Tuberculosis Curso de Salud Internacional Máster en Ciencias de la Salud Especialidad en Salud Pública Curso 2006-2007
Características de las micobacterias Micobacterias Bacilos G+, aerobios,,inmóviles y no esporulados con tamaño de 0.2 a 0.6 X 1 a 10 µm. A veces forman cadenas ramificadas que se rompen con facilidad Pared celular muy rica en lípidos lo que causa: Que la superficie sea muy hidrofóbica Bacterias muy resistentes a antisépticos Tinción difícil y ácido-alcohol resistente Hay más de 70 especies de micobacterias identificadas Se pueden clasificar en función de su tasa de crecimiento Especies rápidas (necesitan 3 días para formar colonia) M. fortuitum, M. chelonae, M. abcessus Especies de crecimiento lento (3 8 semanas de incubación) M. tuberculosis, M. avium-intracelulare,, M. kansasii. Especies no cultivables en medios acelulares M. leprae. El grupo de micobacterias continua siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad Especies: M. tuberculosis, M. leprae, M. avium, M. kansasii, M. abcessus, M. cheloniae SALINT2007
Fisiología y estructura de las micobacterias Fisiología y estructura Criterios de clasificación de las micobacterias Ácido-alcohol resistencia Presencia de ácidos micólicos con cadenas de C22 y C26 Elevado contenido de G+C Otras especies relacionadas como Nocardia Son parcialmente ácido-alcohol resistentes (se decoloran parcialmente) Las cadenas de ácidos micólicos son más cortas El contenido de G+C es menor La pared celular de las micobacterias es especial y les dota de muchas de sus características específicas. Está formada por: Una pared G+ Polisacárido (arabinogalactano) unido al PG y formando ésteres con ácidos micólicos de alto peso molecular Cubierta de polipéptidos Cubierta hidrofóbica con ácidos micólicos muy antigénicos, formada popr lípidos libres, glucolípidos y peptidoglucolípidos Los lípidos suponen el 60% del peso de la pared celular Las cadenas peptídicas suponen el 15% del peso de la pared celular SALINT2007
La tuberculosis: enfermedad re-emergente Evolución de la epidemiología de la tuberculosis Antes de 1950: enfermedad conocida por el público 1950 1960: campaña pública agresiva para erradicar la enfermedad Después de 1960: enfermedad infrecuente en países desarrollados Globalmente, un tercio de la población infectada Esta infección es inaparente; pero puede evolucionar en situación de inmunodepresión condiciones de pobreza y malnutrición Los viajes y movimientos migratorios desplazan el patógeno globalmente las cepas multirresistentes se hacen globales La infrecuencia de la enfermedad ha relajado las medidas de supervisión y diagnóstico seguimiento de la enfermedad y del tratamiento Esta relajación ha facilitado la aparición de cepas multirresistentes Enfermedad muy contagiosa Un enfermo puede contagiar a otros diez Se han descrito csos de un enfermo contagiando 200 Población de riesgo que puede contagiar a muchos otros Personal sanitario Profesores Personas con servicios de cara al público El riesgo de contagio aumenta con proximidad física frecuencia de contactos Ejemplo del conductor de autobús en NY que infectó al 32% de los 238 niños a los que llevaba en el autobús antesde que se le diagnosticara la enfermedad 22% de los que vijaban < 10 min 57% de los que viajaban más de 40 min. SALINT2007
Características de Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis TB Robert Koch, 1882 Gram-positiva con pared que no responde a la tinción por la presencia de Ácidos micólicos Contagio por aerosoles de microgotas que no son expulsadas por las células ciliadas En los pulmones, TB infecta los mácrófagos alveolares no activados TB destruye el macrófago que infecta Esta destrucción atrae más macrófagos al foco de infección La progresiva destrucción de macrófagos libera gran cantidad de substancias tóxicas que producen daños celulares La característica histológica del foco es la formación de células gigantes multinucleadas a partir de macrófagos fusionados conocidos como células de Langhans. Se desarrolla una zona de tejido muerto rodeada de macrófagos y otras células del sistema inmune: TUBERCULO El tubérculo se aísla y calcifica formando un granuloma Este proceso es la RESPUESTA GRANULOMATOSA A este nivel la enfermedad puede controlarse por los macrófagos lo que produce un tubérculo calcificado visible por Rayos X. La enfermedad puede permanecer inaparente en este estado En las formas más graves, los macrófagos no controlan el patógeno y: El tubérculo se licua TB puede pasar a la sangre e infectar otros tejidos (médula ósea, bazo, riñones, SNC). Si no es tratada, esta forma causa una mortalidad del 50% en adultos Esta tasa de mortalidad es aún mayor en inmunodeprimidos SALINT2007
Características de Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis TB Robert Koch, 1882 La respuesta inmune del huésped es más responsable que los factores de virulencia específicos de los efectos histológicos de la enfermedad. La respuesta inmune estimula las células T H (CD4+) y T C (T citotóxicas, CD8+) La activación de células CD4+ estimula la producción de anticuerpos que no resulta muy útiles porque m tuberculosis es patógeno intracelular. Muchas personas infectadas no saben que lo están y la enfermedad se mantiene asintomática TB puede reactivarse mucho tiempo (años) después si se produce una inmunosupresión: REACTIVACIÓN DE LA TUBERCULOSIS El riesgo de reactivación dentro de los cinco años después de la infección es del 5%. La infección generalizada produce malformaciones en huesos y articulaciones. Ej.: curvaturas anormales de la columna en niños Alrededor del 5% de lo pacientes expuestos a M. tuberculosis desarrolla la enfermedad en los dos años siguientes a la exposición, y un 5 a 10% de la enfermedad la desarrolla más tarde. El riesgo de desarrollo de la enfermedad en personas infectas depende de su estado inmunológico: En torno al 10% de los VIH+ infectados la desarrolla en un año En torno al 10% de los VIH- infectados la desarrolla en toda la vida En pacientes VIH+ la tuberculosis se suele desarrollar antes de otras patologías oportunistas El diagnóstico de la tuberculosis se basa en Evidencia radiológica Reactividad cutánea positiva Detección en laboratorio. SALINT2007
Prueba de la tuberculosis Detección de TB Se basa en la reacción de hipersensibilidad frente a un extracto de TB denominado derivado de proteína purificada (PPD) de la pared celular. La reacción positiva produce una lesión > 5mm en 24-48 h La reacción es positiva en enfermos y personas que hayan pasado la enfermedad Limitaciones de la prueba: Las personas vacunadas con BCG son positivas La vacuna BCG no protege totalmente de la enfermedad Las lesiones producidas por la enfermedad son mayores que las producidas por la vacuna BCG La respuesta sólo se produce entre 3 y 4 semanas después de contraída la enfermedad La respuesta puede ser negativa en personas inmunodeficientes infectas por el estado de anergia de estos. Las personas que han tenido la enfermedad y están curadas son positivas durante varios años. Prueba de tinción de acid fast en muestras de esputo. Se hierve la bacteria en presencia de fucsina básica. El número de células de TB puede ser muy bajo y es necesario estudiar muchos campos para detectar una sola célula Incluso una única célula es capaz de producir una respuesta granulomatosa muy fuerte si llega a los pulmones. Cultivo de TB Prueba definitiva de su presencia Necesaria para estudiar la resistencia de TB El crecimiento de TB es muy lento y son necesarias semanas para la formación de colonias y para determinar el patrón de resistencia. Se están desarrollando métodos moleculares que permiten mayor rapidez y precisión en el diagnóstico SALINT2007
Vacuna de la tuberculosis Vacuna de la tuberculosis No hay una vacuna efectiva contra TB La vacuna BCG usa una forma atenuada de Mycobacterium bovis M. bovis causa una enfermedad similar a la tuberculosis en humanos y en vacas La vacuna BCG protege de la enfermedad a niños muy pequeños; pero su eficacia en niños más mayores y en adultos es controvertida: Los ensayos de campo dan un rango de protecció que va de 0% a 80%. No se conoce la causa de esta variabilidad La vacuna BCG produce una respuesta positiva en la prueba de la tuberculina Estas limitaciones han causado que esta vacuna no se use en muchos países. La re-emergencia de la tuberculosis ha cambiado el escenario: La vacuna BCG se administra en muchas zonas a trabajadores sanitarios que van a estar en contacto con pacientes de HIV o de TB. Especialmente en zonas donde hay presencia de cepas multirreistentes. La vacuna BCG no tiene efectos secundarios. SALINT2007
Terapia de la tuberculosis Tratamiento de la tuberculosis El coste es de 1600 para el tratamiento simple y 200.000 para la terapia combinada por paciente Complejidad y duración de la terapia Terapia estándar por combinación de tres antibióticos del grupo siguiente. Rifampicina, Isoniazida, Etambutol, Pirazinamida Algunos nuevos antibióticos de amplio espectro también son activos frente a TB; pero la terapia clásica se ha basado en antibióticos específicos para la tuberculosis La producción de este tipo de antibióticos es problemática desde el punto de vista comercial Esta terapia combinada permite crecer tanto BT creciendo (isoniazida) como otras formas que no estén en crecimiento o formas durmientes. El tratamiento dura más de seis meses Este tratamiento puede ser más largo en personas inmunocomprometidas El tratamiento produce efectos secundarios (náuseas) El incumplimiento del tratamiento favorece la aparición de resistentes Es importante la supervisión del tratamiento por especialistas Especialmente en pacientes con alcoholismo, drogadicción, demencia u otro estado de limitación similar El caso de la cepa W. En NY, 1990-93, apareció una cepa de TB con resistencia a isoniazida, rifampicina, etambutol y estreptomicina La cepa se diseminó rápidamente a 11 hospitales de la ciudad Hubo 367 casos con una tasa de muerte del 83%. La muerte se produjo muy rápidamente: de 1 a 4 meses de enfermedad Hubo varios casos entre el personal sanitario Se estima que puede haber miles de personas portadoras aintomáticas de la cepa W en NY El coste del tratamiento ascendió a 25 millones de US$ sin contar gastos en infraestructura de los hospitales. SALINT2007
Terapia de la tuberculosis Tratamiento de la tuberculosis Escasez de antibióticos específicos Durante los años 60 y 70 la disminución de la incidencia de la enfermedad causó una disminución en el esfuerzo de investigación para la producción de nuevos antibióticos. De hecho, la investigación sobre el modo de acción de la pirazinamida y el etambutol se la ralentizado y aún no está claro su mecanismo antibiótico. La isoniazida es un proantibiótico que es activao por la catalasa de TB. Una vez activada, el producto inhibe la producción de ácidos micólicos Las formas resistentes a isoniazida de TB son catalasa negativas El resurgimiento de la tuberculosis a partir de 1985 ha impulsado la búsqueda de nuevos antibióticos La mayoría de los antibióticos son inactivos frente a TB Las nuevas fluoroquinonas parecen prometedoras en el control de TB SALINT2007
Epidemiología de la tuberculosis Epidemiología de la tuberculosis Los humanos son los únicos reservorios del bacilo. La enfermedad se puede producir en los primates y los cobayas son también sistemas modelo. La enfermedad se transmite por contacto dircto estrecho Se estima que en 2000 había 1900 millones de personas infectadas por la enfermedad hubo 8 millones de casos nuevos había en total 16 millones de casos se produjeron 1.9 millones de fallecimientos por la enfermedad Los países con más incidencia fueron Sudeste asiático África subsahariana Este de Europa En los países desarrollados, la mayor parte de los casos no asociados a HIV procede de población inmigrante Otros grupos de riesgo en la población son: Vagabundos Alcohólicos Drogadictos Reclusos Inmunodeprimidos (VIH). La población de riesgo también incluye especialmente al personal sanitario Esta situación es especialmente importante en el caso de las cepas multirresistentes SALINT2007
Tuberculosis case reports and rates by region/country, England, Wales and Northern Ireland, 2005
1. A nivel nacional se estima que alrededor del 30 por ciento de la población se encuentra infectada por Mycobacterium tuberculosis, es decir, tiene un PPD positivo. En un estudio publicado en 1998 en el que se recogían los datos de 13 comunidades autónomas que comprendían el 67 por ciento de la población española, la tasa de incidencia en España era de 38,4 casos/100.000 habitantes, variando entre las distintas comunidades autónomas (de 70,7/100.000 h en Galicia hasta 16,2/100.000 h en Castilla-La Mancha). La incidencia de enfermos bacilíferos oscila entre 8,8/100.000 h en Navarra y 28,8/100.000 h en Galicia. 2. Se estima que cada año se producen en nuestro país entre 15.600 y 17.500 nuevos casos de tuberculosis, lo que arroja unas tasas de 40-45/100.000 habitantes, aunque sólo se registran la mitad de ellos por los todavía importantes defectos de los programas de control de tuberculosis de las distintas CC.AA.
Bibliografía: Las imágenes de la presentación han sido tomadas de 1. Microbiología Médica, Murray et al., 4ª edición, Editorial Elsevier 2. Microbiologym Saylers y Whitt, Ed. Fitgerald Science Press