CONCEPTO Y ETIOPATOGENIA DE LA ASTENIA

CAPÍTULO 1 CONCEPTO Y ETIOPATOGENIA DE LA ASTENIA M. ANDREU RODRÍGUEZ J. LIZÓN GINER DEFINICIÓN La astenia es un síntoma, es decir, una sensación subjetiva del paciente, y por este motivo es muy difícil de definir. La 22.ª edición del Diccionario de la Lengua Española define la astenia (del griego astheniea) como «falta o decaimiento de fuerzas caracterizado por apatía, fatiga física o ausencia de iniciativa» 1. Esta definición se acerca mucho a la empleada en los libros de Medicina Paliativa, en los que el término astenia hace referencia a dos tipos de síntomas. El primero de ellos es la fatigabilidad fácil con disminución de la capacidad para mantener una actividad normal. El segundo sería una sensación anticipatoria de dificultad para iniciar determinada actividad 2. Es decir, la astenia es una debilidad sistémica con manifestaciones, tanto físicas como mentales. En lo somático se incluyen debilidad generalizada, disminución de la fuerza y mayor fatigabilidad, mientras que psicológicamente hay disminución de la capacidad para actividades intelectuales, labilidad emocional y apatía 3. En un intento por unificar conceptos, la 10.ª edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-10) ha redactado unos criterios diagnósticos para la astenia tumoral (tabla 1). Para efectuar el diagnóstico se deben cumplir cuatro requisitos. El primero de ellos es la presencia casi diaria de cansancio, disminución de energía o aumento desproporcionado de la necesidad de descansar, durante al menos quince días del último mes. En segundo lugar, los síntomas deben repercutir de manera significativa clínica y socialmente sobre la calidad de vida del paciente. La tercera condición es que haya evidencia por la anamnesis, exploración física o pruebas complementarias de que los síntomas son una consecuencia del cáncer o de su tratamiento. Y por último, la definición de la ICD-10 establece que los síntomas no se pueden deber a comorbilidad psiquiátrica como depresión mayor, trastornos por somatización o delirios. Es importante tener en cuenta que, en ocasiones, se emplean las palabras cansancio o fatiga como sinónimos de astenia. Sin embargo, el término «fatiga» debería evitar-

LA ASTENIA TUMORAL 2 Tabla 1. Criterios de la ICD-10 para la astenia tumoral Los siguientes síntomas deben estar presentes todos o casi todos los días durante al menos dos semanas del último mes: A. Cansancio significativo, disminución de energía o aumento de la necesidad de descansar, desproporcionados para los cambios recientes de actividad. Se considera positivo cuando están presentes cinco o más de los siguientes: 1. Debilidad generalizada, pesadez de brazos o piernas. 2. Capacidad de concentración disminuida. 3. Poca motivación o interés por actividades habituales. 4. Insomnio o hipersomnia. 5. Sueño poco reparador. 6. Necesidad de rehuir determinadas actividades. 7. Labilidad emocional al percibir la propia astenia. 8. Dificultad para realizar las actividades cotidianas con normalidad. 9. Problemas con la memoria a corto plazo. 10. El cansancio tras realizar una actividad se prolonga durante horas. B. Los síntomas repercuten de manera significativa clínica y socialmente sobre el paciente. C. Hay evidencia por la anamnesis, exploración o pruebas complementarias de que los síntomas son una consecuencia del cáncer o de su tratamiento. D. Los síntomas no se deben a comorbilidad psiquiátrica como depresión mayor, trastornos por somatización o delirios. se ya que puede crear confusión puesto que también quiere decir «ansia de vomitar» y «dificultad respiratoria». ETIOPATOGENIA Tras estudiar multitud de posibles factores que pueden intervenir en la etiología de la astenia de los pacientes con cáncer, los resultados son contradictorios. En cualquier caso, parece ser un fenómeno multifactorial (tabla 2). A continuación pasaremos a describir cada uno de ellos. Citoquinas Se ha comprobado de manera experimental que las transfusiones de sangre de individuos con astenia reproducen este síntoma en el sujeto que las recibe 4. Esta observación dio pie a que se especulara con la existencia de las «asteninas», que serían sustancias producidas por el propio paciente y responsables de la astenia. Esta teoría intentaba establecer un paralelismo con lo ocurrido al estudiar la caquexia. En aquella ocasión, las «caquectinas» resultaron corresponder al Factor de Necrosis Tumoral (TNF) identificado años más tarde 5.

CONCEPTO Y ETIOPATOGENIA DE LA ASTENIA 3 Se ha investigado la relación entre la astenia tumoral y los niveles de citoquinas, como IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF e interferones, sin que se haya encontrado hasta ahora ninguna evidencia que lo apoye 6. Sin embargo, continúa siendo una hipótesis atractiva que debería ser objeto de más estudios. Trastornos musculares La debilidad muscular y la fatigabilidad prematura son dos de las manifestaciones de la astenia, aunque su patogenia no se conoce por completo 3. Hasta ahora se ha estudiado su relación con la pérdida de masa muscular, la acumulación de sustancias de desecho en los músculos, la depleción de sustratos energéticos, la distribución de isoenzimas musculares y la atrofia selectiva de miofibrillas 5, 7. La pérdida de masa muscular de los pacientes oncológicos explica sólo parcialmente la fatigabilidad. Es frecuente que ambas coexistan, pero no siempre ocurre así. Es posible encontrar pacientes oncológicos que sufren astenia en ausencia de malnutrición, Tabla 2. Etiopatogenia de la astenia tumoral 1. Producción de citoquinas. 2. Trastornos musculares: a) Pérdida de masa muscular. b) Acumulación de ácido láctico. c) Depleción de sustancias energéticas. d) Alteración en la distribución de isoenzimas musculares. e) Poliomiositis. 3. Trastornos neurológicos: a) Disfunción de la formación reticular. b) Síndromes paraneoplásicos (Lambert- Eaton). 4. Trastornos metabólicos y endocrinológicos: a) Diabetes mellitus. b) Trastornos hidroelectrolíticos. c) Hipotiroidismo. d) Insuficiencia suprarrenal. e) Hipopituitarismo. 5. Infecciones: a) Víricas. b) Bacterianas. c) Fúngicas. 6. Anemia. 7. Tratamientos específicos: a) Quimioterapia. b) Radioterapia. c) Bioterapia. 8. Tratamientos sintomáticos: a) Opioides. b) Benzodiacepinas. c) Antieméticos. d) Antihistamínicos. e) Neurolépticos. 9. Sobreesfuerzo. 10. Trastornos psicológicos. 11. Comorbilidad. 12. Progresión tumoral. 13. Astenia después del tratamiento.

LA ASTENIA TUMORAL 4 como las mujeres con cáncer de mama y los pacientes con linfomas. Por otro lado, se puede observar malnutrición severa sin cansancio tanto en patología oncológica como en la no tumoral (anorexia nerviosa). En un estudio en mujeres con cáncer de mama, diseñado especialmente con este fin, no se encontró relación entre el grado de astenia y el estado nutricional 8. El exceso de producción de sustancias de desecho en el músculo se ha relacionado con la astenia. Cuando los músculos trabajan con déficit de oxígeno se produce ácido láctico y se ha considerado que esta sustancia es responsable, al menos en parte, del cansancio. Hay evidencia de que en los pacientes con cáncer la producción de ácido láctico está aumentada; sin embargo, la magnitud del incremento de ácido láctico no se correlaciona con la carga tumoral. La depleción de sustancias necesarias para la actividad muscular (proteínas, grasa, carbohidratos y sustancias de alto valor energético, como el adenosintrifosfato [ATP] y la creatinquinasa [CK]), considerados el combustible para la actividad muscular, ha sido comunicada como causa de astenia. También se han detectado trastornos en la distribución de isoenzimas musculares como causa de astenia tumoral. La fatigabilidad de la fibra muscular se relaciona con su potencial metabólico oxidativo o glicolítico: las fibras blancas o tipo II tienen un metabolismo anaerobio glicolítico y se fatigan más rápidamente que las fibras rojas o tipo I, de metabolismo fundamentalmente oxidativo. En estudios con animales con tumores trasplantados se vio que la actividad total de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) estaba aumentada en los músculos de dichos animales, pero el incremento era más significativo en los músculos con predominio de fibras tipo II. En esos músculos, la isoenzima M-LDH predominaba sobre la forma H-LDH; tras resecar el tumor, la actividad de la LDH y la distribución de sus isoenzimas volvió a la normalidad. Se ha demostrado en biopsias obtenidas de pacientes con cáncer una atrofia más marcada de las fibras musculares tipo II, aun en ausencia de pérdida de peso o disminución de la ingesta. Existe una enfermedad muscular conocida como dermatomiositis o polimiositis (según se acompañe o no de manifestaciones cutáneas) que cursa con debilidad de los músculos proximales de los miembros, especialmente en caderas y muslos. Su etiología es desconocida por el momento, aunque se cree que podrían estar implicados factores de predisposición genética e inmunitaria. Se han descrito cinco grupos según las manifestaciones clínicas. El grupo III es el de los casos asociados a neoplasia, que supone el 8% de todas las miositis. Los tumores más frecuentemente relacionados con este fenómeno son el cáncer de pulmón, ovario, mama y tubo digestivo y los procesos linfoproliferativos. La neoplasia puede preceder o seguir incluso en un plazo de dos años a la aparición de la miositis. El diagnóstico de certeza exige un cuadro clínico típico, un elec-

CONCEPTO Y ETIOPATOGENIA DE LA ASTENIA 5 tromiograma característico, la elevación de la creatinquinasa y una biopsia muscular con valor diagnóstico. Trastornos neurológicos Se ha postulado que la formación reticular del sistema nervioso central controla la percepción del cansancio. La estimulación crónica de la formación reticular genera astenia por lo que la astenia tumoral podría ser el resultado de una respuesta anormal del sistema reticular a estímulos ambientales, corticales y humorales. Esta hipótesis es concordante con el hecho de que más del 70% de los pacientes que reciben radioterapia holocraneal se encuentran cansados después del tratamiento 9. Los síndromes neurológicos paraneoplásicos son muy poco frecuentes, pero es posible que en algunos pacientes un síndrome de Lambert-Eaton sea el responsable de la astenia tumoral. El síndrome de Lambert-Eaton consiste en un trastorno del componente presináptico de la transmisión neuromuscular. Los síntomas más frecuentes son astenia y debilidad simétrica de predominio proximal, más acentuada en miembros inferiores. La fuerza puede disminuir con el reposo y mejorar con el ejercicio. La neoplasia más comúnmente asociada a este síndrome es el carcinoma microcítico de pulmón, seguido de los trastornos linfoproliferativos. Se cree que se trata de un proceso autoinmune asociado a una disminución de la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular. Esta teoría se apoya en que casi en el 100% de los casos de síndrome de Lambert-Eaton asociado a neoplasia, se encuentran anticuerpos IgG contra los canales de calcio de la terminal nerviosa motora. El tratamiento consiste en controlar la enfermedad neoplásica. Por último, la asociación entre las alteraciones del sistema nervioso autónomo y la astenia todavía no ha sido estudiada. Trastornos metabólicos y endocrinológicos Es muy importante detectar estas situaciones ya que todas ellas son potencialmente tratables. Los pacientes con cáncer padecen frecuentemente diabetes mellitus y trastornos hidroelectrolíticos. Ambos pueden cursar con astenia que revierte al adoptar las medidas terapéuticas habituales. Se debe sospechar hipotiroidismo en pacientes con antecedentes de cirugía o radioterapia en región de cabeza y cuello. Fuera de estos casos, no se ha encontrado relación entre la astenia y los niveles de hormonas tiroideas en sangre 6. La insuficiencia suprarrenal puede aparecer como consecuencia de deprivación esteroidea yatrogénica o destrucción de suprarrenales por diseminación tumoral o toxici-

LA ASTENIA TUMORAL 6 dad farmacológica (como sucede al emplear ketoconazol o suramina para el tratamiento de cáncer de próstata diseminado). Hay un trabajo que encuentra correlación significativa entre los niveles séricos de cortisol y la astenia; sin embargo, no se recogió la presencia de metástasis suprarrenales ni si los pacientes estaban recibiendo o no tratamiento con corticoides 6. El hipopituitarismo que se produce en casos de tumores cerebrales o tratamiento con radioterapia holocraneal también puede generar cansancio. Infecciones Se sabe que la caquexia y la infección comparten el factor de necrosis tumoral (TNF) como mediador bioquímico. Es posible que ocurra lo mismo entre astenia e infección, es decir, que otra de las citoquinas liberadas en los procesos infecciosos pudiera ser la causante de la sensación de cansancio de los pacientes oncológicos. Sin embargo, aún no se ha identificado ninguna sustancia claramente responsable de la astenia. La infección por citomegalovirus cursa con fatigabilidad y los pacientes con cáncer se encuentran en un estado de inmunodepresión que los hace más susceptibles a su reactivación. Como el resto de la población, los pacientes oncológicos pueden contraer, si no toman las medidas de precaución adecuadas, otras infecciones víricas (virus de la hepatitis A, B, C y D y virus de la inmunodeficiencia humana) que también se manifiestan con astenia. Hay que prestar especial atención a las infecciones bacterianas, la tuberculosis y las infecciones fúngicas, que pueden producir, como parte de sus manifestaciones clínicas, cansancio, que es reversible si se administra el tratamiento adecuado. Anemia Tanto la enfermedad neoplásica en sí como su tratamiento pueden producir anemia. Su impacto sobre el paciente depende de la velocidad de instauración, edad y enfermedades asociadas. Sin embargo, la contribución de la anemia es controvertida ya que no hay uniformidad en los trabajos publicados sobre su correlación con este síntoma. (Sobre esta correlación trata el capítulo 6). Tratamientos específicos Los tratamientos antineoplásicos, como la cirugía, quimioterapia, radioterapia y bioterapia, pueden producir debilidad como efecto secundario, aunque el mecanismo por el que esto ocurre no es bien conocido.

CONCEPTO Y ETIOPATOGENIA DE LA ASTENIA 7 La astenia experimentada por los pacientes con tratamiento de quimioterapia mieloablativa sigue un patrón cíclico: comienza en los primeros días del ciclo, alcanza su máximo nivel coincidiendo con el «nadir» leucocitario y disminuye en la semana posterior para reaparecer con el siguiente ciclo. El cansancio tiende a empeorar con cada ciclo de tratamiento, lo que sugiere que se trata de un efecto secundario acumulativo dosis-dependiente. La neutropenia afebril durante el tratamiento con quimioterapia es un fenómeno que habitualmente se acompaña de astenia, aunque por ahora no ha sido bien caracterizado en la literatura. Parece ser que el recuento de leucocitos también podría tener relación con la sensación de bienestar de los pacientes. La astenia asociada a radioterapia puede deberse al aumento de los requerimientos de energía necesarios para reparar los epitelios lesionados durante el tratamiento. Comienza bruscamente unas horas después de la sesión de tratamiento y se mantiene durante poco tiempo. Además es independiente del tipo de tumor y de la región irradiada 10. Los interferones y las interleuquinas pueden producir astenia como parte del síndrome pseudogripal, que es su efecto secundario más frecuente. Se trata de una toxicidad limitante de dosis. Tratamientos sintomáticos Los opioides, las benzodiacepinas, los antieméticos, los antihistamínicos y los neurolépticos son fármacos utilizados con frecuencia en los pacientes oncológicos. Todos ellos tienen efecto sobre el sistema nervioso central y pueden contribuir a la sensación de cansancio. Sobreesfuerzo El sobreesfuerzo es una causa frecuente de astenia en la población general, por lo que también debe ser tenido en cuenta en los pacientes con cáncer. No es infrecuente encontrar personas que, a pesar de estar sometidos a tratamiento oncológico agresivo con quimioterapia, radioterapia o bioterapia, intentan mantener su ritmo de vida social y laboral previo a la enfermedad. Trastornos psicológicos La causa más frecuente de astenia en la población sin cáncer, es un trastorno psiquiátrico: entre el 40 y el 60% de los pacientes que acuden a Atención Primaria por cansancio presentan en realidad un trastorno de ansiedad o depresión 11. Algunos estudios han encontrado una prevalencia de depresión en pacientes oncológicos que oscila entre el 15 y el 25% 12. Hay un trabajo realizado en mujeres con cáncer de mama avanzado en

LA ASTENIA TUMORAL 8 el que se intentó relacionar la astenia con diversas variables; de todas ellas, sólo se halló correlación estadísticamente significativa con la depresión 8. Comorbilidad Los pacientes con cáncer pueden tener patologías asociadas no relacionadas con su tumor y causantes de astenia. Ejemplos de esto son la cardiopatía isquémica, las valvulopatías, la insuficiencia cardíaca congestiva y la cardiopatía hipertensiva, así como la insuficiencia renal o la disfunción hepática. Progresión tumoral La aparición de derrame pleural o pericárdico, la ascitis, las metástasis cerebrales y hepáticas o el síndrome de vena cava superior, además de su clínica característica, también se pueden acompañar de astenia. Astenia después del tratamiento La astenia después del tratamiento se define como aquella que experimentan los pacientes que se encuentran libres de enfermedad tumoral pasados seis o más meses de terminar la quimioterapia. Hay numerosos trabajos que estudian este fenómeno. La mayoría de ellos evalúan pacientes con trasplante de médula ósea, enfermedad de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos, pero hay menos información sobre aquellos que han padecido tumores sólidos. Su incidencia es del 25 al 75%, dependiendo de las series, y es de destacar que los pacientes la viven como uno de los tres síntomas que más afectan a su calidad de vida. La etiología de este fenómeno es desconocida pero se intuye que debe ser diferente a la que padecen los pacientes con enfermedad neoplásica o que están recibiendo tratamiento activo. En estos casos se debe hacer un estudio orientado fundamentalmente a detectar una recaída tumoral y procesos potencialmente tratables, como los trastornos hidroelectrolíticos y endocrinológicos, infecciones, anemia y efectos secundarios farmacológicos. En los casos de astenia persistente hay que prestar especial atención a la patología psiquiátrica para instaurar un tratamiento adecuado. CONCLUSIONES De todo lo expuesto en este capítulo se pueden sacar dos conclusiones fundamentales. La primera de ellas es que la astenia de los pacientes con cáncer es un síntoma

CONCEPTO Y ETIOPATOGENIA DE LA ASTENIA 9 complejo, de difícil caracterización, que conjuga aspectos físicos y psicológicos. En segundo lugar, se trata de un fenómeno multifactorial sobre el que todavía queda mucho campo para la investigación. BIBLIOGRAFÍA 1. Real Academia Española. Diccionario de la Lengua Española, 22.ª edición. Espasa Calpe; 2001. p. 233. 2. Gándara I, Feliu J, Casado E. Complicaciones metabólicas del enfermo con cáncer. En: González Barón M, Ordóñez A, Feliu J, Zamora P, Espinosa E. Tratado de medicina paliativa y tratamiento de soporte en el enfermo con cáncer. Panamericana; 1996. p. 540-557. 3. Theologides A. Asthenia in cancer. Am J Med. 1982; 73: 1-3. 4. Bartley SH. Fatigue, mechanism and management. Springfield, III: Charles C Thomas; 1965. 5. Theologides A. Anorexins, asthenins, and cachectins in cancer. Am J Med. 1986; 81: 696-8. 6. Morant R. Asthenia: an important symptom in cancer patients. Cancer Treat Rev 1996; 22: 117-22. 7. Watanabe S, Bruera E. Anorexia and cadhexia, asthenia and lethargy. Hematol Oncol Clin N Am 1996; 10: 189-206. 8. Bruera E, Brenneis C, Michaud M, et al. Association between asthenia and nutritional status, lean body mass, anemia, psychological status and tumor mass in patients with advanced breast cancer. J Pain Symptom Manage 1989; 4: 59-63. 9. Proctor SJ, Kernaham J, Taylor P. Depression as a component of post-cranial irradiation somnolence syndrome. Lancet 1981; 1: 1215-6. 10. Haylock PJ, Hart LK: Fatigue in patients receiving localized radiation. Cancer Nurs 1979; 2: 461-7. 11. Reich SG. The tired patient: psychological versus organic causes. Hospital Medicine 1986; 22: 142-54. 12. Henriksson MM, Isometsa ET, Hietanen PS, Aro HM, Lonnqvist JK. Mental disorders in cancer suicides. J Affect Disord 1995; 36: 11-20.