catinform@ 28 de julio de 2013 Dia Mundial de la Hepatitis

catinform@ Associació Catalana de Malalts Núm 14 d Hepatitis Julio 2013 Dia Mundial de la Hepatitis 28 de julio de 2013 No se habla de las hepatitis, pero causan más de un millón de muertes al año en todo el mundo

SUM@RI 3 EDITORIAL 5 ASSCAT INFORM@ 28 de Julio: Día Mundial de la Hepatitis Web de ASSCAT Nuevos fármacos para curar la hepatitis C 23 ASSCAT ACTIV@ Resumen de las actividades de ASSCAT desde enero hasta julio de 2013 28 COLABORACIONES Manejo de la hepatitis crónica C en una unidad multidisciplinar: la visión del farmacéutico investigador El virus de la hepatitis D (VHD), ese desconocido La situación de la hepatitis a nivel europeo 41 TESTIMONIOS A la tercera,... va la vencida? Cómo actuar ante tratamientos fallidos del VHC Tres generacions pendents del VHC 55 HABLEMOS DE... Superar las barreras en el diagnóstico y el tratamiento de la hepatitis C

EDITORIAL Las hepatitis virales producidas por los virus VHB y VHC son, en general, asintomáticas, pero en muchos casos producen cirrosis, hepatocarcinoma y son causa de la mitad de los trasplantes hepáticos. Se estima que el 30% de la población mundial ha tenido contacto con el VHB. Aproximadamente 350 millones de estas personas son portadoras del VHB, en especial en los países asiáticos. Alrededor de un millón de personas mueren por causas relacionadas con la hepatitis B cada año. La tasa de prevalencia del VHB en las diferentes partes del mundo es muy heterogénea ya que varía de 0.1% hasta 20%. Existe una vacuna anti-vbh efectiva y en consecuencia la incidencia de nuevas infecciones ha disminuido en los países más desarrollados. Es importante destacar que la vacuna para la hepatitis B es la primera vacuna anti-tumoral y ha permitido disminuir la transmisión madre-hijo que es la principal causa de infección en los países orientales y en consecuencia el desarrollo de menos tumores. A pesar de que se ha observado un descenso de la prevalencia en muchos países, las estimaciones son difíciles debido a las migraciones en continuo crecimiento. Existen varios fármacos eficaces para el tratamiento efectivo que suprimen la replicación del virus y disminuyen el riesgo de cirrosis y hepatocarcinoma pero en general no erradican totalmente la enfermedad. La hepatitis C es una epidemia de alcance mundial que afecta a más de 150 millones de personas; cada año se infectan entre 3 y 4 millones y más de 350.000 personas mueren anualmente como consecuencia de esta enfermedad para la cual aún no existe vacuna pero sí tratamientos eficaces, los cuales eliminan el virus del organismo obteniendo la curación. Dichos tratamientos están evolucionando rápidamente en los últimos años; y poco a poco irán llegando al mercado nuevos fármacos más efectivos, con menos efectos secundarios y con tiempos de tratamiento. Desgraciadamente, menos de la mitad de las personas que padecen la enfermedad son conscientes de ello, y entre los que lo saben sólo un porcentaje de un 1%-30% reciben tratamiento. Hay múltiples barreras que impiden el diagnóstico de todos los pacientes, su atención y su tratamiento. Hay que delimitar los retos más urgentes y graves que plantea la infección por VHC, así como evaluar la mejor forma de plantear una estrategia de actuación coordinada en nuestro país. Debería hacerse público el impacto de esta epidemia silenciosa debida al VHC que afecta a 4 veces más personas que el VIH. Los ciudadanos tienen derecho a la transparencia en temas de salud pública y a recibir la información real y realista de lo que supone esta enfermedad a nivel individual y social, así como de las consecuencias sobre el sistema de salud y el impacto en los pacientes si no se actúa ahora en varios frentes. Hace años que se conoce esta realidad y las asociaciones de pacientes la estamos denunciando. No se pretende crear alarma social, se trata de conocer la verdad y actuar en consecuencia. Los sistemas sanitarios deberían afrontar la dimensión del problema y aplicar las políticas de salud más adecuadas y eficientes, empezando con mayor información y prevención de las situaciones de riesgo, aumentar el número de pacientes diagnosticados de una manera actualizada y tratar aquellos pacientes en

EDITORIAL que esté indicado. Para ello hay que mejorar los modelos terapéuticos, recabar más y mejores datos, informar a la ciudadanía y sobre todo tratar a los pacientes para los cuales su hepatólogo/a prescriba el tratamiento que como experto/a crea necesario. Hay que detectar a los pacientes y tratar a los que más lo necesiten. Esta es la mejor medida de prevención tanto para los que ya tienen la hepatitis C como para las personas en situaciones de riesgo que podrían ser infectados. No obstante antes de llegar al hepatólogo el sistema sanitario cuenta con los servicios de la medicina primaria y de los especialistas ambulatorios. Sería conveniente incrementar la formación de este segmento sanitario ya que se produciría una detección precoz de las hepatitis virales y el paciente sería derivado al hepatólogo en mejores condiciones. Para los que ya están afectados por una enfermedad crónica del hígado, el reconocimiento y el tratamiento precoces pueden reducir la incidencia de complicaciones tardías. También quisiera destacar la importancia de evaluar las necesidades educativas de los pacientes con hepatitis B o C es un punto de partida crucial. Es fundamental tener en cuenta que estos pacientes presentan una elevada heterogeneidad en base a sus diferentes características clínicas, epidemiológicas i comorbilidades, que justificarían estrategias educativas adaptadas a sus necesidades. ASSCAT como asociación comunitaria de pacientes con hepatitis y de acuerdo con la misión de nuestra entidad, trabaja para los pacientes aquejados por las hepatitis virales aportando su experiencia de activismo y soporte a los afectados desde hace 12 años. Esta revista es una de nuestras contribuciones para dar visibilidad a las hepatitis virales e informar a la ciudadanía. Seguimos pidiendo a todas las partes implicadas, especialmente a los servicios públicos de salud, que contribuyan con acciones concretas para combatir el VHC y el VHB desde todos los frentes de manera solidaria, coordinada y sostenible. Josefina García Presidenta de ASSCAT Con la colaboración de:

ASSCAT INFORM@ 28 DE JULIO: DÍA MUNDIAL DE LA HEPATITIS El Día Mundial de la Hepatitis es uno de los cuatro días oficiales dedicados a una enfermedad específica reconocidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS): http://www.who.int/campaigns/hepatitis-day/2013/es/index.html. El Día Mundial de la Hepatitis se celebra cada año el 28 de julio y constituye una oportunidad para concienciar sobre la importancia de conocer, prevenir y tratar las hepatitis virales en todo el mundo. Los ciudadanos deben conocer la realidad de las hepatitis virales y los gobiernos deben afrontar esa realidad como un problema de salud pública. Con esta revista queremos contribuir a la celebración de ese día y a informar sobre aspectos esenciales que todos debemos conocer, cuantificar, valorar y poner los medios para solucionar.

ASSCAT INFORM@ WEB DE ASSCAT Estamos avanzando en la implementación de los contenidos de la nueva web: www.asscat-hepatitis.org. Queremos mostrar nuestro agradecimiento a todos los que apoyan este proyecto vivo y en constante y rigurosa actualización, como el tema de las hepatitis virales exige, para que siga adelante sin prisa pero sin pausa. Nos hemos marcado como objetivo para finales de este 2013 tener los contenidos informativos y formativos totalmente acabados y después mantenerlos en constante actualización. En cuanto a las noticias de prensa relacionadas con hepatología las elegimos para que las encontréis concentradas en un solo espacio y tengáis información permanente y al día de lo que se publica en cuanto a las hepatitis virales y temas relacionados. En la sección de testimonios queremos mostrar cómo se vive y convive con las hepatitis virales y aunque sabemos que no es fácil explicar vuestras experiencias animamos a pacientes y familiares a enviarnos lo que vosotros consideréis oportuno. Hace pocos días hemos añadido el Blog Hepatitis-Asscat.Info y el Canal TeVeoASSCAT que os invitamos a visitar.

ASSCAT INFORM@ NUEVOS FÁRMACOS PARA CURAR LA HEPATITIS C El objetivo del tratamiento contra la hepatitis C es conseguir la curación, lo cual se conoce en hepatología como respuesta virológica sostenida (RVS, definida por el ARN del VHC, virus de la hepatitis C, indetectable 24 semanas después de la finalización del tratamiento). El éxito limitado de la biterapia sobre todo en pacientes con genotipo 1 del VHC, la necesidad de tratamientos largos (de hasta 72 semanas), los numerosos efectos secundarios de PEGIFNa más ribavirina, así como el gran avance en el conocimiento del ciclo vital del VHC y de las características estructurales de las proteínas de este virus, han estimulado y facilitado el desarrollo de muchos y prometedores agentes antivirales de acción directa (DAAs, en sus siglas en inglés) y también otros agentes dirigidos a dianas del huésped (HTAs, en sus siglas en inglés); ambos tipos de fármacos actúan sobre una o varias partes del ciclo de vida del VHC. Ciclo vital del VHC y Dianas de los AAD El virus para reproducirse sólo utiliza material del citoplasma del hepatocito y no utiliza material del núcleo Unión al receptor y endocitosis Fusión y liberación del ARN viral (+) ARN Núcleo DL Transporte y liberación RE luminal DL Retículo Endoplasmático Luminal Ensamblaje del virus Translation and Inhibidores de la polyprotein proteasa NS3/4A processing RE luminal Red Membranosa Inhibidores de la NS5A* *Su papel en el ciclo vital del VHC no está bien definido DL Dominio Luminal Inhibidores de la polimerasa RNA replication NS5B Nucleósidos/nucleótidos No nucleósidos Adaptada de Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

ASSCAT INFORM@ El VHC se replica a una velocidad muy elevada en el citoplasma de las células que forman el hígado (hepatocitos), durante el llamando ciclo vital. Este ciclo transcurre desde que el VHC se une a la membrana plasmática del hepatocito y su endocitosis a través de ésta, pasando por la pérdida de la envoltura y la generación de la red membranosa, la traducción y la replicación, el ensamblaje viral, y finalmente el transporte y la liberación del nuevo virus en el espacio extracelular. La progresiva comprensión de estos mecanismos ha permitido la identificación de dianas potenciales en puntos concretos del ciclo vital. Se pueden prever e inhibir una serie de posibles objetivos o dianas terapéuticas a nivel de la entrada viral, de la replicación viral y de la formación de partículas infecciosas, actuando sobre las cuales se interrumpe directamente la reproducción del VHC. Los objetivos más obvios son la proteasa NS3/4A y la polimerasa NS5B del VHC. Por eso la primera generación de AAD han sido los inhibidores de la proteasa y los inhibidores de la polimerasa análogos de nucleósidos o no nucleósidos. También interesante ha sido el descubrimiento reciente de los inhibidores de la NS5A viral que inhiben el complejo de replicación NS5A. Aunque, la función de esta proteína en el ciclo vital de la hepatitis C aún no está bien entendido. Inhibidores de la proteasa NS3/4A Los 2 primeros AADs aprobados por la AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) han sido dos inhibidores de proteasa de primera generación y han permitido que la triple terapia (TT) basada en boceprevir o telaprevir aumente significativamente las tasas de RVS en los pacientes con VHC genotipo 1, ya sean naive o con tratamiento previo fallido, si comparamos con las tasas obtenidas con biterapia con PEG-INFa más ribavirina: La biterapia conduce a la RVS a aproximadamente el 50% de todos los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC, y al 70-90% de los infectados con los genotipos 2 y 3 del VHC. Según varios estudios la TT consigue aumentar las tasas de curación para los pacientes con genotipo 1 del VHC hasta un promedio superior al 70%. Los primeros inhibidores de la proteasa han representado un gran avance en el tratamiento de la hepatitis C crónica porque curan a más pacientes con VHC genotipo 1 y sobre todo para pacientes con este genotipo que necesitan el tratamiento por el avanzado estado de su enfermedad. Estos fármacos constituyen el nuevo estándar de tratamiento para genotipo 1 del VHC siempre administrados con RBV más PEG-IFN (TT), ya que en monoterapia se muestran eficaces para inhibir la replicación del VHC pero se produce la rápida selección de variantes resistentes seguida de rebote viral; los estudios de fase II y III mostraron que la adición de interferón pegilado a y ribavirina conduce a una frecuencia sustancialmente reducida de los mutantes resistentes y del rebote viral, aunque se producen en algunos casos.

ASSCAT INFORM@ En la siguiente tabla mostramos los fármacos actualmente en desarrollo. Agentes antivirales de acción directa (DAAs) Nombre fármaco Compañía Fase Investigación Tipo 1: Inhibidores de la proteasa NS3/4A Telaprevir (VX-950) Janssen IV Boceprevir (SCH503034) MSD IV Simeprevir (TMC435) Janssen / Medivir III Danoprevir/r (R7227) Roche / Genentech II (potenciado con ritonavir) MK-5172 MSD II Faldaprevir (BI201335) Boehringer Ingelheim III Asunaprevir (BMS-650032) BMS III GS-9451 Gilead II ABT-450/r Abbvie III (potenciado con ritonavir) Sovaprevir (ACH-1625) Achillion II Tipo 2: Inhibidores de la polimerasa NS5B análogos de nucleósido /nucleótido Mericitabina (R7128) Roche / Genentech III Sofosbuvir (GS-7977) Gilead III VX-135 Vertex II Tipo 3: Inhibidores de la polimerasa NS5B no análogos de nucleósido BI207127 Boehringer Ingelheim III TMC647055 Janssen I/II VX-222 Vertex Pharmaceuticals II GS-9669 Gilead II ABT-333 AbbVie III Setrobuvir (ANA-598) Roche / Genentech II Tipo 4: Inhibidores del complejo de replicación NS5A Daclatasvir (BMS-790052) BMS III Ledipasvir (GS-5885) Gilead III ABT-267 Abbvie III ACH-3102 Achillion II GS-5816 Gilead II MK-8742 MSD I/II GSK2336805 GSK II IDX719 Idenix Pharmaceuticals II Agentes dirigidos a dianas del huésped (HTAs) Miravirsen SantarisPharma A/S II (dirigido a MicroARN)

ASSCAT INFORM@ Nadie pone en duda que los inhibidores de la proteasa NS3/4A, telaprevir y boceprevir para los pacientes con genotipo 1 del VHC, tomados uno u otro en combinación con PEG-IFN a más ribavirina (terapia triple) han supuesto un logro muy importante. Sin embargo, el planteamiento de triple terapia tiene varias limitaciones: Es necesaria la administración simultánea de IFN a más ribavirina para evitar el desarrollo de resistencia a los antivirales con lo cual no puede ser administrada a pacientes con contraindicaciones para PEG-IFN a o ribavirina. Para los pacientes con fracaso previo a la terapia PEG-IFN a / RBV y respondedores nulos, la eficacia de la triple terapia con telaprevir o boceprevir es limitada. Un uso exitoso de la TT requiere: - una clasificación precisa de los patrones de respuesta al tratamiento previo (si lo ha habido) - un escrupuloso control durante el tratamiento de la carga viral del VHC y de la aparición de resistencia a los antivirales - un cuidadoso manejo de los efectos secundarios adicionales y de las posibles interacciones con otros medicamentos. Varios nuevos inhibidores de la proteasa NS3 están actualmente en diferentes fases de desarrollo y deberían incrementar significativamente las opciones de tratamiento contra la hepatitis C en un futuro cercano. Esta segunda y tercera generación de nuevos inhibidores pueden tener propiedades más favorables que telaprevir y boceprevir en: - Cobertura de diferentes genotipos del VHC - Mejores perfiles de seguridad - Interacciones fármaco-fármaco menos pronunciadas - Incluso podría ser posible la administración una vez al día Los inhibidores de la proteasa NS3/4A actualmente más avanzados son simeprevir, faldaprevir, asunaprevir y ABT-450/r; los cuatro se encuentran en fase III de su desarrollo pero, de simeprevir ya se ha pedido autorización de comercialización a la Agencia Europea del Medicamento (EMA, en sus siglas en inglés). Simeprevir es un inhibidor de la proteasa del VHC de dosis diaria única que presenta actividad contra los genotipos 1 y 4. Se está desarrollando en regímenes basados en peginterferon y en regímenes libres de éste. Aunque la solicitud de autorización de comercialización de simeprevir se sustenta en los ensayos clínicos de fase III, QUEST 1 y QUEST 2, realizados con pacientes genotipo 1 del VHC y con peginterferon, simeprevir está siendo ensayado actualmente con: 10

ASSCAT INFORM@ - TMC647055, un inhibidor no nucleósido de la polimerasa potenciado con ritonavir, con o sin ribavirina - sofosbuvir (con o sin ribavirina) - daclatasvir (con o sin ribavirina o PEG-IFN y ribavirina rescate ). -Se han planeado estudios adicionales con VX-135 (nucleótido inhibidor de la polimerasa) y IDX719 (un inhibidor del complejo de replicación NS5A) más TMC 647055. Simeprevir está siendo estudiado en pacientes genotipo 4 del VHC y en pacientes con coinfección por VIH / VHC (naive y con tratamiento previo). Hasta la fecha, 250 personas con cirrosis compensada (Child-Pugh clase A) han estado en los ensayos de simeprevir; pueden ser necesarios ajustes de dosis en pacientes con Child-Pugh clase B o C. Faldaprevir, inhibidor de la proteasa del VHC de toma única diaria, se acerca a la línea de meta con excelentes resultados del ensayo en fase III STARTVerso 1 realizado con 652 pacientes naive genotipo 1 del VHC. Faldaprevir está siendo también estudiado en pacientes con tratamientos previos y en la coinfección por VIH / VHC. Se está desarrollando un régimen completamente oral (faldaprevir, BI 207127 y ribavirina) con pacientes genotipo 1b del VHC, y está previsto un ensayo combinando faldaprevir, BI 207127 y PPI-668, con o sin ribavirina. Asunaprevir está siendo estudiado actualmente en combinación en un estudio en fase II, libre de interferón y ribavirina, con pacientes genotipo 1 naive, no respondedores previos y respondedores nulos que no hayan tomado un tratamiento previo con DAAs y pacientes naive genotipo 4. Bristol-Myers Squibb (BMS) está desarrollando un régimen para el genotipo 1 del VHC con tres de sus fármacos y libre de ribavirina: daclatasvir (Inhibidor del complejo de replicación NS5A) más asunaprevir (inhibidor de la proteasa NS3/4A) y el BMS 791325 (un inhibidor no nucleósido de la polimerasa). Hasta ahora, las tasas de RVS han sido cerca de 100%, y el régimen parece ser seguro y tolerable. Actualmente se está preparando un ensayo fase II con pacientes genotipos 1 o 4 naive y respondedores nulos del cual se están reclutando los participantes. ABT-450/r es la base de las combinaciones en estudios de fase II i Fase III de la compañía farmacéutica AbbVie. El poderoso régimen en fase III de estudio con fármacos solo de esta compañía: ABT-450 / r, un inhibidor de la proteasa NS3/ 4A potenciado por ritonavir co-formulado con ABT-267(constituyendo los dos una FDC), un inhibidor de NS5A, el inhibidor de la polimerasa no nucleósido ABT-333 y ribavirina, ha arrojado tasas de curación casi universales en ensayos clínicos entre participantes naive y respondedores nulos, independientemente del subtipo del VHC o genotipo IL28B; más de un 90 por ciento se curaron des- 11

ASSCAT INFORM@ pués de 12 semanas de tratamiento. El régimen está siendo estudiado ahora en personas con cirrosis compensada y se espera un ensayo para coinfección. Inhibidores de la polimerasa NS5B. Podemos distinguir dos grupos: A) Análogos de nucleósido: Dos fármacos están en estudios en fase III. Mericitabina (RG7128) es seguro y bien tolerado, moderadamente eficaz contra todos los genotipos del VHC, y hasta ahora la resistencia viral contra mericitabina se ha observado muy raramente en los estudios clínicos. Mericitabina se encuentra en desarrollo en estos momentos en dos estudios en fase II para pacientes con genotipo I. Un ensayo enrola pacientes naive con fibrosis no avanzada e incluye danoprevir/r + mericitabina +/ RBV+ PEG-IFN/RBV en el brazo sin RBV (si es necesario); el segundo ensayo es con pacientes naive y con tratamiento previo (con PEG-IFN/RBV) y sin cirrosis y el régimen incluye durante 12 semanas danoprevir/r+ setrobuvir +/ mericitabina + RBV. Pequeños ensayos con sofosbuvir alcanzaron tasas de curación del 100 % en los genotipos 2 y 3, y del 84 % en el genotipo 1 después de 12 semanas de tratamiento con sofosbuvir y ribavirina, ofreciendo la promesa de ser muy eficaz para todos, libre de peginterferon, oral y de corta duración. Sin embargo, las tasas cayeron cuando este régimen se trasladó a grupos de pacientes con características que son llamadas difíciles de tratar. Sólo 1 de 9 pacientes con genotipo 1 del VHC respondedores nulos a un tratamiento previo, se curó con 12 semanas de sofosbuvir y ribavirina. En el ensayo SPARE, las tasas de curación oscilaron entre el 68 por ciento al 48 por ciento después de 24 semanas de sofosbuvir y ribavirina con dosis basada en el peso o ribavirina a dosis bajas (600 mg). La mayoría de los participantes en el estudio SPARE eran afroamericanos y tenían genotipos no-cc, genotipo 1a, y alta carga viral; casi el 30 por ciento tenía cicatrización hepática generalizada. Hasta que regímenes libres de peginterferon estén disponibles para el genotipo 1 del VHC, la mejor opción para el tratamiento de pacientes naive puede ser 12 semanas de sofosbuvir más PEG-IFN y RBV: este tratamiento curó el 90 % (48 de 54) en el ensayo de fase II ATOMIC, y el 89 % (260 de 292) en el ensayo de fase III NEUTRINO (en este estudio un subgrupo de participantes tenía cirrosis; el 80 % [44 de 55] fueron curados). 12

ASSCAT INFORM@ El tratamiento libre de peginterferon basado en sofosbuvir está en camino para el genotipo 1 del VHC. Al parecer, el secreto radica en remplazar interferón pegilado por un agente antiviral de acción directa: en el estudio ELECTRON, el 100 por cien de los 25 participantes naive y 10 participantes respondedores nulos fueron curados con 12 semanas de sofosbuvir, ledipasvir y ribavirina. Sofosbuvir y ledipasvir han sido co-formulados en una combinación de dosis fija (FDC en sus siglas en inglés). Ribavirina podría ser el siguiente medicamento en dejar de formar parte del tratamiento sobre la base de los resultados provisionales del estudio LONESTAR, un ensayo clínico de fase II en el que participaron 100 personas (60 pacientes naive a los tratamientos y 40 pacientes tratados previamente con un régimen basado en un inhibidor de la proteasa del VHC).LONESTAR comparó 8 semanas de FDC, con y sin ribavirina, con 12 semanas de FDC, con o sin ribavirina. En el grupo sin tratamiento previo, el 100 % de los 19 pacientes tratados durante 12 semanas mantuvo indetectable de ARN del VHC 4 semanas después de finalizar el tratamiento (SVR-4), 40 de 41 participantes en el grupo de 8 semanas mantuvieron ARN del VHC indetectable 8 semanas después de la finalización del tratamiento (SVR-8). En la cohorte de pacientes con tratamiento previo, el 95 % logró SVR-4. Esta combinación a dosis fijas con sofosbuvir y ledipasvir (los dos fármacos de Gilead-Sciences) se encuentra actualmente en ensayos de fase III. Está en estudio con y sin ribavirina en personas sin tratamiento previo con genotipos 1, 3 y 4 y en personas con tratamiento previo en períodos de tratamiento que van de 8 a 24 semanas. En general, los análogos de nucleósidos demuestran alta actividad antiviral que, junto con su alta barrera genética a la resistencia, sugieren que son candidatos óptimos para todas las terapias orales combinadas. B) No análogos de nucleósido: Actualmente, numerosos inhibidores no nucleósidos están en Fase I y II de la evaluación clínica. Dos de ellos están en fase III: BI207127 de Boehringer Ingelheim y ABT-333 de AbbVie. En general, estos análogos no nucleósidos muestran una baja a media actividad antiviral y una barrera genética baja a la resistencia, evidenciada por frecuentes rebotes virales durante estudios de monoterapia y por la selección de mutaciones de resistencia. En contraste con los análogos de nucleósidos, los no análogos de nucleósido en general no muestran actividad antiviral contra diferentes genotipos del VHC. 13

ASSCAT INFORM@ Debido a su reducida eficacia antiviral y baja barrera genética a la resistencia, los no análogos de nucleósido probablemente sólo se desarrollarán como parte una terapia de PEG-IFN más RBV (como parte de terapia cuádruple) o se utilizarán en regímenes totalmente orales. Inhibidores del complejo de replicación NS5A La proteína NS5A del VHC parece jugar un papel múltiple en la replicación, ensamblaje y liberación del VHC. Por otra parte, las mutaciones dentro de la proteína NS5A han sido clínicamente asociadas con la resistencia / sensibilidad a la terapia antiviral basada en interferón. Daclatasvir (BMS-790052, ledipasvir (GS-5885) y ABT-267 son los tres inhibidores del complejo de replicación NS5A que se encuentran en fase III de la evaluación clínica y otros ya están en fase II. Los inhibidores de NS5A se caracterizan por la amplia cobertura genotípica, alta actividad antiviral, pero también por una barrera genética baja al desarrollo de resistencia y perfiles de resistencia superpuestos (resistencia cruzada). Agentes dirigidos a dianas del huésped (HTAs): Un nuevo enfoque El ciclo de vida del VHC depende también de varios factores del huésped que pueden ser dianas de fármacos, constituyendo un enfoque novedoso para el tratamiento de la hepatitis C. Los MicroARNs están presentes en las células humanas y regulan la expresión génica. Actualmente se está trabajando con uno de ellos, el MicroARN 122 (mir- 122) que se encuentra en las células del hígado; se une al virus de la hepatitis C, estabilizando y estimulando la replicación viral. Por tanto es un factor del huésped crítico para el VHC ya que desempeña un papel vital en el proceso de replicación. Se está desarrollando el fármaco miravirsen que tiene como diana este factor del huésped inhibiendo su función. Aunque es pangenotípico, actualmente un estudio en fase II está evaluando miravisen en un régimen de 12 semanas en respondedores nulos con genotipo 1 del VHC, que no han tomado DAAS en un tratamiento previo. Las terapias de combinación más nuevas La aprobación de los inhibidores de la proteasa del VHC telaprevir y boceprevir en 2011 ha constituido un hito en el tratamiento del VHC crónico genotipo 1. Sin embargo, la terapia triple basada en telaprevir o boceprevir tiene ciertas limita- 14

ASSCAT INFORM@ ciones. En particular, el éxito del tratamiento todavía depende de la sensibilidad de cada paciente al interferón ya que un lento descenso de la carga viral del VHC durante la terapia triple se asocia con un alto riesgo de desarrollo de resistencia a los antivirales y se ha observado un rebote viral de variantes resistentes a los fármacos en un número significativo de pacientes con respuesta parcial o nula a un tratamiento anterior con PEG-IFN α más ribavirina, en pacientes con limitada disminución de la carga viral durante el lead-in en biterapia con PEG-IFN α más ribavirina, o en poblaciones difíciles de curar como personas de raza negra o pacientes con fibrosis hepática avanzada. Además, la triple terapia no es una opción para los pacientes con contraindicaciones para PEG-IFN a y ribavirina, como son los pacientes con cirrosis hepática descompensada o aquellos en quienes ha fracasado el trasplante hepático. Para superar estas limitaciones pueden ser aplicables tanto la triple terapia, incluyendo AAD más potentes, como la terapia cuádruple basada en la combinación de dos antivirales de acción directa más PEG-IFN a / ribavirina. Varios regímenes de triple terapia que incluyen los más recientes inhibidores de NS3/4A, NS5A, o inhibidores de NS5B NI han demostrado ser posiblemente superiores a la triple terapia basada en boceprevir o telaprevir. Por otra parte, un alto potencial de la cuádruple terapia se ha demostrado ya en las Fases I y II de ensayos clínicos, con tasas excepcionales de RVS, incluso en pacientes con respuesta nula a un anterior tratamiento con solo PEG-IFN a y ribavirina. Estos datos indican que las terapias de combinación de 2 AADs más PEG-IFN a y ribavirina probablemente serán opciones muy potentes para las poblaciones de pacientes difíciles de curar, como por ejemplo los pacientes con genotipo 1a del VHC con previa respuesta nula a la biterapia. Sin embargo, estos ensayos clínicos se realizaron en pacientes muy seleccionados y tanto la triple como la cuádruple terapia no son una opción para los pacientes con contraindicaciones para PEG-IFN a y ribavirina, como los pacientes con cirrosis hepática descompensada o en los que ha fallado el trasplante hepático. Por esta razón, se han iniciado numerosos ensayos para investigar el potencial de las terapias de combinación libres de interferón y solamente con diferentes agentes DAA (+ / - ribavirina).como está bien establecido en el tratamiento de la infección por VIH, la combinación de agentes con diferentes perfiles de resistencia debería resultar en una disminución sustancial del riesgo de rebote viral de variantes resistentes. Inhibidores de NS5B análogos de nucleósido juntamente con fármacos dirigidos a factores del huésped muestran una alta barrera genética al desarrollo de resistencia y por lo tanto pueden ser agentes clave para combinaciones de DAAs eficaces. 15

ASSCAT INFORM@ En contraste, los inhibidores de NS3/4A y NS5A muestran una barrera genética baja al desarrollo de resistencia, pero en vista de su alta eficacia antiviral que parecen ser socios de combinación prometedores para análogos de nucleósidos o inhibidores de la ciclofilina. A pesar de su eficacia antiviral baja y baja barrera genética al desarrollo de la resistencia, algunos inhibidores del complejo de replicación NS5B han demostrado poder ser socios valiosos en todos los regímenes orales. Los muy buenos datos del desarrollo actual de los nuevos DAAs han demostrado claramente que muchos pacientes probablemente tendrán la oportunidad de ser curados mediante regímenes de tratamientos libres de interferón y sólo orales, que son esperados con impaciencia por pacientes y hepatólogos. En dichos regímenes de combinación sin interferón, la inclusión de fármacos con una alta barrera genética a la resistencia, tales como inhibidores nucleósidos de la NS5B, así como de fármacos con una alta eficacia antiviral como los inhibidores de las NS3/4A o NS5A parece ser importante. Aunque la terapia libre de interferón representará un gran avance en el tratamiento del VHC, debemos preguntarnos si todos los pacientes tendrán las características adecuadas para los tratamientos sin interferón. Hasta la fecha los ensayos son alentadores, pero han comenzado a revelar importantes interacciones entre los fármacos, el huésped, y el virus que necesitan ser mejor entendidos antes de que la terapia libre de interferón se convierta en un pilar del tratamiento. Puede que algunas características del huésped y del virus, no identificadas previamente, requieran de la terapia basada en interferón para algunos pacientes, aumentando la posibilidad de que todos los regímenes orales puedan no ser apropiados para todos. Sobre las dificultades y condicionantes para desarrollar los nuevos regímenes de tratamientos, sobre el acceso de los pacientes al tratamiento y sobre las solicitudes de aprobación de comercialización de nuevos fármacos Dificultades para la curación del genotipo 3 En la era de peginterferon, los genotipos 2 y 3 se consideraron fáciles de tratar, en contraste con los genotipos 1 y 4: la duración del tratamiento era menor (24 frente a 48 semanas) y las tasas de curación más altas. Aunque históricamente los genotipos 2 y 3 se han agrupado, hay diferencias entre ellos: las tasas de curación son más altos en el genotipo 2 de genotipo 3 (80-90% vs 60-70%, respectivamente); la esteatosis hepática (una condición que acelera el daño hepático) está asociada con la infección por genotipo 3; la enfermedad hepática progresa más rápidamente en el genotipo 3 que en el genotipo 2. 16

ASSCAT INFORM@ Pero cuando se trata de tratamientos basados en DAAs, el genotipo 3 se comporta de manera totalmente diferente al genotipo 2. Inicialmente los resultados de pequeños ensayos con DAAs en el genotipo 3 crearon expectativas de que la erradicación sería muy fácil. Las tasas de curación variaron desde 88 % al 100 %. Pero con estudios más grandes se han informado tasas de curación mucho mejores para el genotipo 2. Encontrar regímenes terapéuticos eficaces para el VHC de genotipo 3 ha demostrado ser un desafío. Las opciones son limitadas: inhibidores de la proteasa del VHC son inactivas (faldaprevir, simeprevir y telaprevir) o tienen débil actividad (asunaprevir, danoprevir) contra el genotipo 3; se están estudiando sólo tres inhibidores de proteasa (ABT-450 / boceprevir, y MK-5172) para este genotipo. Se está detectando resistencia a los inhibidores de NS5A en personas sin tratamiento previo con genotipo 3 del VHC, y algunos se sabe que tienen actividad débil contra éste. De hecho, agregando daclatasvir a PEG- IFN y RBV se obtuvieron resultados decepcionantes. Los inhibidores de la polimerasa no nucleósidos son inactivos contra genotipo 3 (con la posible excepción de un único candidato en desarrollo temprano), dejando solo la posibilidad de los inhibidores de la polimerasa análogos de nucleósidos y nucleótidos (sofosbuvir y mericitabina) como antivirales de acción directa activos contra genotipo 3. El tratamiento basado en DAAs para el genotipo 3, especialmente en personas con cirrosis necesita ser optimizado: extender la duración y añadir interferón pegilado y ribavirina u otro DAA con actividad contra el genotipo 3 puede ser la clave. La cirrosis como test real para los nuevos fármacos Demostrar que los DAAs eran efectivos en los pacientes respondedores nulos fue la primera prueba de efectividad tanto de los regímenes con interferón como para los tratamientos totalmente orales. Pero la cirrosis es claramente la verdadera prueba: si el tratamiento del VHC es seguro y eficaz para las personas con cirrosis, funcionará igual de bien para los demás. Los antivirales de acción directa pueden y deben ser estudiados en personas con cirrosis compensada una vez se disponga de los datos fármacocinéticos adecuados en personas con insuficiencia renal y/o hepática y de los resultados de los estudios de interacciones farmacológicas cruciales, y se haya obtenido suficiente evidencia científica en términos de seguridad y eficacia. El ensayo de fase II SOUND-C es un ejemplo de este enfoque proactivo, ya que incluye un subgrupo de 33 pacientes con cirrosis compensada en el cual se obtuvieron tasas de curación de hasta 67%. Dar prioridad a las personas con daño hepático más grave para el tratamiento del VHC es a la vez ético y razonable, dado el elevado coste previsible de los an- 17

ASSCAT INFORM@ tivirales de acción directa y los limitados recursos para pagarlos. Esta estrategia evitaría la morbilidad a corto plazo, el trasplante y la mortalidad por enfermedad hepática. Sin embargo, los pacientes con enfermedad hepática avanzada han estado poco representados o han sido excluidos de muchos de los ensayos clínicos. Los fármacos están llegando al mercado con datos limitados en pacientes con cirrosis, que son los que en la práctica clínica real necesitan ser tratados en primer lugar. En los ensayos de regímenes basados en boceprevir y telaprevir en pacientes con cirrosis compensada se han registrado efectos secundarios graves y muertes. Incluso sin interferón pegilado, los problemas de seguridad son de suma importancia para las personas con enfermedad hepática avanzada. Los ensayos en personas con cirrosis compensada proporcionan datos para informar el acceso al tratamiento de los pacients que más lo necesitan antes de que a los medicamentos sean aprobados. Si no surgen signos de falta de seguridad, los programas de acceso temprano abren la posibilidad de tratamiento a las personas que no son elegibles para los ensayos clínicos, ya que están demasiado enfermos. Los beneficios de los programas de acceso temprano se extienden más allá de que las personas reciben un tratamiento que potencialmente puede salvar sus vidas, ya que a través de ellos se generan datos de seguridad vitales para guiar el uso generalizado de los fármacos en las personas con necesidad urgente de una vez que están aprobados. El desarrollo de los regímenes de tratamiento óptimos para el VHC no es tarea fácil El lógico y racional objetivo que se persigue para las terapias de combinación con diferentes fármacos antivirales es que sean eficaces y al mismo tiempo prevengan el desarrollo de resistencias. Será necesaria una investigación intensiva para determinar qué régimen de tratamiento es óptimo en términos de seguridad y eficacia para cada uno de los pacientes ya que la identificación y el desarrollo de los regímenes de tratamiento óptimos para el VHC no es una tarea fácil debido a las diferencias en las poblaciones de pacientes y las características particulares de cada fármaco. Un régimen ideal no siempre se compone de los medicamentos mejores en su clase (incluso si una empresa es propietaria de todos ellos). Algunos pueden no ser apropiados para la co-formulación o la coadministración debido a las diferencias en la pauta posológica, en los alimentos y requisitos de refrigeración necesarios para tomarlos y almacenarlos, el perfil de resistencia, la actividad contra ciertos genotipos y subtipos, efectos secundarios y contraindicaciones. Deben evitarse las interacciones fármaco-fármaco (IFF) con otros medicamentos comúnmente utilizados por las personas con hepatitis C y las posibles interacciones entre medicamentos del régimen, para reducir el riesgo de empeoramiento de los efectos secundarios por sobredosificación, o el fracaso del tratamiento debido a dosificación insuficiente. Cada medicamento tiene que 18

ASSCAT INFORM@ ser lo suficientemente bueno para cumplir con su cometido sin añadir efectos secundarios, preocupaciones de seguridad, requerimientos de monitorización, o complejidad en la administración y el cumplimiento del tratamiento del VHC. El desarrollo de los medicamentos también está condicionado por consideraciones financieras de los objetivos de negocio de las empresas farmacéuticas. La competencia por la cuota de mercado es feroz, ya que los expertos estiman que el mercado del VHC en los llamados 7 grandes (Japón, Reino Unido, Alemania, Francia, Italia, España y Estados Unidos) puede alcanzar desde 14 a 20 millones de dólares en 2018. Aunque hay compañías farmacéuticas que comparten ensayos clínicos de sus fármacos, la mayoría están desarrollando combinaciones entre sus propios fármacos para evitar compartir los mayores beneficios haciendo que la carrera y la competencia para dominar el importante mercado del VHC tenga consecuencias negativas; prometedores programas de desarrollo entre empresas se han cortado de raíz como consecuencia de que los patrocinadores no están dispuestos a dividir las ganancias. Esto ha supuesto un impedimento para que se continúe investigando en profundidad los regímenes más eficaces que las personas podrían querer utilizar, a pesar de la falta de información procedente de los ensayos clínicos de mayor tamaño. Sofosbuvir y daclatasvir (inhibidor del complejo de replicación NS5A desarrollado por Bristol-Myers Squibb) han sido probados en un estudio fase IIa, con o sin RBV con resultados espectaculares. Las tasas de curación oscilaron entre el 88 % y el 100 % después de 12 o 24 semanas de tratamiento, independientemente de los antecedentes de tratamiento, el uso de ribavirina, genotipo o subtipo, genotipo IL28B, o duración del tratamiento. El estudio incluyó a 170 participantes con genotipos 1, 2, 3 no cirróticos, tratados previamente y 41pacientes con el genotipo 1 tratados previamente (con un régimen basado en un inhibidor de la proteasa del VHC). El régimen fue seguro y tolerable. Desafortunadamente, Gilead no está dispuesta a continuar con esta colaboración clínica porque están desarrollando su propio inhibidor NS5A, ledipasvir, en una combinación de dosis fija (FDC) con sofosbuvir. Las organizaciones de pacientes piden que dado la combinación de sofosbuvir y ribavirina podría no ser suficientemente eficaz para pacientes que han fracasado con la terapia triple basada en telaprevir o boceprevir, se permita la utilización de sofosbuvir en combinación con daclatasvir ya que esta terapia se ha mostrado muy prometedora en los pacientes en situación de rescate que no disponen de momento de otras opciones terapéuticas (Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodríguez-Torres M, et al. Sustained virologic response with daclatasvir plus sofosbuvir +/-± ribavirin (RBV) in chronic HCV genotype (GT) 1-infected patients who previously failed telaprevir (TVR) or boceprevir (BOC). 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2013). Amsterdam, April 24-28, 2013. Abstract 1417.) 19

ASSCAT INFORM@ El estudio en fase II COSMOS, con 167 personas está emparejando simeprevir y sofosbuvir durante 12 o 24 semanas, con o sin ribavirina. El estudio COSMOS incluye dos cohortes de pacientes respondedores nulos con genotipo 1 del VHC (personas con muy leve a moderada cicatrización del hígado versus personas con amplia cicatrización del hígado y cirrosis). Aunque la mayor parte de la cohorte 1 tenían factores de mal pronóstico (genotipo IL28B no-cc y genotipo 1a del VHC), los primeros resultados fueron estelares: en la semana 8 después del tratamiento (denominado SVR-8), el 96 por ciento (o 26 de 27 personas) en el brazo sofosbuvir / simeprevir / RBV, y el 92 por ciento (o 13 de 14 personas) en el brazo sofosbuvir / simeprevir mantienen indetectables de ARN del VHC. No hubo interrupciones, pero dos recaídas se produjeron (una en cada brazo). Hasta ahora, 24 personas se han seguido hasta semana post tratamiento 12 (SVR-12), y 100 por ciento siendo indetectable. El régimen era seguro y tolerable, y el segundo grupo (87 personas con daño hepático grave) fue inscrito plenamente en marzo de 2013.4 Es probable que la asociación de Gilead con Janssen será de corta duración, independientemente de los resultados finales de COSMOS. Simeprevir y daclatasvir (fármacos de diferentes laboratorios farmacéuticos) están siendo probados, con o sin RBV, durante 12 o 24 semanas (más un opción extra de 24 semanas de peginterferon/ribavirina si es necesario), en un ensayo en fase II en curso en el cual participan 180 pacientes naive y respondedores nulos con genotipo 1 del VHC, incluyendo pacientes con cirrosis. De los obstáculos para el acceso y sobre las solicitudes de aprobación de comercialización de nuevos fármacos El precio desorbitado de la primera generación de inhibidores de la proteasa del VHC, añadido al ya alto coste de peginterferon y ribavirina, limita el acceso al tratamiento, incluso en los países ricos. La supervisión de los complejos algoritmos de tratamiento, los requisitos de monitoreo frecuente durante el tratamiento y manejo de los efectos secundarios se añaden a los costes. Un análisis reciente del Centro Médico Mount Sinaí en la ciudad de Nueva York encontró que el costo promedio de la triple terapia basada en telaprevir fue de 98.348 dólares. Aunque el futuro estándar de tratamiento será más seguro y más eficaz, requiere menos control y es más fácil de administrar, el ahorro en estos aspectos será eclipsado por el previsible alto coste de los nuevos regímenes libres de interferón. El rápido y asombroso avance contra el virus de la hepatitis C tendrá un impacto insignificante en la salud pública si los fármacos son demasiado caros. En los países de ingresos bajos y medianos (PIBM) millones de personas con hepatitis C quedarán sin tratamiento si los gobiernos o los sistemas de atención de salud que éstos administran no pueden pagar los medicamentos. El entusiasmo por la posibilidad de la llegada de un régimen de tratamiento totalmente oral 20

ASSCAT INFORM@ para el VHC debe equilibrarse con la realidad de que el coste de la terapia va a crear una gran disparidad entre los que podrán tener acceso y los que no. Si no se hacen esfuerzos para disminuir esta inequidad, el VHC conllevará una amplia carga de morbididad a nivel mundial incluso en la era de tratamientos libres de interferón. Las personas con la necesidad más urgente para el tratamiento del VHC casi siempre son excluidas de los ensayos clínicos. Inscribir a los pacientes más sanos en los ensayos de fase temprana es comprensible, pero retrasar los ensayos en personas con enfermedad hepática avanzada hasta después que ya se han aprobado medicamentos es cruel e inaceptable. Los reguladores, activistas, grupos de pacientes, y los legisladores deben revisar los programas de acceso temprano, y crear un marco que permita el acceso a tratamientos que podrían salvar la vida de los pacientes que están demasiado enfermos o no son elegibles para los ensayos clínicos, mientras se recogen los datos de seguridad y eficacia. La definición clínica de difíciles de tratar se basa en ciertos factores del huésped y virales, pero no incluye la pobreza, el hecho de estar privado de libertad, la adicción y la enfermedad mental, y estas características son frecuentes entre las personas con el VHC. Se debería integrar la implementación de la ciencia en el desarrollo de fármacos, con la exploración y optimización de modelos para ofrecer, sin ralentizar el proceso, la atención y el tratamiento del VHC a las personas más vulnerables y en situación de exclusión social, ya que la historia demuestra que las epidemias se agravan cuando se ignoran estas realidades. La Agencia Europea del Medicamento [EMA, en sus siglas en inglés] está evaluando la solicitud de autorización de comercialización de simeprevir (TMC435), inhibidor de la proteasa NS3/4A del virus de la hepatitis C (VHC) y sofosbuvir (GS-7977), inhibidor de la polimerasa análogo de nucleótido. Esta solicitud de autorización de comercialización se basa en los resultados de los ensayos clínicos de fase III de simeprevir (QUEST 1 y QUEST 2) y sofosbuvir (NEUTRINO, FISSION, POSITRON y FUSION) que han mostrado que ambos fármacos presentan un perfil de eficacia y seguridad mejor que el tratamiento estándar actual de la hepatitis C, y además amplían el espectro de pacientes potencialmente curables al presentar actividad frente a varios genotipos virales (simeprevir: genotipos 1 y 4; sofosbuvir: genotipos 2 y 3 en pacientes naive y pretratados, y genotipos 1, 4, 5 y 6 en pacientes naive). El uso de fármacos, con plazos regulatorios similares (como por ejemplo actualmente, simeprevir y sofosbuvir), en condiciones distintas a las autorizadas (Offlabel) podría ser posible (aunque el coste podría ser prohibitivo). Sin los ensayos clínicos de gran tamaño de fase III, asegurar la financiación pública para los regímenes de fármacos combinados podría ser todo un reto, aunque los activis- 21

ASSCAT INFORM@ tas y los laboratorios farmacéuticos están haciendo presión para conseguir el acceso. Las agencias reguladoras deben identificar indicadores que faciliten el reembolso de fármacos que se utilizan en condiciones distintas a las autorizadas, teniendo en cuenta tanto las diferencias entre clases específicas como las diferencias dentro de una misma clase específica, en términos de potencia del fármaco, barrera de resistencia, seguridad y perfil de efectos secundarios. Finalmente señalar que gracias a los grandes avances en la investigación nos vamos acercando al tratamiento ideal : libre de interferón pegilado, de corta duración y con alta probabilidad de curación en los genotipos difíciles de tratar. No hay que perder, pues, la esperanza y como pacientes debemos estar informados y ser proactivos en el seguimiento de nuestra enfermedad. El único objetivo de este artículo es contribuir a una mejor comprensión de la realidad que envuelve el tratamiento de la hepatitis C y, en ningún caso, pretende sustituir la opinión de los especialistas en hepatología. J. Cristófol (ASSCAT) Fuentes: Tracy Swan. Hepatitis C Drug Development Catapults Onward en Pipeline Report 2013 de HIV i-base & Treatment Action Group (TAG) [http://www.pipelinereport.org/2013/hcv] Tracy Swan. SVR Updates from the 2013 EASL en Pipeline Report 2013 de HIV i-base & Treatment Action Group (TAG) [www.pipelinereport.org/2013/hcv/svr-update] A Aronsohn, AJ Muir, T Swan et al. Is the HCV Pipeline Heading in the Right Direction? Gastroenterology 2013. Vol. 144(3), pp 482-485. AAVV. Short Guide to Hepatitis C 2013. Flying Publisher & Kamps. MC Londoño, S Lens, X Forns et al. Interferon free regimens for the difficult-to-treat : Are we there? Journal of Hepatology 2013. Vol. 58, pp 643 645. 22

ASSCAT ACTIV@ RESUMEN DE LAS ACTIVIDADES DE ASSCAT DESDE ENERO HASTA JULIO DE 2013 Durante enero y febrero hemos colaborado en el desarrollo de las Charlas formativas Qué debo saber sobre las nuevas opciones de tratamiento de la Hepatitis C? Estas charlas se han llevado a cabo en distintas ciudades españolas como parte del proyecto conjunto de gtt y ASSCAT consistente en un programa comunitario de educación para la salud dirigida a personas con Hepatitis C, patrocinado por Janssen, y que tiene como eje central la publicación de la guía Qué debo saber sobre el tratamiento de la Hepatitis C? ASSCAT se encargó de repartir los ejemplares de esta guía durante febrero y marzo en las consultas de hepatología y farmacias hospitalarias de los principales hospitales españoles con la inestimable ayuda de los equipos de hepatología de estos centros. También aprovechamos este envío para hacer llegar a estos hospitales la revista de papel AsscatInforma nº19 que imprimimos a finales de febrero. El día 1 de febrero asistimos a las sesiones de hepatitis del XXII Congreso de la Societat Catalana de Digestología. 23