg de Reducción = Col no HDL del paciente - Col no HDL Meta (mg de Reduccion / LDL del Paciente) x 1 Porcentaje de Reducción: Definir Dosis Buscar en la gráfica de dosis que estatina y (mg de Reduccion / Con no HDL del Paciente) x 1 Definir Dosis Buscar en la gráfica de dosis que estatina y a que dosis