FACTORS ASSOCIATED WITH SURVIVAL A ONE YEAR OF PATIENTS WITH CANCER AMPULLARY OR PANCREAS OPERATED IN PABLO TOBON URIBE HOSPITAL YEARS 2005-2011

FACTORES ASOCIADOS CON LA SUPERVIVENCIA A UN AÑO DE PACIENTES OPERADOS CON CANCER AMPULAR O DEL PÁNCREAS EN EL HOSPITAL PABLO TOBÓN URIBE AÑOS 2005-2011 FACTORS ASSOCIATED WITH SURVIVAL A ONE YEAR OF PATIENTS WITH CANCER AMPULLARY OR PANCREAS OPERATED IN PABLO TOBON URIBE HOSPITAL YEARS 2005-2011 Alejandra Valencia Vargas Facultad de Medicina Maestría en Epidemiología Grupo de investigación en Epidemiología y Bioestadística Línea de investigación Bioestadística aplicada Universidad CES Medellín 2014 1

FACTORES ASOCIADOS CON LA SUPERVIVENCIA A UN AÑO DE PACIENTES OPERADOS CON CANCER AMPULAR O DEL PÁNCREAS EN EL HOSPITAL PABLO TOBÓN URIBE AÑOS 2005-2011 Autora: Alejandra Valencia Vargas Trabajo de investigación para optar el título de Magíster en Epidemiología Asesora: Elsa María Vásquez Trespalacios Facultad de Medicina División de posgrados en salud pública Maestría en Epidemiología Medellín 2014 2

Índice de contenido 1. Formulación del problema... 11 1.1 Planteamiento del problema... 11 1.2 Justificación... 13 1.3 Pregunta de investigación... 14 2. Marco teórico... 15 2.1 Tumores periampulares... 15 2.2 Anatomía del páncreas... 15 2.3 Anatomía de la ampolla del váter... 16 2.4 Tumores del páncreas... 17 2.5 Tumores ampulares... 18 2.6 Diagnóstico de la enfermedad... 19 2.7 Factores de riesgo... 21 2.8 Supervivencia y factores pronósticos en los tumores de páncreas... 23 2.9 Supervivencia y factores pronósticos en los tumores ampulares... 28 3. Hipótesis... 30 4. Objetivos... 31 4.1 Objetivo general... 31 4.2 Objetivos específicos... 31 5. Metodología... 32 5.1 Enfoque metodológico de la investigación... 32 5.2 Tipo de estudio... 32 5.3 Población de referencia... 32 5.4 Diseño muestral... 32 5.5 Criterios de inclusión... 32 3

5.6 Criterios de exclusión... 32 5.7 Descripción de las variables... 33 5.7.1 Diagrama de variables... 33 5.7.2 Tabla de variables... 34 5.8 Técnicas de recolección de la información... 37 5.8.1 Fuentes de información... 37 5.8.2 Instrumento de recolección de información... 38 5.8.3 Proceso de obtención de la información... 38 5.9 Prueba piloto... 38 5.10 Control de errores y sesgos... 38 5.11 Técnicas de procesamiento y análisis de los datos... 39 5.12 Plan de divulgación de los resultados... 40 6. Consideraciones éticas... 41 7. Resultados... 42 7.1 Caracterización de la población con diagnóstico de tumor ampular o tumor maligno del páncreas... 42 7.2 Sobrevida global a un año de los pacientes operados con tumores ampulares o tumores malignos del páncreas... 49 7.3 Factores demográficos, clínicos, intraoperatorios, síntomas y antecedentes personales, que se encuentran asociados a la supervivencia a un año... 50 7.4 Factores demográficos, clínicos, intraoperatorios, síntomas y antecedentes personales, que se encuentran asociados a la supervivencia ajustada a un año... 60 8. Discusión... 65 9. Conclusiones... 71 Referencias bibliográficas... 72 4

Lista de gráficos Gráfico 1. Histograma de frecuencia de la edad de los pacientes operados con tumores de páncreas o ampulares. HPTU; 2005-2011. Gráfico 2. Histograma de frecuencias del tamaño tumoral de los pacientes operados con tumores de páncreas o ampulares. HPTU; 2005-2011. Gráfico 3. Función de supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer de páncreas o ampular entre el 2005 y 2011; HPTU. Gráfico 4. Función de supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según trasfusión de glóbulos rojos. 2005 y 2011; HPTU Gráfico 5. Función de supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según reoperación. 2005 y 2011; HPTU Gráfico 6. Función de supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según sangrado intraoperatorio. 2005 y 2011; HPTU Gráfico 7. Función de supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según filtración biliar. 2005 y 2011; HPTU. Gráfico 8. Función de supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según filtración intestinal. 2005 y 2011; HPTU Gráfico 9. Función de supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según sangrado posoperatorio. 2005 y 2011; HPTU. Gráfico 10. Función de supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según infección profunda. 2005 y 2011; HPTU. Gráfico 11. Función de supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según presentación de sepsis. 2005 y 2011; HPTU. Gráfico 12. Función de supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según presentación de trombosis vascular. 2005 y 2011; HPTU Gráfico 13. Función de supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según quimioterapia posoperatoria. 2005 y 2011; HPTU 5

Gráfico 14. Función de supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según diferenciación del tumor. 2005 y 2011; HPTU. Gráfico 15. Función de supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según ganglios positivos en la patología. 2005 y 2011; HPTU. Gráfico 16. Función de supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según tipo de diagnóstico. 2005 y 2011; HPTU. 6

Lista de tablas Tabla 1. Agrupación de los tumores de páncreas Tabla 2. Distribución absoluta y porcentual de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según el tipo de diagnóstico. HPTU, 2005-2011. Tabla 3. Distribución absoluta y porcentual de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según características clínicas; HPTU, 2005-2011. Tabla 4. Distribución absoluta y porcentual de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según características clínicas; HPTU, 2005-2011. Tabla 5. Distribución absoluta y porcentual de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según los síntomas presentados; HPTU, 2005-2011. Tabla 6. Distribución absoluta y porcentual de los antecedentes personales de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas. HPTU, 2005 y 2011. Tabla 7. Distribución absoluta y porcentual de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas según sus complicaciones; HPTU, 2005-2011. Tabla 8. Distribución absoluta y porcentual de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas de acuerdo a los resultados patológicos; HPTU, 2005-2011. Tabla 9. Variables analizadas en el modelo de regresión que no fueron significativas Tabla 10. Variables analizadas en el modelo de regresión que fueron significativas. 7

Lista de anexos Anexo 1. Tabla de supervivencia de los 70 pacientes operados con cáncer de páncreas y ampular Anexo 2. Carta de aprobación del Comité de Investigaciones del HPTU Anexo 3. Carta de aprobación del Comité Operativo de Investigaciones Anexo 4. Instrumento de recolección de información 8

Resumen Introducción: El cáncer de páncreas es una de las enfermedades que tiene peor pronóstico, ya que más del 80% de los casos se diagnostican en estadios avanzados y fallecen casi el mismo número de casos diagnosticados. En los pacientes con tumores ampulares el panorama es un poco más alentador con tasas de sobrevida a 5 años entre el 40% y 67%. El objetivo de este estudio fue establecer los factores asociados a la supervivencia a un año de los pacientes operados con tumores de páncreas y ampulares. Metodología: Estudio descriptivo retrospectivo de una cohorte de pacientes con aplicación de análisis de supervivencia, basado en información secundaria. Se estimaron frecuencias absolutas y relativas para las variables cualitativas; y medidas de tendencia central y dispersión para las variables cuantitativas. La supervivencia global se estableció por medio del método Kaplan-Meier, en el análisis bivariado se utilizó la prueba Log-Rank y para establecer los factores asociados a la supervivencia, se efectuó un modelo de riesgos proporcionales de Cox. Resultados: La supervivencia a un año de los 70 pacientes operados fue del 62,5%. Los factores asociados a la supervivencia ajustada fueron la sepsis, sangrado posoperatorio, antígeno carcinoembrionario, trasfusión de glóbulos rojos, sangrado intraoperatorio, cirugías previas de abdomen y edad. Conclusiones: El conocimiento que se obtuvo de la supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer de páncreas y ampular, permitirá crear estrategias encaminadas a la intervención de los factores asociados, y generar mayor información que pueda conllevar a mejorar el pronóstico y reducir la mortalidad. Palabras clave Neoplasias Pancreáticas, Ampolla de Váter, Sepsis, Antígeno Carcinoembrionario 9

Abstract Introduction: Pancreatic cancer is a disease that has a worse prognosis, since over 80% of cases are diagnosed at advanced stages and die almost the same number of diagnosed cases. In patients with ampullary tumors the situation is a little more encouraging rates of survival 5-year between 40% and 67%. The objective this study was to determine the factors associated with survival a one year of patients operated with ampullary and pancreatic tumors. Methodology: A retrospective descriptive study of a cohort of patients with application of survival analysis based on secondary data. Absolute and relative frequencies for qualitative variables were estimated; and measures of central tendency and dispersion for quantitative variables. Overall survival was estimate by the Kaplan-Meier method, in the bivariate analysis was used the Log-Rank test and to establish the factors associated with survival was made a model Proportional Hazards of Cox. Results: The survival a one year of 70 operated patients was 62.5%. Factors associated with survival were adjusted sepsis, postoperative bleeding, carcinoembryonic antigen, red cell transfusion, intraoperative bleeding, previous abdominal surgeries and age. Conclusions: The knowledge obtained from the survival a one year of patients operated with pancreatic and ampullary cancer, will create intervention strategies associated factors, generate more information that may lead to improve prognosis and reduce mortality. Keywords Pancreatic Neoplasms, Ampule of Vater, Sepsis, Carcinoembryonic Antigen 10

1. Formulación del problema 1.1 Planteamiento del problema Según la Organización Mundial de la Salud, el cáncer se encuentra definido como un importante problema de salud pública debido a la carga social y económica que este representa; además su incidencia ha venido aumentando de manera alarmante en todo el mundo, estimándose para el año 2020 un incremento del 50% (15 millones) de los casos con respecto al año 2000 (10 millones) (1). Específicamente el cáncer de páncreas es una de las patologías malignas del sistema digestivo que tiene peor pronóstico en los pacientes y debido a la incapacidad de detectar esta enfermedad en etapas tempranas, se convierte en una enfermedad altamente resistente a la quimioterapia y radioterapia. A diferencia de lo que ha sucedido frente a otros procesos oncológicos, los tratamientos disponibles frente al cáncer pancreático no se han ampliado y en los últimos diez años ningún tratamiento nuevo ha demostrado un beneficio eficaz (2). En la actualidad la resección quirúrgica sigue siendo el único tratamiento potencialmente curativo (2), y al momento de su diagnóstico; sólo entre un 10% y 20% de los pacientes son candidatos para cirugía (3). En los pacientes con tumores ampulares, el panorama es un poco más alentador y la resección quirúrgica es posible en más del 80% de los casos, pero la tardía aparición de síntomas y el tratamiento también tardío, ensombrecen el pronóstico y más del 50% de los pacientes mueren por recurrencia de la enfermedad (4). A nivel mundial la prevalencia del cáncer de páncreas solo representa el 3% de todos los tumores de órgano sólido en el mundo, con una incidencia anual mundial de 3 a 4 por cada 100.000 habitantes (5) pero su mal pronóstico hace que éste sea la octava causa de muerte por cáncer en todo el mundo (220.000 muertes al año) (6). En EEUU es la cuarta causa de muerte por cáncer (7) y el responsable de más de 30.000 nuevos casos y 25.000 muertes anuales, con una tasa de mortalidad de 8,4 muertes por cada 100.000 habitantes (8). Los tumores ampulares aunque son de una baja prevalencia, constituyen el 5% de todos los tumores malignos del tracto gastrointestinal, ocupando el segundo lugar en frecuencia después del cáncer de páncreas y presentando una incidencia por millón de personas en EE.UU de 5,7 casos por año (9). El mayor impacto del cáncer de páncreas lo constituye el hecho de que más del 80% de los casos se diagnostican en estadios avanzados y de que fallecen casi el mismo número de casos que se diagnostican. Por ejemplo, en el 2007 en Estados Unidos la estimación de cáncer de páncreas era de 37,170 nuevos casos y 33,370 muertes con una probabilidad de supervivencia de 5 años a 11

partir del diagnóstico; similar a la supervivencia media encontrada en Europa que fue de 4,6 años (7). En Colombia la incidencia estimada del cáncer de páncreas, incluido el ampular es de 4,5 casos nuevos por 100.000 habitantes (10) y se estiman unos 1328 casos por año, lo que constituye aproximadamente el 2,1% de las neoplasias malignas en el país. Según cifras del Instituto Nacional de Cancerología, la incidencia estimada en Colombia entre el 2002 y 2006 era de 743 casos anuales en mujeres y 533 casos anuales en hombres (11). Estudios han mostrado que la supervivencia del cáncer de páncreas a los 5 años puede oscilar entre el 10% y 20% y para el cáncer ampular entre el 50% y 85% (12 15). Estas probabilidades de supervivencia pueden ser mayores cuándo la enfermedad se encuentra en estadíos iniciales (46), hay una buena diferenciación del tumor (50), ausencia de ganglios positivos (52), no hay compromiso linfovascular o neuronal, y el paciente recibe quimioterapia posterior a la resección quirúrgica (42). Otros factores que han asociado a la supervivencia de los pacientes con tumores de páncreas o ampulares, han sido el tamaño y localización del tumor, ya que la tasa de curación más alta se puede presentar en los casos donde el tumor está verdaderamente localizado y tiene un tamaño pequeño (<2 cm) sin metástasis en los ganglios linfáticos. Para los pacientes con cáncer avanzado, la tasa de supervivencia en todos los estadíos es menor de 1% a los 5 años donde la mayoría de los pacientes mueren dentro del primer año (5). Las cifras que se conocen de supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas y ampular, son en su mayoría de Estados Unidos, y aunque se tiene ya un referente, en Colombia el tema ha sido poco estudiado y no se han encontrado en la literatura estudios de factores asociados a la supervivencia de los pacientes con tumores ampulares y del páncreas. Esto conlleva a que no se tenga un conocimiento de la epidemiología de estos pacientes y por ende que no se pueda tener evidencia sobre los factores que pueden mejorar o afectar la sobrevida. En Medellín, el Hospital Pablo Tobón Uribe (HPTU) es centro de referencia para gran cantidad de pacientes con diagnóstico de cáncer ampular y de páncreas, quien cuenta además con una unidad de cirugía hepato-biliar y pancreática para el manejo integral de ésta enfermedad, pero hasta el momento no se ha investigado este tema en específico, por lo que no se conoce la probabilidad acumulada de supervivencia al año de los pacientes con cáncer de páncreas y ampular que fueron operados en el HPTU entre el 2005 y el 2011, ni se tiene evidencia de los factores demográficos, clínicos, intraoperatorios, antecedentes personales y síntomas, que influyen en la supervivencia a un año de dichos pacientes. Por lo tanto el propósito de este estudio es establecer cuáles de los factores mencionados anteriormente se encuentran asociados a la supervivencia de éstos pacientes y así poder 12

generar información que promueva estrategias encaminadas a reducir la mortalidad y a mejorar el tratamiento. 1.2 Justificación La literatura muestra que las tasas de mortalidad por estas neoplasias van en aumento y que la probabilidad de supervivencia continúa siendo alrededor de 5 años al 50% 85% para cáncer ampular y 10% para cáncer de páncreas (10). La información disponible del Hospital Pablo Tobón Uribe muestra que entre el 2005 y 2011, fueron atendidos en el servicio de hospitalización 7421 pacientes que tuvieron como diagnóstico principal algún tipo de cáncer, de los cuales 295 eran casos de páncreas y ampular; es decir que la proporción de los pacientes con cáncer de páncreas y ampular para dicho período fue del 4.0%. Para el mismo período, egresaron del servicio de hospitalización 33 fallecidos por estas neoplasias, con una tasa específica de mortalidad de 4,4 casos por 1000 egresos con dicho diagnóstico; del total de fallecidos el 2% correspondió al año 2005, cifra que fue aumentando notoriamente hasta llegar a un 21% al año 2011. Aunque los datos mencionados anteriormente hacen referencia al comportamiento global de los pacientes con cáncer de páncreas y ampular atendidos en el Hospital Pablo Tobón Uribe, aún no se conoce la probabilidad acumulada de supervivencia posterior a la resección quirúrgica, ni los factores que se encuentran asociados a la supervivencia a un año de estos pacientes, lo que conlleva a no tener información suficiente que le permita al personal médico tomar decisiones que puedan impactar positivamente una enfermedad tan letal. Es de suma importancia establecer los factores demográficos, clínicos, intraoperatorios, antecedentes personales y síntomas, que se asocian con la supervivencia a un año de los pacientes con cáncer de páncreas y ampular, para determinar los que más influencia tienen y poder generar estrategias encaminadas hacia su intervención. Se podría hacer un seguimiento más eficiente a los pacientes a partir de la información que se logre obtener con los resultados del estudio, lo que podría conllevar a mejorar su pronóstico y a evaluar programas de prevención, control del cáncer o nuevas guías de atención orientadas a reducir la mortalidad, pero también a mejorar el tratamiento y la atención en salud del paciente. Este estudio permitirá fortalecer la investigación científica y más aún en este tema, dado que la literatura colombiana no tiene estudios de factores asociados con supervivencia a un año de pacientes con cáncer de páncreas y ampular, casi todas las publicaciones relacionadas con el tema son del HPTU (10,16,17) y los únicos datos que se tienen de incidencia y mortalidad a nivel nacional son brindados por el registro poblacional de cáncer o el Departamento 13

Administrativo Nacional de Estadística (DANE), los cuales se encuentran desactualizados, inconsistentes y poco confiables. Los resultados obtenidos a partir de ésta investigación se podrían comparar con otras instituciones a nivel mundial y ser aplicados o transferidos a otras instituciones de similar nivel de complejidad que atienden pacientes con tumores de páncreas o ampular y que buscan mejorar el tratamiento y el pronóstico de la enfermedad. 1.3 Pregunta de investigación Cuáles son los factores demográficos, clínicos, intraoperatorios, síntomas y antecedentes personales que están asociados a la supervivencia a un año de los pacientes operados con cáncer ampular o de páncreas en el Hospital Pablo Tobón Uribe entre el 2005 y 2011? 14

2. Marco teórico 2.1 Tumores periampulares Los tumores periampulares son aquellos que surgen en la papila del duodeno y abarcan cuatro tipos diferentes de cáncer: ampulares (ampolla de Váter), biliares (conducto biliar distal intrapancreático), páncreas (cabeza y cuerpo del páncreas), y duodenales (principalmente de la segunda porción) (18). La región periampular representa, desde el punto de vista anatómico una región compleja, ya que sus estructuras están íntimamente relacionadas en su función digestiva y comparten algunos aspectos como la irrigación sanguínea y el drenaje linfático, lo que hace que se presenten las mismas manifestaciones clínicas y muchas veces enfrentamientos diagnósticos y terapéuticos similares; es decir que aunque estos tumores tienen diferentes orígenes, comparten ciertas características clínicas en cuanto a su forma de presentación, por lo que generalmente implican un abordaje quirúrgico común (19). Los tumores de páncreas ocurren con más frecuencia que los demás tumores periampulares, representando el 3% de todos los cánceres gastrointestinales y los tumores de la ampolla de váter ocurren con más frecuencia que los tumores del conducto biliar. Entre los cánceres periampulares resecados, el cáncer de páncreas representa entre el 50% y 70%, el cáncer ampular entre el 15 y 25%, el biliar 10% y el duodenal 10% (20). Los síntomas y signos comunes a estos tumores son la ictericia, coluria, prurito, bajo peso y dolor abdominal. El estudio preoperatorio es suficiente, en la mayoría de los casos, para diferenciar el tipo de tumor u otras patologías que se confunden con los tumores periampulares (18,19). 2.2 Anatomía del páncreas El páncreas es una glándula localizada en el retroperitoneo, y se encuentra en íntimo contacto con otros órganos como el estómago en su porción superior, el duodeno al cual está unido, el bazo en la zona de la cola, el colon transverso por delante y el riñón y la glándula suprarrenal izquierdos. También presenta íntima relación con las estructuras vasculares localizadas en ésta área, el tronco celíaco en la porción superior del cuello y los vasos mesentéricos. Estas relaciones son de gran importancia especialmente en los casos de cáncer pancreático en los que fácilmente se invaden otros tejidos (21). El páncreas del adulto mide alrededor de 15 a 18 cm de longitud por 3 a 5 cm de grosor, y pesa 60 a 100 gramos. Su superficie es de color café amarillento pálido, finamente nodular y firme a la palpación. El páncreas no tiene una cápsula verdadera y está rodeado por una capa muy delgada de tejido 15

conjuntivo, de la que se forman tabiques que entran a la profundidad del tejido pancreático y lo dividen en lóbulos (22). El extremo más ancho del páncreas se denomina la cabeza, la sección media se denomina el cuerpo y el extremo delgado se denomina cola. Es un órgano esencial del aparato digestivo ya que secreta enzimas que ayudan al cuerpo a descomponer los alimentos para que puedan ser absorbidos en el intestino delgado; sin embargo, tiene otra función esencial que es la de la regular la cantidad de glucosa en la sangre a través de la insulina, cuya carencia provoca la diabetes. El cuerpo debe mantener el nivel apropiado de azúcar en la sangre ya que niveles de azúcar muy altos o muy bajos pueden generar problemas graves de salud (23,24). El páncreas es una glándula de doble función, con características de secreciones exocrinas y endocrinas (22) y aunque estas dos funciones se han considerado como separadas se coordinan entre sí para regular de una manera adecuada el proceso digestivo (25). La función endocrina del páncreas permite secretar hormonas en la sangre por medio de los islotes de Langerhans. El páncreas de un adulto normal contiene cerca de 1 millón de islotes de Langerhans, los más grandes se ubican cerca de las arterias y los pequeños se encuentran incrustados en el parénquima del páncreas. La mayoría de los islotes contienen 3000 a 4000 células que pueden ser clasificadas por su secreción: las células alfa (α) secretan glucagón, la insulina secreta las células beta (β), las células delta (δ) secretan somatostatina y las células del páncreas secretan PP polipéptido (25). La función exocrina del páncreas consiste en la producción del jugo pancreático en el duodeno (aproximadamente por día el hombre secreta de 500 a 800 ml de jugo pancreático). Este jugo pancreático ayuda a neutralizar el ácido producido por el estómago y está compuesto por unas células acinares que secretan amilasa, proteasas, lipasas, enzimas y tres tipos de alimentos responsables de la digestión: carbohidratos, proteínas y grasas (25). 2.3 Anatomía de la ampolla del váter La ampolla de Váter también llamada ampolla hepatopancreática, está constituida anatómicamente por el conducto biliar intra-duodenal, el conducto pancreático terminal y la mucosa duodenal (18). La ampolla de Váter contiene varios esfínteres: el esfínter del colédoco, el esfínter del conducto pancreático y un esfínter colédoco-pancreático, que se encuentra en la zona donde ambos conductos (colédoco y pancreático) se unifican. El conjunto de estos esfínteres se denomina esfínter de Oddi, el cual es el encargado de controlar la introducción de la bilis y los jugos pancreáticos 16

al duodeno, además de prevenir la entrada retrógrada de contenido duodenal a través de la ampolla (18). En el proceso de digestión, la comida que pasa desde el estómago hacia el intestino delgado, recibe la bilis proveniente del hígado y las enzimas pancreáticas a través de esta ampolla. Estas enzimas cumplen una muy importante función en la digestión, permitiendo la absorción de los nutrientes a través del intestino delgado (26). Cuándo la ampolla del váter se obstruye, los jugos gástricos fluyen hacia el páncreas y hacia el hígado en lugar de verterse hacia el duodeno. Las enzimas presentes en los jugos gástricos irritan y destruyen los tejidos del páncreas y del hígado, haciendo que se liberen enzimas propias del interior de las células pancreáticas y hepáticas hacia el torrente sanguíneo (26). 2.4 Tumores del páncreas El cáncer de páncreas, al igual que otros tipos de cáncer, consiste en el crecimiento sin control de células en dicho órgano, estas células se siguen formando en nuevas células cuando el cuerpo no las necesita, y las células viejas no mueren cuando deberían morir lo que provoca una alteración en el funcionamiento del páncreas. Las células excesivas forman una masa de tejido que es lo que se llama tumor; estas células cancerosas pueden dañar o destruir los tejidos cercanos y pueden diseminarse a partes distantes del cuerpo, por el torrente sanguíneo o por el sistema linfático (23). El cáncer de páncreas es fundamentalmente una enfermedad de mutaciones tanto heredadas como adquiridas de los genes relacionados con el cáncer. Se estima que hasta un 10% de los canceres de páncreas se producen como resultado de una predisposición genética heredada (25). Recientemente, los investigadores de Johns Hopkins realizaron un análisis genético detallado de cáncer de páncreas y publicaron sus hallazgos en la revista Science. Estos datos mostraron que los cánceres pancreáticos contienen un promedio de 63 alteraciones genéticas, la mayoría de las cuales son mutaciones puntuales (27). Los principales genes relacionados con el cáncer son los supresores de tumores (p16/cdkn2a, TP53 SMAD4), oncogenes (KRAS, BRAF, AKT2, MYB, AIB1), genes de mantenimiento del genoma y otros genes relacionados con la anemia de Fanconi. Se cree que el gen de mayor prevalencia es el K-ras con aproximadamente el 90% de los casos. Estas mutaciones se pueden detectar en el ADN a partir de las heces fecales, el jugo pancreático y los aspirados de médula (25). El cáncer de páncreas se puede presentar en cuatro estadíos: El estadío I solo se limita al páncreas, en el estadío II el cáncer disemina hasta el tejido y los órganos cercanos, y se puede diseminar hasta los ganglios linfáticos cerca del 17

páncreas. En el estadío III el cáncer se disemina hasta los vasos sanguíneos principales cerca del páncreas y puede diseminarse hacia los ganglios linfáticos cercanos. Las lesiones en estadío IV invaden otros órganos distantes como el hígado, los pulmones y la cavidad peritoneal; y además se puede diseminar hasta los órganos y tejidos cerca del páncreas o hasta los ganglios linfáticos (25,28). Tabla 1. Agrupación de los tumores de páncreas Estadío Estadío IA Estadío IB Estadío IIA Estadío IIB Estadío III Estadío IV (28) (T) Tamaño del tumor (T1) El tumor está limitado al páncreas con un tamaño igual o inferior a 2 cm (T2) El tumor está limitado al páncreas con un tamaño superior a 2 cm. (T3) El tumor se extiende más allá del páncreas pero sin invadir el tronco celíaco ni los vasos sanguíneos mesentéricos superiores. (T4) El tumor es irresecable, al invadir el tronco celíaco o los vasos mesentéricos superiores El tumor mide cualquier tamaño (N) Afectación ganglionar Ausencia de ganglios linfáticos infiltrados por el tumor Puede haber presencia de ganglios linfáticos infiltrados por el tumor (M) Afectación de otros órganos (M0) Ausencia de metástasis a distancia (M1) Presencia de metástasis a distancia El 85% de los cánceres pancreáticos se desarrollan dentro de la cabeza del páncreas, alrededor del 10% se encuentran en el cuerpo y el 5% en la cola del páncreas. Los tumores en la cabeza o el cuello del páncreas suelen presentar ictericia indolora, causar dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen y cuando la enfermedad es progresiva pueden producir obstrucción del conducto biliar. Los cánceres del cuerpo del páncreas pueden causar dolor incesante o severo de espalda, se hace visible la pérdida de peso, la masa abdominal y la anemia; y los tumores en la cola del páncreas están asociados con un dolor en el cuadrante superior izquierdo y en etapas posteriores presentan signos o síntomas de enfermedad metastásica como dolor en el hígado, sudores nocturnos, anorexia y pérdida de peso (27,29). 2.5 Tumores ampulares Los tumores ampulares representan un grupo diverso de lesiones que se asientan sobre la ampolla del váter. Es una lesión poco común que puede estar constituida de células de diferente origen y que surgen de la mucosa de la misma ampolla, del duodeno periampular, de la mucosa del conducto biliar común o del conducto pancreático (30). 18

Los pequeños adenomas ampulares pueden ser asintomáticos y solo pueden diagnosticarse mediante una endoscopia digestiva alta realizada en el contexto de otra patología. Sin embargo en lesiones de mayor tamaño, la presentación clínica de los tumores ampulares benignos se superpone a la de los malignos. Característicamente y por su localización anatómica estas lesiones obstruyen el conducto biliar y/o pancreático en sus segmentos terminales por lo que los pacientes con esta enfermedad pueden desarrollar ictericia, dolor abdominal, pérdida de peso moderada, anorexia, colangitis o pancreatitis aguda (18). Blumgart reconoció 2 tipos de tumores: polipoides, que son adenocarcinomas papilares y ocurren en la ampolla y adenocarcinomas sin patrón papilar, notando que los tumores sin una estructura papilar eran más invasivos y más a menudo asociados a dolor abdominal que las lesiones papilares. De ahí que al considerar una resección local parecería importante valorar la apariencia macroscópica, el grado de fijación a las capas musculares y el estado de los ganglios linfáticos adyacentes (30). El tumor de ampolla de váter tiene un crecimiento lento y durante un tiempo permanece silencioso. A diferencia de los tumores de páncreas, los tumores de ampolla son en su mayoría bien diferenciados y tienen como consecuencia un mejor pronóstico. Se pueden clasificar en: T1: tumor estrictamente ubicado en la ampolla de Váter. T2: tumor que invade la pared duodenal, pero no el páncreas. T3: tumor que invade el tejido pancreático en menos de 2 cm de extensión T4: tumor que invade el páncreas más allá de 2 cm (31) Cuándo estos tumores presentan invasión linfática, llegan a comprometer la región ganglionar peri-pancreática de la cabeza, región pancreático-duodenal pilórica próxima a la arteria mesentérica superior y ganglios ubicados alrededor del conducto biliar principal. Tardíamente realiza metástasis hepáticas por vía venosa o linfática, diferente al cáncer de cabeza de páncreas que tempranamente invade el hígado (31). 2.6 Diagnóstico de la enfermedad En la actualidad, gracias al extraordinario desarrollo y avances en los métodos de imágenes diagnósticas, es posible evaluar el páncreas y sus regiones proximales de una manera más directa y precisa, ya sea por ultrasonido, tomografía computarizada o resonancia magnética. Anteriormente, el diagnóstico se realizaba por cambios indirectos observados mediante radiología simple (22). Los pacientes con tumores ampulares en su mayoría son diagnosticados en su primera etapa, debido a que la proliferación celular dentro de la ampolla de Váter obstruye la vía biliar cuando el tumor es en general de pequeño tamaño, 19

por lo que casi siempre los pacientes asisten a la primera consulta en estadíos iniciales (32). El estudio inicial que generalmente se practica es la ecografía, ya el principal síntoma que motiva la consulta es la ictericia obstructiva, pero para ser detectada la masa debe medir 1,5 cm o más. Por esta razón, buen número de carcinomas no presentan masa identificable y deben sospecharse a partir de la dilatación secundaria de la vía biliar o del conducto Wirsung (32). La ecografía intraductal aparenta ser el método más efectivo para visualizar, diagnosticar y estadificar tumores ampulares. Los recientemente desarrollados catéteres con transductores ultrasónicos son lo suficientemente pequeños para ser insertados dentro de la vía biliar o del conducto pancreático. El uso de frecuencias de ultrasonido de 20-30 Mhz permite teóricamente una resolución de 0,7(axial) - 0,18 mm (lateral). Esta modalidad diagnóstica puede tener ventajas sobre otras en la estadificación de pequeños tumores ampulares y es altamente sensible en visualizar estructuras anatómicas de la región ampular. Se ha probado que la ecografía intraductal es significativamente superior en la detección de tumores ampulares (IDUS 100%, EUS 60%, TAC 30%) y es más exacta en determinar el tamaño y la extensión tumoral (32). De igual manera como ocurre con los tumores ampulares, en los tumores de la cabeza del páncreas el diagnóstico se puede hacer de manera temprana, ya que la obstrucción biliar se presenta rápidamente como un síntoma de alarma, en comparación con los tumores de cuerpo y cola donde los síntomas se pueden presentar tardíamente. Es por esto que pocos pacientes manifiestan su enfermedad lo suficientemente temprano ya que los síntomas iniciales son demasiado vagos como para tener sospecha de la enfermedad y por lo general no se presentan síntomas hasta que el cáncer se ha propagado hacia otros órganos. Adicionalmente el páncreas se encuentra ubicado en una región muy profunda del cuerpo, por lo que no se pueden ver ni sentir los tumores en sus etapas iniciales durante los exámenes físicos de rutina (25,33). Las cifras estadísticas muestran que el 7% de los casos de cáncer de páncreas se diagnostican cuando el cáncer todavía está confinado al sitio primario, el 26% son diagnosticados después de que el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos regionales o directamente más allá del sitio primario y el 52% de los casos, son diagnosticados después de que el cáncer ya ha hecho metástasis (25); Los pacientes con cáncer de páncreas a menudo se quejan de ardor o dolor abdominal y tienden a confundirse estos síntomas con gastritis por lo cual el primer examen diagnóstico ordenado es la endoscopia, la cual puede realizarse para descartar enfermedad de úlcera péptica pero rara vez ha sido útil para detectar el carcinoma de páncreas, a menos de que el tumor pancreático haya invadido la mucosa adyacente gástrica o duodenal. Por desgracia, la endoscopia puede ser engañosa y demostrar esofagitis leve, gastritis, o duodenitis (27). 20

Las pruebas de laboratorio como el CA 19-9 también son un medio de diagnóstico de cáncer de páncreas. El CA 19-9 es un carbohidrato que puede ser producto de las células cancerosas del páncreas y se mide a partir de una muestra de sangre, por lo que algunos pacientes con cáncer de páncreas pueden presentar concentraciones elevadas de CA 19-9 (marcador tumoral), aunque otros pacientes pueden no hacerlo. El CA19-9 puede aparecer elevado también por razones diferentes al cáncer de páncreas, por lo que no es específico de esta afección, y por ello no resulta muy útil para realizar un diagnóstico, pero con frecuencia sí lo es para obtener un nivel inicial que sirva para evaluar la respuesta al tratamiento y para el seguimiento (34). Los síntomas del cáncer de páncreas pueden confundirse también con una colecistectomía debido a la presencia de dolor en el cuadrante derecho superior del abdomen, lo que puede llevar a pensar en problemas de la vesícula biliar, y en este caso el diagnóstico inequívoco hace que se le suministre al paciente un tratamiento diferente al que se le debe proporcionar. Por otro lado, a los pacientes que presentan dolor severo de espalda, comúnmente les realizan evaluación por rayos X o resonancias magnéticas de la columna vertebral y posterior al examen lo que generalmente se prescribe son medicamentos que proporcionan un alivio temporal, pero con el tiempo, el dolor se intensifica y se asocia con otros problemas, como la anorexia y la astenia (27). Una tomografía computarizada multidetector o multicorte (TCMD); e imágenes por resonancia magnética (IRM) combinada con colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) tienen alta sensibilidad no solo para detectar el cáncer de páncreas sino también para tener más información acerca de los conductos pancreáticos y biliares (34). De igual manera, la ecoendoscopia posee más precisión en la determinación del tumor (T) y de ganglios (N) localmente metastásicos que otros métodos por imágenes. Es un método mínimamente invasivo y se emplean transductores de alta frecuencia dentro del duodeno, ofreciendo una imagen ultrasónica detallada de la pared duodenal y la convergencia del conducto biliar y pancreático (34). 2.7 Factores de riesgo El riesgo de desarrollar cáncer de páncreas y ampular es bajo en las primeras tres a cuatro décadas de la vida, pero aumenta considerablemente después de la edad de 50 años. En el momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas están entre las edades de 60 y 80 años; y los tumores ampulares aparecen con mayor frecuencia entre la quinta y séptima década de la vida. En el pasado, el cáncer pancreático fue más frecuente en los hombres, pero las tasas de incidencia y mortalidad en mujeres han aumentado constantemente, y ahora la enfermedad es cada vez más 21

común en ellas. Contrario a esto, en los pacientes con tumores ampulares el sexo no tiene prevalencia. (27) Además de la edad, el único factor de riesgo constante para el cáncer de páncreas es el tabaquismo. El consumo de cigarrillos se calcula que representa aproximadamente el 30% de toda la mortalidad por cáncer de páncreas. Un papel etiológico para el humo del tabaco ha sido apoyado por los modelos experimentales, que han demostrado que las nitrosaminas en el humo del tabaco son carcinógenas para el páncreas (27). Un estudio mostró un riesgo de 2 veces de desarrollar cáncer de páncreas en las personas que consumen cigarrillo en comparación con las personas que no lo consumen (35). Por otro lado, existen pruebas de que el consumo crónico de alcohol puede alterar la función pancreática y predisponer a las personas para el cáncer de páncreas. Se ha reportado que el consumo excesivo de alcohol es un factor de riesgo para la pancreatitis crónica y que los metabolitos generados durante el metabolismo del alcohol como el acetaldehído, pueden ser carcinógenos. Un estudio mostró una relación positiva entre el consumo excesivo de alcohol con el riesgo de desarrollar cáncer de páncreas, y los resultados sugirieron un riesgo aumentando de cáncer para personas con una alta ingesta de etanol, sin embargo ese aumento de riesgo se observó solamente durante los primeros 7 años de seguimiento a los pacientes (36). Se ha conocido la asociación que existe entre la diabetes mellitus y el cáncer pancreático, pero no se ha podido establecer una asociación causal entre ambos. Estudios experimentales han mostrado que la insulina y la intolerancia a la glucosa pueden promover el crecimiento de células de cáncer de páncreas. Un meta-análisis de estudios publicados entre 1975 y 1994 mostró que el cáncer de páncreas ocurre con mayor frecuencia en los pacientes con diabetes diagnosticada desde al menos 5 años antes del diagnóstico de cáncer de páncreas (27,37). Otro estudio analizó a pacientes con cáncer de páncreas por 12 años hasta su muerte y observaron una relación significativa con la mortalidad por cáncer de páncreas, tanto en hombres (RR = 1.49 IC 1.25; 1.77) como en mujeres (RR = 1.51 IC 1.24; 1.85) (38). En relación al consumo de carne y carbohidratos se han encontrado asociaciones positivas con el cáncer de páncreas. Sin embargo, no existe un consenso general sobre el papel que juegan las grasas en dicha patología (27). Se dice además que algunos compuestos de la carne tales como los N-nitrosos tienen propiedades carcinógenas y que cocinar la carne a altas temperaturas puede generar la formación de aminas heterocíclicas llevando a aumentar su compuesto N-nitroso (39). Al menos 6 estudios de casos y controles han informado asociaciones positivas con la ingesta de carne y el riesgo de desarrollar cáncer de páncreas; claro está que la alta mortalidad de ésta enfermedad y los datos que se tienen acerca de la dieta de los pacientes pueden presentar sesgos (39). 22

Recientes estudios epidemiológicos han relacionado un índice de masa corporal alto (IMC) con el aumento del riesgo de cáncer de páncreas, lo cual puede verse explicado por la hiperinsulinemia relativa, comúnmente observada en estos individuos (27). 29 estudios prospectivos y 3 meta-análisis han asociado positivamente el índice de masa corporal con el cáncer de páncreas, aunque esta asociación no fue estadísticamente significativa (40). Se ha demostrado que un IMC mayor o igual a 30 representa un alto riesgo de desarrollar cáncer de páncreas, observándose que la obesidad está asociada con aproximadamente el doble de riesgo de cáncer de páncreas (41). Sobre los factores de riesgo de cáncer ampular se conoce muy poco, la literatura muestra como los principales factores de riesgo el síndrome de Gardner y los pólipos, mencionando que los adenomas de la ampolla de Váter se presentan en casi todos los pacientes con síndrome de Gardner y el aumento de malignidad puede ser de 100 a 200 veces sobre la población normal. Por otro lado, los pólipos adenomatosos preexistentes en duodeno o ampolla de váter pueden predisponer a desarrollar cáncer ampular y de igual manera, la frecuencia de carcinoma de ampolla en pacientes con Poliposis Familiar es 250 veces mayor a la población general (18,30). Los esfuerzos de investigación encaminados a cuantificar los factores de riesgo y la identificación de individuos con alto riesgo son fundamentales para la prevención y de la detección eventual de esta enfermedad. A tal fin, se han producido algunos avances importantes en la comprensión de las interacciones entre el medio ambiente del huésped y su susceptibilidad a la lesión del tejido a nivel molecular que conducen finalmente al cáncer humano, incluyendo el cáncer de páncreas (27). 2.8 Supervivencia y factores pronósticos en los tumores de páncreas En Estados Unidos, el cáncer de páncreas es la cuarta causa de muerte y en el momento de su diagnostico entre el 85 y 90% de los pacientes tienen una enfermedad inoperable o metastásica. En el año 2010 el cáncer de páncreas representó el 3% de todos los cánceres diagnosticados en los Estados Unidos, el grupo de edad más común de diagnóstico fue el de 60 a 79 años para ambos sexos y se diagnosticó en aproximadamente 43.140 pacientes, representando 36.800 muertes (42). En los últimos 30 años, las tasas de supervivencia no han mejorado sustancialmente y para el período de 1974 a 1976 las tasas de supervivencia del cáncer de páncreas eran del 2%, para el período de 1983 y 1985 las tasas de supervivencia ya eran del 3%, entre 1992 y 1997 la tasa era del 4% y para el 2010 la tasa se encontraba al 5% (42). La resección quirúrgica continua siendo el único tratamiento potencialmente curativo y se ha mencionado que los resultados a corto plazo de los pacientes 23

que son candidatos para la resección, han mejorado notoriamente en las últimas dos décadas (43). Estudios han demostrado que la centralización de los servicios de salud enfocados solo en ésta patología tienen un impacto positivo en la reducción de la mortalidad postoperatoria y un aumento moderado de la supervivencia a largo plazo (44), pero el mal pronóstico de los pacientes debido principalmente a la etapa avanzada de la enfermedad en el momento del diagnóstico, la extraordinaria progresión local del tumor y su diseminación sistémica precoz (42) no permiten que la atención en salud se pueda dar de la mejor manera. Se dice que la sobrevida a largo plazo ha mejorado en los últimos 20 años si se analiza posterior a la resección quirúrgica, pues en 1985 la tasa de sobrevida a 5 años era del 3%, mientras que varias series grandes recientes, mencionan tasas de sobrevida a 5 años aproximándose o sobrepasando el 20%. Se dice además que 1 de cada 6 pacientes con cáncer pancreático sometidos a cirugía pueden esperar vivir más de de 3 años sin terapia adyudante (45,46); sin embargo estos pacientes que han sido sometidos a cirugía han experimentado recidiva de la enfermedad dentro de los primeros 6 a 9 meses y mueren como resultado de sus cánceres, dentro de los 12 meses posteriores a la resección (47). Por otro lado, la resección quirúrgica solo es posible cuando los carcinomas de páncreas se diagnostican en una etapa temprana y desafortunadamente esto ocurre sólo en el 15% de los casos. Aquellos pacientes donde el tumor se encuentra localizado la supervivencia es a los cinco años, los pacientes con enfermedad metastásica tienen una mediana de supervivencia de 3 a 6 meses, y los que tienen el tumor de páncreas localmente avanzado y no metastásico logran vivir en promedio sólo un poco más de tiempo 6 a 10 meses (29). La literatura muestra que en pacientes con estadio I de la enfermedad, la supervivencia a dos años es alrededor del 20%, en el estadio II la supervivencia es alrededor del 15%, en el estadio III del 10% y en estadio IV del 6% (48). Así mismo, un estudio mostró que la mediana de la supervivencia global en los pacientes en estadio I fue de 101 meses, en estadio II de 20 meses, en estadio III de 10 meses y en estadio IV de un mes (49). También se pueden observar diferencias en cuanto la raza, ya que los blancos tienen una tasa de supervivencia del 3% y los negros del 4% (35). Contrario a otro estudio la raza negra presentó peor pronóstico ya que el riesgo de morir por cáncer pancreático fue de 1.94 en comparación con la raza blanca (IC 95% 1.07; 3.53) (50). Un análisis realizado retrospectivamente a 136 pacientes menores de 46 años, mostró una mediana de la supervivencia global de 12,3 meses (IC 95% 10.2; 14.0), pero al diferenciar por enfermedad localmente resecable, la supervivencia ya era de 41.8 meses (IC= 20.3; 47.0), para pacientes con un tumor localmente avanzado y no resecable su supervivencia fue de 15.3 meses 24

(IC= 12.0; 19.3); mientras que los pacientes con enfermedad metastásica presentaron una supervivencia de 7.2 meses (IC = 5.2; 9.5). ). Estos datos sugieren que los pacientes con estadios I y II de la enfermedad pueden tener un mejor pronóstico con respecto a los pacientes con estadíos avanzados de la enfermedad (51). Otro estudio realizado para demostrar los efectos positivos que tenia la terapia adyuvante (quimioterapia o radioterapia) en el pronóstico de los pacientes operados de cáncer de páncreas, mostró una mediana de la supervivencia postquirúrgica de 15 meses. Los pacientes menores de 40 años tuvieron un mejor pronóstico (27 meses) frente a los pacientes mayores de 65 años (13.4 meses), de igual forma los pacientes con enfermedad local, es decir en estadíos I y II tuvieron una supervivencia de 21.4 meses frente a 12.6 meses para los pacientes con enfermedad metastásica (52). Estas hipótesis se sustentan además en un meta-análisis, el cual mostró que las funciones de la quimioterapia y radioterapia representan un 25% de reducción significativa en el riesgo de muerte por cáncer de páncreas (44). El estudio realizado en Shangai (53) mostró que los pacientes que no recibieron ningún tipo de tratamiento tuvieron una mediana de supervivencia de 1.3 meses, mientras los pacientes que se sometieron a alguno de los siguientes tratamientos: cirugía, quimioterapia, terapia de drenaje biliar, quimioterapia intervencionista arterial o tratamiento integral tuvieron una mediana de supervivencia de 11.0, 7.3, 3.5, 9.0 y 11.0 meses, respectivamente (53). Al analizar la diferenciación del tumor en el estudio realizado por Yang (52) como factor pronóstico, se pudo observar que los pacientes con un tumor diferenciado presentaron una supervivencia de 25 meses, pero los pacientes a los cuales no se les podía diferenciar su tumor, la supervivencia era mucho más baja 11.3 meses. La afectación ganglionar también fue analizada en este estudio como un factor pronostico importante y dados los resultados, la afectación ganglionar positiva representa una supervivencia de 12.4 meses frente a los pacientes con afectación ganglionar negativa que tuvieron una supervivencia de 14.6 meses (52). Es sabido que la afectación ganglionar es uno de los factores pronósticos más importantes del cáncer de páncreas y varias investigaciones calculan que la supervivencia media puede alcanzar los 4.5 años cuando los ganglios linfáticos regionales son negativos, mientras que ante metástasis ganglionares la supervivencia media está alrededor de los 12 a 15 meses en pacientes con tumores resecados. Por desgracia, en 75 a 80% de los casos, incluso en los tumores más pequeños, existen metástasis ganglionares (54). Un estudio poblacional realizado en Alabama también mostró que los ganglios positivos fueron un factor pronostico estadísticamente significativo y que el riesgo de morir por cáncer de páncreas en los pacientes con ganglios positivos es de 1.46 (IC 95% 1.17; 1.85) veces en comparación con los pacientes que 25