1 Conclusiones de ensayo piloto para verificar los efectos de la aplicación de la crema Melanil de CATALYSIS, S.L. Madrid, en pacientes con cloasma o melasma y otras pigmentaciones como lentigo solar o lentigo senil localizadas en la cara, el cuello y la zona del escote Informe final Investigador principal: Dra. Hana Zelenková, Ph.D. Presentado por: Dra. Hana Zelenková, Ph.D. Para: CATALYSIS, S.L. Madrid Svidnik, noviembre de 2008
2 Pigmentación cutánea El color de la piel humana viene determinado por los genes, la pigmentación de la melanina y la exposición a los rayos ultravioleta. La melanina protege la capa basal de la epidermis. De hecho, distinguimos dos tipos de melanina: la eumelanina, que va desde marrón oscuro hasta casi negro, y la feomelanina, que puede ser amarilla, marrón, roja o con un cierto contenido de sulfuro. Otros pigmentos presentes en el organismo humano son la hemoglobina y el caroteno. La bioquímica de la melanogénesis se basa en la actividad catalítica de la tirosinasa tirosina L.DOPA dopaquinona. La cascada de reacciones oxidativas termina con quinonas y, por último, pigmentos. Por supuesto, también existen condiciones externas que influyen en la melanogénesis, siendo el sol el factor más importante. Los rayos UVA y UVB provocan un estrés oxidativo que genera una reacción inflamatoria que, a su vez, provoca la producción de citoquinas que actúan como una señal para estimular el mecanismo de pigmentación. La capacidad de nuestra piel para broncearse difiere en cada persona y depende en gran medida del fototipo cutáneo (I IV, donde el fototipo cutáneo V VI representa a grupos étnicos de piel oscura). Las anomalías de pigmentación se pueden dividir básicamente en los grupos hiperpigmentaciones e hipopigmentaciones. Los cambios citados en la pigmentación pueden ser hereditarios o adquiridos. En los cambios adquiridos, existen varios mecanismos que desempeñan una función, como las influencias físicas (rayos ultravioleta, traumas, algunas enfermedades, etc.). Todos los casos requieren la aplicación de un método terapéutico específico, y una parte del mismo siempre deberá ser la profilaxis y una gran concienciación por parte de los pacientes. Hiperpigmentaciones: información básica La comunidad médica lleva años ocupándose de los efectos adversos de la irradiación ultravioleta. En primer plano se sitúa el desarrollo y la producción de protectores solares en
3 los que se aplican exhaustivamente los últimos conocimientos sobre los efectos de la exposición a los rayos ultravioleta. Se han elaborado conceptos detallados de protección cutánea, sin omitir la mención de la BIOprotección celular (CBP). Existen características clínicas detalladas relacionadas con las hiperpigmentaciones. Un gran grupo de pacientes que acude al dermatólogo consta de individuos que experimentan cambios indeseados en la pigmentación de la piel de la cara. El lentigo (lentigo senil o lentigo solar) se forma bajo la influencia del sol, pero también es una de las manifestaciones básicas del envejecimiento. Desde el punto de vista clínico, el lentigo se manifiesta en forma de manchas marrones de hasta 3 cm de diámetro formadas en zonas desprotegidas expuestas al sol, como la cara o en zonas calvas, como en la cabeza de los hombres. En personas jóvenes, las manchas se forman, por ejemplo, tras una dermatitis solar. En pacientes más mayores, la formación de manchas es el resultado de una exposición crónica a los rayos solares. Una manifestación especial de hiperpigmentación son las pecas de varios tamaños, que no sólo aparecen en la cara, sino también en otras partes del cuerpo, y los lunares pigmentados. El melasma (cloasma) se produce habitualmente como resultado de factores hormonales (uso de métodos anticonceptivos, embarazo) o genéticos. Dichas manifestaciones suelen ser bastante grandes, de tamaño irregular, no homogéneas y tienden a agravarse tras exponerse al sol. Existen tres tipos clínicos básicos de melasma facial: 1. Tipo centrofacial: afecta a las mejillas, la piel de encima del labio superior, la nariz y la barbilla 2. Tipo "de mejilla": afecta sólo a las mejillas y la nariz 3. Tipo mandibular: afecta a la zona de la mandíbula
4 Valoración clínica Aparte de la valoración clínica de las hiperpigmentaciones por parte del terapeuta, el examen histológico y el examen dermatológico, se puede extraer un gran provecho de la práctica y sencilla lámpara de Wood, que se encuentra en cualquier departamento de dermatología. En la práctica, distinguimos cuatro tipos de pigmentación reconocibles bajo una fuente luminosa o lámpara de Wood. El examen de los depósitos de melanina utilizando la lámpara de Wood se correlaciona bien con los exámenes histológicos realizados. Existen los siguientes tipos de hiperpigmentaciones a considerar: 1. Tipo epidérmico: generalmente hiperpigmentaciones de color marrón claro que se muestran bajo la lámpara de Wood. 2. Tipo dérmico: hiperpigmentaciones visibles de color ceniza que se acentúan bajo la lámpara de Wood 3. Tipo mixto: hiperpigmentaciones principalmente de color marrón oscuro que se acentúan irregularmente bajo la lámpara de Wood En los fototipos cutáneos V-VI mencionados anteriormente, las lesiones son visibles a la luz del día, pero desaparecen bajo la lámpara de Wood!!! Por lo que se refiere a la histopatología de las lesiones hiperpigmentadas, distinguimos entre dos tipos de pigmentaciones: A. Tipo epidérmico: con depósitos de melanina localizados predominantemente en la capa epidérmica basal y suprabasal B. Tipo dérmico: con macrófagos que contienen melanina en la dermis Terapia La terapia de las hiperpigmentaciones es larga, difícil y, por lo general, conservadora; básicamente distinguimos entre modalidades de tratamiento físico y químico. Entre los
5 métodos quirúrgicos más populares se encuentra la crioterapia, pero su aplicación implica el riesgo de obtener el resultado contrario en el caso de algunos pacientes sensibles, es decir, la despigmentación permanente de las zonas tratadas. Se pueden obtener buenos resultados aplicando diversos tipos de peelings (superficial, semiprofundo y profundo) que contienen, por ejemplo, fenol, TCA (ácido tricloroacético al 30% que, sin embargo, está relacionado con el riesgo de hiperpigmentaciones inflamatorias), ácido glicólico, otro AHA, ácido salicílico o ácido lipoico (LHA). En muchos pacientes se obtienen buenos efectos con la microdermoabrasión, la dermoabrasión, los tratamientos con láser (últimamente, los tratamientos con láser se han generalizado mucho y sus modalidades terapéuticas se han descrito con todo detalle, no obstante, los tratamientos con láser son más costosos) o técnicas combinadas. Los preparados tópicos siguen gozando de gran popularidad, como las pomadas, las cremas, los geles y las lociones, sin embargo, este tipo de terapia suele ser larga, costosa y no siempre efectiva. Los primeros resultados se observan a las 4 ó 5 semanas de aplicación regular y continua de dos dosis diarias. Además, en muchos casos, resulta inevitable combinar la terapia con las aplicación de pantallas solares de alta protección durante todo el año, puesto que las personas que sufren de hiperpigmentaciones son más sensibles a los rayos ultravioleta. Los ingredientes despigmentantes utilizados en preparados tópicos incluyen derivados de la hidroquinona (la hidroquinona está prohibida en la República Checa y en la República de Eslovaquia) y derivados de la hidroquinona de origen vegetal, como el extracto de arbutina y uva ursi. Otros medios populares son las combinaciones de hidroquinona y retinoides, corticosteroides, tirosinasa, inhibidores, vitamina C estabilizada, extracto de uva ursi, ácido de glicirricina, morus alba, propilanglicol y la última tendencia: el rucinol. El efecto de los preparados tópicos se evalúa objetivamente mediante la realización de ensayos clínicos (en los que se utilizan la dermatoscopia, y el examen histológico antes y después de la aplicación del preparado testado, el examen con la lámpara de Wood y la colorimetría.
6 Dado que las hiperpigmentaciones que se producen en la cara se consideran cambios "cosméticos" indeseados de la apariencia en las mujeres de prácticamente todo el mundo y de todas las edades, cualquier producto capaz de eliminar esos cambios de una forma sencilla, económica y elegante será bienvenido. En el período transcurrido entre el 1 de febrero de 2007 y el 30 de noviembre de 2007, se llevó a cabo un ensayo piloto en el Departamento Privado de Dermatoveneorología de DOST, Svidnik para probar la aplicación del preparado tópico en crema Melanil, de CATALYSIS, S.L., Madrid, en pacientes mujeres con hiperpigmentaciones de tipo cloasma - melasma o lentigo solar, localizadas en la cara, el cuello y la zona del escote. A los efectos del ensayo, se prefirieron pacientes mujeres con manifestaciones más extensas de las consideraciones mencionadas con anterioridad.
7 Material y métodos: Centro del ensayo: DOST Svidník Duración del ensayo: 10 meses: del 1 de febrero de 2007 al 30 de noviembre de 2007 (la aplicación fue interrumpida durante los 3 meses de verano) Premisa básica: para minimizar los efectos adversos eventuales de los rayos ultravioleta todas los pacientes tuvieron que usar cremas SPF (de protección solar) durante el período del ensayo Investigador principal: Médico jefe Dra. Hana Zelenková, Ph.D., DOST Svidnik Tipo de ensayo: ensayo controlado, ciego, único, aleatorizado, de tipo IV con supervisión post-registro e inclusión continuada de pacientes en el ensayo con arreglo a los criterios establecidos Objetivo del ensayo: verificar la eficacia y la tolerabilidad de la aplicación de la crema Melanil, un producto de CATALYSIS S.L. Madrid, en pacientes mujeres con hiperpigmentaciones, bien de tipo cloasma o melasma, o bien lentigo solar, localizadas en la cara y evaluar las diferencias existentes en la tolerabilidad y el efecto de la despigmentación en pacientes individuales. Diagnóstico: hiperpigmentaciones de tipo cloasma o melasma o lentigo solar localizadas en la cara, el cuello y la zona del escote Número de pacientes: 24 mujeres, todas concluyeron el ensayo Edad media: 34,2 años Hiperpigmentaciones presentes durante: 4,2 años de media (1,6 años el mínimo y 9,5 años el máximo) Anticonceptivos hormonales: interrumpidos durante un mínimo de 3 meses antes de la inclusión en el ensayo Valoración de hallazgos locales: 3 veces en cada paciente, en la inclusión, y después de las semanas 4 y 8. Nota*: 15 pacientes recibieron seguimiento hasta 3 meses después de la conclusión del ensayo
8 Preparado utilizado: Composición del producto: Crema Melanil, Catalysis S.L. Madrid CREMA MELANIL g / 100 g Agua Extracto de Glycyrrhiza glabra-fermentación de Aspergillus-Etoxidiglicol Morus Alba-Propilenglicol Dióxido de titanio - Dimeticona Alcohol cetílico-gliceril estearato-peg-75 estearato-ceteth-20-steareth-20 Metoxicinamato de etilhexilo Gliceril dibehenato-tribehenina-gliceril behenato Aceite mineral Arctostaphylos Uva Ursi Ceramida 3- Ceramida 6II Ceramida 1 Fitofingosina Colesterol Lauril lactilato de sodio - Goma xantana Aloe vera Miristato de octildodecanol Isopropil dibenzoilmetano Fenoxietanol - Etilhexilglicerina Retinil palmitato Metabisulfito de sodio Edetato disódico Perfume Otros preparados protectores solares Anthelios + 60 (La Roche Posay, Laboratoire pharmaceutique), Photoderm Max 100 (Bioderma, Laboratoire pharmaceutique) Criterios de inclusión Cloasma melasma facial 1. Tipo centrofacial: afecta a las mejillas, la piel de encima del labio superior, la nariz y la barbilla 2. Tipo "de mejilla": afecta sólo a las mejillas y la nariz 3. Tipo mandibular: afecta a la zona de la mandíbula Envejecimiento o piel dañada por NOX en la cara, el cuello y la zona del escote a causa del lentigo solar o senil Estado ambulatorio Edad: 20 55 años Participación voluntaria en el ensayo Formulario de consentimiento del paciente por escrito Participación voluntaria en el ensayo una sola vez
9 Criterios de exclusión Criterios de exclusión específicos Uso de métodos anticonceptivos Alergias conocidas al preparado testado Manifestación de infecciones (superinfección que requiere terapia) Terapia inmunosupresora Cáncer Tumores malignos Utilización de otros fármacos y/o preparados en terapia Criterios de exclusión generales: Abuso de alcohol y drogas Abuso de analgésicos Participación en otro ensayo clínico en los últimos 30 días Participación simultánea en otro ensayo clínico Otros motivos para excluir al paciente del ensayo Capacidad limitada del paciente para seguir las instrucciones de la terapia Otros trastornos físicos o mentales que alteran el plan del ensayo Posible cancelación del consentimiento, supuesta inestabilidad del paciente. Número de aplicaciones: Duración de la aplicación: Información sobre aplicación: Documentación: Pruebas de laboratorio básicas: Examen básico: Documentación fotográfica: Higiene diaria recomendada: 2 veces al día mínimo 42 días, máximo 100 días proporcionada por el terapeuta oralmente y por escrito protocolo de trabajo, tablas realizadas a cada paciente dermatoscopia, lámpara de Wood fotografías de todos los pacientes tomadas 2-3 veces los preparados no irritantes no influyen sobre el proceso de terapia Otra medicación: sólo la medicación necesaria para el bienestar básico del paciente, administrada exclusivamente bajo recomendación de otro experto médico.
10 Valoración de la terapia realizada por el terapeuta: escala de 1 a 4 1 excelente, con una reducción de la pigmentación del 80-100% y magnífico efecto cosmético 2 efecto cosmético y estético satisfactorio, con una reducción de la pigmentación del 70% 3 mejora insignificante con una reducción de la pigmentación del 30% 4 estado insatisfactorio sin cambios en la pigmentación Valoración de la terapia realizada por los pacientes: escala de 1 a 4 1 efecto estético y cosmético excelente sin efectos indeseados 2 efecto cosmético satisfactorio 3 mejora insignificante, carencia de satisfacción por parte del paciente 4 efecto insatisfactorio Valoración de la tolerabilidad de la terapia realizada por el terapeuta y los pacientes: escala de 1 a 4 (1- excelente, 2- muy buena, 3- buena, 4 intolerancia) Resultados El preparado testado crema Melanil, Catalyisis S.L. Madrid, fue aplicado a 24 pacientes mujeres con hiperpigmentaciones en la cara presentes durante un mínimo de 1,6 años. Se informó a todas las pacientes mujeres de cómo debían aplicarse el preparado y se les entregaron instrucciones por escrito. Todas ellas también participaron en la sesión de consulta ofrecida. Se pidió a las mujeres que estaban tomando anticonceptivos hormonales que dejaran la píldora como mínimo 3 meses antes de la inclusión en el ensayo en el que se testaban los efectos de la aplicación de la crema Melanil. También se pidió a las pacientes su permiso para realizar fotos 3 meses después de la última aplicación de la crema Melanil con fines de documentación. A 12 pacientes se les diagnosticó el tipo centrofacial de cloasma-melasma facial que afectaba a las mejillas, la piel de encima del labio superior, la nariz y la barbilla. A 9 pacientes se les diagnosticó el tipo "de mejilla" que afectaba sólo a las mejillas y la nariz.
11 A 3 pacientes se les diagnosticó el tipo mandibular que afectaba a la zona de la mandíbula. A 4 pacientes también se les diagnosticaron cambios en la pigmentación del cuello y la zona del escote. El examen clínico con lámpara de Wood reveló que en 13 casos existía pigmentación de tipo dérmico y en 11 casos la pigmentación era de tipo mixto. Las 24 mujeres se aplicaron crema Melanil, Catalysis S.L. Madrid, durante una media de 3 meses (un mínimo de 42 días en el cuello y la zona del escote y un máximo de 100 días), y todas ellas completaron el ensayo. 10 pacientes se aplicaron crema Melanil del 1 de febrero de 2007 al 31 de mayo de 2007 y 14 pacientes se aplicaron crema Melanil del 1 de septiembre de 2007 al 30 de noviembre de 2007. El ensayo se interrumpió durante los tres meses de verano; a las pacientes que se aplicaron la crema Melanil antes del verano se les pidió que utilizaran cremas de alta protección solar y fueron examinadas de nuevo en otoño. Ninguna de las pacientes desarrolló efectos indeseados como eritema, sensación de quemazón o cambios patológicos. Inmediatamente después de la aplicación de la crema Melanil, la piel parecía hidratada, ligeramente tensada y tras 4 semanas de aplicación de la crema Melanil, se observó una reducción de la pigmentación, que consistía en una ligera despigmentación de las áreas tratadas un 30%. Al final del período de control, que dura aproximadamente los 3 meses posteriores a la aplicación de la crema Melanil, Catalysis Madrid, hemos observado lo siguiente: En 6 pacientes (24,96%) observamos una mejora objetiva del resultado local, una reducción de la pigmentación del 85% y un excelente efecto estético. En 12 pacientes (49,92%) el efecto fue satisfactorio, con una reducción de la pigmentación de 65%, po lo que los efectos estéticos y cosméticos se consideraron satisfactorios. En 5 pacientes (20,8 %) la mejora fue menos significativa, con una reducción de la pigmentación del 30% y
12 1 paciente (4,16%) describió el estado como insatisfactorio y refirió que las pigmentaciones se habían mantenido igual; sin embargo, el investigador consideró que se había producido una mejora visible. En resumen, el efecto de la aplicación de la crema Melanil, Catalysis Madrid fue calificado como excelente o muy bueno en el caso del 74,88% de los pacientes, un resultado excelente. La mejora del resultado local fue muy apreciado por 23 pacientes mujeres. Muchas de ellas pudieron dejar de utilizar el maquillaje habitual. Todas las pacientes consideraron muy agradable la consistencia y textura de la crema. Las pacientes con piel seca agradecerían la posibilidad de aplicar el preparado 3 veces al día. 12 mujeres se aplicaron el preparado como base del maquillaje con muy buenos resultados y todas las mujeres utilizaron el preparado en combinación con los protectores solares recomendados (Anthelios +60 (La Roche Posay, Laboratoire pharmaceutique, Photoderm Max 100 (Bioderma, Laboratoire pharmaceutique), La combinación del preparado con el protector solar no tuvo ninguna influencia sobre el resultado final del ensayo. Aún 4 meses después de la conclusión del ensayo, las pacientes observaron y refirieron una agradable sensación y una mejora general de los parámetros estéticos. 15 mujeres se sometieron a supervisión catamnésica. En dichas pacientes, el efecto fue sorprendentemente estable y se sintieron muy satisfechas con la crema Melanil y sus efectos. Las mujeres se aplicaron el preparado en la cara, en el cuello y en la zona del escote. No se observaron diferencias en los parámetros estéticos y de calidad de la cara entre las mujeres que se aplicaron la crema Melanil en los meses de primavera y las que lo hicieron durante los meses de otoño. Los efectos más significativos se observaron en mujeres que no habían usado ningún producto especial para reducir los depósitos de melanina con anterioridad a su participación en el ensayo y en mujeres cuya piel estaba más expuesta a los efectos del sol, el clima y otros NOX agresivos. A fin de ser exactos y objetivos, aparte de la documentación fotográfica, se
13 requieren otros métodos de documentación, como el examen histológico (planificado para la próxima fase en el contexto de un ensayo multicéntrico internacional). Durante el ensayo, los pacientes controlados no utilizaron ningún otro método para reducir la pigmentación, como microdermoabrasión, láser, peelings químicos, etc. Aparte de en los pacientes controlados, la crema Melanil fue aplicada con efectos excelentes en 4 individuaos en el dorso de la mano afectado por pigmentación senil y en dos pacientes mujeres con zonas hiperpigmentadas tras la curación de varices en las piernas. El efecto cosmético también fue sorprendentemente bueno, con una reducción de la hiperpigmentación del 70%. Debate La crema Melanil, Catalysis Madrid, es un producto nuevo desarrollado para actuar sobre la hiperpigmentación que los pacientes ya han desarrollado y como preparado profiláctico y protector. El preparado no es melanotóxico. Los componentes activos de la crema Melanil (extracto de Glycyrrhiza Glabra Fermento de Aspergillus Etoxidiglicol, Morus Alba - Propilenglicol, Aceite mineral, Arctostafilos y extracto de Uva Ursi) también están siendo utilizados por otras empresas productoras de cremas con potencial despigmentador. Los componentes se aplican por vía tópica en varias formas, como lociones, crema o geles. Sin embargo, Melanil es única, ya que ha sido sometida al proceso de activación molecular, que multiplica la actividad de todos los componentes utilizados. La composición de la crema Melanil, Catalysis Madrid, cumple con los requisitos basados en los últimos conocimientos sobre los efectos positivos de las sustancias activadas sobre la piel humana. El ácido glicirricínico ha sido especialmente utilizado por la empresa en otros productos dermocosméticos por sus extraordinarios efectos.
14 Conclusión La crema Melanil producida por la empresa Catalysis Madrid cumple plenamente todos los objetivos de uso declarados. La crema constituye un preparado de alta calidad utilizado para tratar piel con pigmentaciones, incluidos melasma, cloasma, piel envejecida en la cara, el cuello y la zona del escote afectada por diversas influencias externas, o piel afectada por lentigo solar o lentigo senil. La composición del producto es exclusiva y los resultados obtenidos (aunque en un grupo pequeño de pacientes) son muy prometedores por lo que respecta a la adecuada aplicación futura en una población de pacientes más amplia. Además, el rango de indicaciones del preparado testado podría ampliarse mediante la adición de diagnósticos como pigmentaciones seniles en el dorso de la mano e hiperpigmentaciones postinflamatorias o hipermigmentaciones con otro origen. La tasa de eficacia positiva (del 74,88%) de la crema Melanil, Catalysis Madrid, para la reducción de problemas persistentes en nuestro grupo de 24 pacientes mujeres es un atributo que allanará el camino para un uso más extenso del producto. El satisfactorio efecto cosmético y estético final tiene, al fin y al cabo, una influencia muy importante en el bienestar mental de las pacientes mujeres y en su estatus social. Recomendamos evitar la aplicación del producto en pacientes con alergias conocidas; asimismo, se recomienda la realización de un test epicutáneo (de parche) antes de la aplicación.