Sindrome de Prader Willi Claudia Arberas, Maria Jose Guillamondegui, Maria del Carmen Fernandez, Ana Maria Tello lntroduccion Charles Dickens, en The Picwick Papers, describia a "un niiio gordo en estado de somnolencia". El nirio era por ellos llamado "young dropsy': 'young opium eaterny "boa constrictor''; sin dudas en referencia a su obesidad, somnolencia y excesivo apetito, respectivamente. Esta puede haber sido la primera descr~pcion de un niiio con sindrome de Prader Willi (SPW).' La monstrua, obra del pintor barroco Carrerio de Miranda, que data de 1680, retrata a una joven con 10s signos tipicos del SPW. Eugenia Martinez Vallejo era su nombre, y era unade las personas con defectos fisicos o psiquicos que formaban una pequeiia corte alrededor de 10s infantes de Esparia. A Eugenia, en concreto, se la conocia como La Monstrua, por su baja estatura y exceso de peso (Figura 1). El primer reporte medico de este sindrome fue realizado por Prader et al, en 1956, con la descripcion de este patron de anomalias en nueve nihos. Debieron pasar varios arios hasta que mayores revisiones establecieran el fenotipo completo. En ocasiones, se hace referencia a este sindrome como Prader-Labhart-Willi para incluir a 10s tres autores, o como hypotonia-hypomentia-hypogenitalism-obesily (HHHO) syndr~me.~ Esta enfermedad fue uno de 10s primeros ejemplos de un sindrome de delecion de genes contiguos y, junto con el sindrome de Angelman (SA), es el ejemplo clinico prototipo de imprinting genomico en humanos. Se lo considera el sindrorne genetic0 mas frecuente que asocia obesidad y retardo mental, con una prevalencia aproximada de 1110.000 a 1122.000.3.4Afecta por igual a varones y nifias, y a individuos de todas las razas. Cuadro clinico y evolucion natural Una de las caracteristicas distintivas de este sindrome: la hipotonia, presente desde la etapa prenatal, deterrnina una disminucion de 10s movimientos fetales en el utero, y lleva a una mayor frecuencia de parto podalico (hasta 30%) y cesarea. El tamafio fetal es, en general, normal o ligeramente menor a la media.5 La hipotonia neonatal de origen central es un hallazgo practicamente universal, causa disminucion de 10s movimientos espontaneos, letargo, llanto y succion debil. Esto determina "fallo de medro" (retraso de crecimiento) durante el primer ario de vida, por lo que es necesaria la alimentacion por sonda nasogastrica. El hipogonadismo de origen hipotalamico es evidente al nacimiento, con genitales hipoplasicos. En 10s varones, el pene puede ser pequeno, per0 es mas caracteristico el escroto hipoplasico, con pocos pliegues e hipopigmentado. El 80-90% de 10s pacientes tiene criptorquidia unilateral o bilateral. En las niiias, se observa hipoplasia de labios menores y ~litoris.'~~,~ Las caracteristicas faciales propias del sindrome pueden o no ser muy evidentes al nacimiento y evolucionan con el tiempo. La facies del neonato es, en ocasiones, hipomimica semejante a aquella de las miopatias congenitas o de sindromes con compromiso de pares craneales. El craneo es dolicocefalo, a veces microcefalo, y tiene un tipico estrechamiento biternporal. Los ojos se describen como "con forma almendrada", y hay estrabismo en el 60-70% de 10s casos. Los labios son finos, con la comisura hacia abajo; la saliva es espesa y viscosa. La piel, el cabello y 10s ojos pueden ser hipopigmentados, debido al albinism0 tirosinasa positivo que puede afectar a un tercio de 10s pacientes, de forrna caracteristica aquellos con delecion en el cromosoma 1 5.1,5.8-10 Las manos y pies tienden a crecer con len- Secc~on Genet~ca titud v, son oeauerios en la infancia. con medi- Medics 8 8 Hospital de Niiios das inferiores al percentile 5 para la edad.5,9-12 "Ricardo Gutierrez" Sin embargo, algunas series comunican gran Gallo 1330 (1425) cantidad de paclentes en quienes el tamaho Buenos ~ire's, pequerio de manos y pies (acromicria) no se Argen""a hace evidente hasta la infancia tardia o adolescencia, y que acompafia a la baja talla fi-
Sindrornes geneticos clasicos Figura 1. "La Monstrua", Museo del Prado. Fiaura 2. Pac~ente con fenotipo caracteristico. Notese el estrablsmo y las lesiones por pelllzco. del crecimiento por 10s frecuentes problemas en la alimentacion y la baja talla se instala por la falta del impulso puberal. La talla final promedio es de 155 cm en varones y 148 cm en mujeres. (Aun no hay estandares de referencia para nuestra poblacion.) El compromiso del eje hipotalamo-hipofisario se manifiesta por alteraciones en la secrecion de vasopresina, oxitocina, hormona de crecimiento y gonadotropinas, asociadas a desregulaciones en la conducta, el apetito, el suefio, la temperatura corporal, el patron de crecimiento y el escaso desarrollo sexual. Datos de, al menos, 15 estudios que incluyen 300 pacientes documentan menor secrecion de hormona de crecimiento en aquellos con Spw,S.9.10,12 La obesidad aue caracteriza a este sindrome se instala, pdr lo general, a partir del aiio de vida, y resulta de una particular hiperfagia por afectacion del centro hipotalamico de la I saciedad asociada a una baja tasa metabolica. La constitution corporal muestra un aumento de la masa grasa con disminucion concomitante de la masa magra. La osteoporosis y la escoliosis son rasgos frecuentes y complican a la obesidad. Esta ultima es la causa mas importante de morbimortalidad, debido a compromiso cardiopulmonar, trastornos del metabolismo hidrocarbonado, tromboflebitis, edema cronico y problemas cutaneos en miembros (Figuras 2, 3 y 4). Neurodesarrollo y fenotipo conductual La hipotonia neonatal, un hallazgo casi universal, compromete inicialmente la alimentacion, debido a las dificultades en la succion y 10s largos periodos de letargo. Durante el primer afio, el 90-100% de 10s lactantes tiene retraso en el desarrollo motor. Por lo general, 10s hitos motores se pueden alcanzar en el doble de tiempo que en niiios sin la enfermedad. De este modo, en promedio, alcanzan la sedestacion a 10s 12 meses; la marcha independiente entre 10s 24 y 30 meses, y pueden manejar un triciclo a 10s 4.2 aiios. Aesta edad, la hipotonia se atenua y merial Y en relacion con esta mas que con la joran las habilidades motoras gruesas. edad.13,14 El borde cubital de las manos es Asimismo, hay retraso en las pautas del lenrecto, carece de su curvatura n~rmal.'~'~ guaje, con aparicion de palabras sueltas a 10s Inicialmente, puede no haber compromi- 21-23 meses, y de frases alrededor de 10s 3.6 so de la talla; sin embargo, durante el primer ario~.'~ Son comunes 10s defectos en la artiafio de vida, se produce una desaceleracion culacion de la palabra, con un timbre nasal de 312 Rev Hosp Ninos BA~res - Volurnen 47 - NV15
Arberas et a1 la voz, aunque pueden no tener dificultades mayores en incorporar palabras nuevas a su vocabulario o en el aprendizaje de la lectura. Esta puede mostrarse como una relativa fortaleza, al tiempo que las matematicas y las interacciones sociales representan una debilidad.l5l6 Figura 3. Obesidad troncal, genu valgo en un nlno con sindrorne de Prader Willi. En la evaluacion psicodiagnostica, se describen areas de mayor compromiso, como la memoria auditiva ~nmediata y la memoria de trabajo, la abstraccion, secuenciacion y planificacion; la organizacion narrativa, la capacidad de descodificacion y comprension lectora, la capacidad de resumir, hacer inferencias, anticipar y aprender de la experiencia. Las habilidades halladas comprenden actividades en las que intervienen: la memoria a largo plazo, la motricidad fina, el lenguaje receptivo, el pensarniento simultaneo, la visuoconstruccion, lo cual explica su gusto y alta capacidad para resolver rompecabezas y laberintos. En general, puede considerarse que, antes de 10s 6 afios, el deficit puede manifestarse como un retraso madurativo global y, despues de esta edad, al medir el coeficiente intelectual (CI), este se situa entre 10s valores de retardo mental leve o moderado. Los tests indican que la mayoria de 10s pacientes caen en el rango de retardo metal leve (CI entre 60 y 70), aproximadamente un 40"/0 tiene valores borderline o inteligencia normal baja y un 20"io, retardo moderado. Independientemente del valor de CI, la mayoria tiene multiples dificultades en el aprendizaje, sobre todo en el area de las matematicas: esto asociado a sus problemas de conducta determina que el desempeho academic0 resulte pobre en relacion con el Cl.1.5,9.10 Figura 4. Fenot~po caracterist~co de sindrome de Prader Willi. En edades tempranas, suelen ser felices y cariiiosos, y tienen pocos problemas de comportamiento. Sin embargo, cuando crecen, tienen serias dificultades para canalizar su comportamiento, sobre todo en situaciones de transicion y cambios inesperados.'* Desde el punto de vista conductual, el elemento distintivo es su actitud alimentaria. A partir del aiio de vida, se manifiesta la hiperfagia que, segun se Cree, ocurre por compromiso del centro hipotalamico de la saciedad. Los nihos orientan su conducta a la busqueda incesante de alimentos, sin importar la calidad, lo cual 10s lleva a mentir y robar con el objetivo de conseguir comida. Su temperamento evidencia berrinches, rabietas, rigidez, comportamiento controlador y manipulador, de Diciernbre 2005 ---- 313
Sindromes geneticos clasicos caracteristicas obsesivo-compulsivas, autoagresiones entre las que es muy tipico pellizcarse la piel; todo esto suele estar relacionado con el acceso a 10s alimentos y las restricciones que se impongan al respect^.""^ Este fenotipo conductual es motivo de importantes estudios en la actualidad, que tratan de correlacionar las estructuras del sistema nervioso central (SNC) afectadas con las consecuentes manifestaciones en el comportamiento. Se han encontrado anormalidades en la produccion y procesamiento de neuromoduladores, como oxitocina, vasopresina, serotonina, GABA, hormonas sexuales, hormona de crecimiento, cortisol, etc. Asimismo, se han podido vincular 10s trastornos neurocognitivos y conductuales propios del SPW y del SAa areas del SNC que responden, en forma selectiva, a la activacion de genes con imprinting materno, como el hipocampo, el estriatum, la corteza cerebral y el cerebelo (SA), a diferencia de otras regiones que responden preferentemente al imprinting paterno, como el hipotalamo, el area preoptica y las amigdalas (SPW), estructuras que intervienen en el sistema de procesamiento de las emocio- nes,l 7.'8,20.22 Etiopatogenia El SPW reconoce diferentes procesos patogenicos: 1. En alrededor de170 /~ de 10s casos, se detecta una delecion cromosomica de la region 15q11.2 q13 del cromosoma 15 heredado del padre. Esto determina que la copia existente en las celulas sea solo de origen ma- terno. Se sabe que, en esta region cromosomica (region critica), hay varios genes, como el SNRPN, el ZNFl27, el IPW, el PW71, el PAR 1, el PAR 5, el P, el GARBR3 y el UB3A, muchos de ellos tienen su expresion exclusivamente en el cromosoma 15 de origen paterno. El papel que estos genes desempefian en el desarrollo normal o patologico es objeto de numerosos estudios. Se sabe que algunos sufren un proceso de impronta genomica o imprinting, mecanismo clave en la patogenia de diferentes condiciones morbidas, como el SPW y el SA, entre otros. 2. Menos del25"; de 10s pacientes con SPW tiene una doble copia de la zona critica materna con ausencia de la correspondiente del padre. Este mecanismo se denomina disomia uniparental materna. 3. En un pequefio porcentaje (<5%), el defecto subyacente involucra 10s genes responsables de establecer 10s mecanismos de impronta genomica: defect0 en el centro de impronta. Estos defectos son heredables y, en ocasiones, son responsables de las escasas formas con repeticion familiar del SPW. 4. Excepcionalmente se han invocado otros defectos citogeneticos, como translocaciones, inversiones u otros defectos cromosomicos estructurales (Figura 5). lrr~pronta genomica A partir de 1984 y de 10s estudios de Mc Grath y Solter, se evidencio la necesidad de Mecan~srnos etlopatogenlcos del sindrome de Prader WIIII I 1) Deleci6n 2) Disomia 3) Mutaci6n del centro i Uniparental de il~zprilltilzg I 314 Rev Hosp N~rios BAires - Volumen 47 - NVl5
Arberas et a1 poseer copias geneticas de ambos progenitores para el desarrollo de un embrion normal. Desde entonces, numerosas pruebas demuestran que 10s genes de origen paterno y materno desempenan funciones variables en diferentes tejidos. Estas variaciones se adquieren durante la gametogenesis como un mecanismo reversible o epigenetico. Dicho proceso se conoce como impronta genomica o imprinting. Este mecanismo involucra a mas de 50 genes del genoma complete. Gracias a este proceso, en un sujeto normal, la copia materna o paterna de un determinado gen no se expresa o lo hace en forma muy deficiente, y el individuo resulta "hemicigota funcional" para ese caracter. El sellado diferencial de 10s genes involucra un mecanismo de metilacion del material genetic0 que, como se expreso, es por lo tanto un mecanismo reversible. Otra caracteristica de estos genes es que suelen estar agrupados en diferentes regiones del genoma y su mecanismo de impronta esta regulado por genes que se encuentran en la misma region cromosomica o en su vecindad. El sellado o impronta materna ocurre durante la maduracion de 10s ovocitos, en tanto que la paterna se imprime antes de la meiosis (regiones principales de metilacion). Hay regiones genicas que reciben una met)lacion diferencial despues de la fecundacion, Ilamadas regiones secundarias de metilacion diferencial. Algunos de estos genes con impronta no se expresan en ciertos tejidos y, en otros, desarrollan funciones bialelicas. Otros genes pierden su condicion de sellado a lo largo del desarrollo. Muchos de 10s genes reconocidos en el proceso de impronta intervienen en mecanismos basicos del desarrollo embrionario y del crecimiento. Otros han sido involucrados en funciones cognitivas y conductuales especificas, como el desarrollo del lenguaje y la integracion social. La comprension de estos mecanismos permite explicar la patogenia del SPW y del SA, debido a diversos mecanismos que, en definitiva, convergen en un deficit selective en la funcion de parte del genoma. Por lo tanto, puede haber un SPW en ausencia de las proteinas codificadas por 10s genes activos del cromosoma 15 paterno, mientras que el SA se produce por la ausencia de las proteinas codificadas por 10s genes activos del cromosoma 15 materno. La falta de estas proteinas po- dra deberse, segun el mecanismo etiopatogenico, a un defecto cromosomico (deletion cromosomica o disomia uniparental) o a un defecto genico en la region responsable del proceso de impronta genomica. Diagnostico Diagnostico clinic0 Las caracteristicas clinicas de "obesidad asociada a retraso madurativo" no son exclusivas del SPW. Se debe sospechar esta enfermedad en pacientes que ademas manifiestan 10s otros signos que orientan al diagnostico. Principalmente en el primer at70 de vida, cuando todavia nose instal6 la obesidad, puede sospecharse si el lactante es hipotonico y tiene 10s rasgos faciales antes mencionados. Los Criterios de Consenso Diagnostico elaborados por Holm, en 1993, han mostrado ser bastante acertados y utiles en el abordaje de estos pacientes. Por cada criterio mayor se atribuye 1 punto y, por cadacriterio menor, 0,5 punto. Para nitios <3 atios de edad, se requieren 5 puntos, 4 de ellos deben ser criterios mayores. Para nihos 23 afios, se requieren 8 puntos, por lo menos, 5 deben ser criterios mayores. Los signos que apoyan el diagnostico solo aumentan o disminuyen el nivel de s~specha.~~ Ci;;er.ios mayores Hipotonia central neonatal e infantil, con succion debil, que mejora con la edad. Problemas en la alimentacion o fallo de medro en el lactante, con necesidad de tecnicas especiales de alimentacion. Rapido aumento de peso entre el ano y 10s 6 atios de edad, lo que provoca obesidad central. Hiperfagia. Signos faciales caracteristicos: dolicocefalia, diametro bitemporal estrecho, ojos almendrados, boca pequetia con labio superior delgado, comisuras bucales hacia abajo (son necesarios 3 o mas rasgos). Hipogonadismo: a. Hipoplasia genital. Varones: hipoplasia escrotal, criptorquidia, pene o testiculos rudimentarios. Nirias: ausencia o hipoplasia grave de labios menores o clitoris.
~~~~~ --- Sindrornes geneticos clasicos b. Maduracion gonadal incompleta o retrasada, con signos de retraso puberal despues de 10s 16 afios. Retraso global del desarrollo psicomotor en <6 afios. Retraso mental de leve a moderado o problemas de aprendizaje en niios mayores. Criterios menores Actividad fetal reducida, letargo y llanto debil en el lactante, que mejoran con la edad. Problemas de comportamiento caracteristicos: rabietas, conductas obsesivo-compulsivas, obstinacion, rigidez, posesividad, mentiras y robo. Somnolencia diurna, apneas del sueio. Baja talla para el rango genetico. Hipopigmentacion en piel y cabello en comparacion con la familia. Manos pequefias (menor al percentilo 25) o pies pequeios (menor al percentilo 10) para la talla. Manos estrechas con borde cubital recto. Anomalias oculares (miopia, estrabismo convergente). Saliva viscosa y espesa, costras en las comisuras bucales. Defectos de articulacion del lenguaje. Pellizco de la piel y heridas autoprovocadas. Hallazgos que respaldan la sospecha diagnostics Alto umbra1 para el dolor Falta de reflejo del vomito Escoliosis, cifosis, o ambas afecciones Adrenarca precoz Osteoporosis Habilidad para construir rompecabezas Estudios neuromusculares normales (velocidad de conduccion, electromiograma, biopsia muscular, solicitados por la hipotonia) Diagnostic0 de laboratorio Analisis citogeneticos Como se explico, alrededor del70% de 10s pacientes con SPW tiene una delecion en uno de 10s cromosomas 15, que involucra las bandas 15q11.2-q13; esto puede detectarse con estudios cromosomicos de alta resolucion de bandas e hibridacion in situ fluorescente (FISH). 1. Estudio cromosomico: cariotipo con tecnica de alta resolution Se debe realizar en primer lugar, en todos 10s casos; puede detectar la delecion en el brazo largo del cromosoma 15 (15q 11 -q13). Ciertas deleciones pequeias pueden escapar a esta tecnica y arrojar resultados falso negativo~.~~.~~.~~ Ademas, puede detectar otras anomalias cromosomicas. 2. Hibridacion in situ fluorescente (FISH) Esta tecnica fue creada despues del descubrimiento de ciertos genes en la region 15q11 -q13 y permite detectar, con mayor certeza, la presencia o ausencia de la delecion, a traves de ciertas sondas, como SNRPN y Dl 5S1 0.26 Pruebas de diagnostico molecular Alrededor del 99% de 10s pacientes tiene una anormalidad en el patron de metilacion, en la region critica PWCR, lo cual permite Ilegar al diagnostico. Una vez que se establece esta anomalia en el patron de metilacion, se requeriran 10s siguientes tests para establecer su causa (delecion, disomia uniparental materna o defect0 en el centro de imprinting). 1. Test de metilacion Esta tecnica se basa en el patron de metilacion de genes importantes en la region critics de PWS. El patron de metilacion varia, segun el origen paterno o materno. En condiciones normales, existen genes con metilacion y sin metilacion en la region 15q11-ql3, locus Dl 5S63 (PW71) de origen materno y paterno, respectivamente. Los genes sobremetilados en el ADN son inactivos y, como consecuencia, no siguen la cascada normal en la sintesis de proteinas.12 Si el patron de metilacion es caracteristico solo de herencia materna y no se detecta patron de metilacion paterna, se confirma el diagnostico. Este estudio detecta todos 10s casos debidos a deleciones, disomia uniparental materna y defectos de imprinting. La sensibilidad varia del 95% al 99% segun la tecnica empleada (reaccion en cadena de la polimerasa o Southern Blot, esta ultima es mas sensible) y la especificidad es del 1 00%.27-30 316 -- Rev Hosp Nirios BAires - Volumen 47 - No 215
31 Arberas et a1 2. Estudios de polimorfismo de A DN. metodos diagnosticos es fundamental parade- Analisis con marcadores de terminar el riesgo de recurrencia en cada caso microsatelites en particular. El consejo genetic0 podra variar ampliamente, segun el mecanismo etiopato- Permiten detectar disomia uniparental, magenico del SPW determinado, terna en el caso de SPW." Se requiere muestra sanguinea del proposito y de am- ~ O padres. S Revision de la casuistica de 3. Defecto de imprinting la S ~CC~O~ Genetica Se asume que existe este defect0 en aquellos pacientes con anormalidad en el test de metilacion, en quienes no se evidencia ninguna delecion ni disomia uniparental (Tabla I). Consejo genetico La mayoria de 10s casos de SPW ocurren en una forma esporadica. Sin embargo, el riesgo de tener otro nit70 afectado depende del mecanismo causante (Tabla 11). Debido a 10s diferentes mecanismos de produccion de este sindrome, la evaluation por el genetista y la correcta valoracion de los En 10s ultimos 5 at7os, se evaluo a 17 pacientes con fenotipo e historia compatibles con el diagnostico clinico de SPW (12 varones y 5 mujeres). El mayor concurrio a la primera consulta a 10s 13 aiios y el menor, a 10s 11 meses. En nueve de ellos, se confirm6 el diagnostico clinico con cariotipo, biologia molecular, o ambas tecnicas. En la Tabla Ill, se detallan las caracteristicas halladas en estos ultimos. Cabe destacar que 10s cuatro pacientes en quienes se confirm6 la delecion, son rubios, no asi el que presenta la translocation, en el cual se supone que la perdida de material de la region critica era mas pequelia y no com- Tabla I. Tests usados en el diagnostico de SPW y distribucion porcentual de 10s mecanismos etiologicos Hallazgo diagnostic0 Porcentaje de pacientes Metodo de diagnostic0 Anomalia en el patron 99 O/O Test de metilacion de metilacion Delecion 70% CariotipoIFISH Disomia uniparental materna 25% Analisis de microsatelites Defecto de imprinting Analisis para pequeiias mutaciones del centro de impronta* * Detecta solo alrededor del 30-40% de las rnutac~ones del centro de ~rnpronta, per0 no esta ampliamente disponible GeneTests Laboratory Directory (abr~l 2003). Tabla II. Riesgos de recurrencia segun el mecanismo etiologico % de pacientes Mecanismo general Riesgo 70% Delecion de la region PWSIAS c1 % 25 O/O Disomia uniparental < 1 O/O c 5 O/O Defecto del imprinting Hasta el 50%' c 1 O/O Translocaciones balanceadas Hasta el 25% para SPW y otras anomalias cromosomicas Hasta el 25% para otros defectos SI el padre sano porta la mutacion del imprinting. Diciernbre 2005 -ppp--ppp 7
Sindromes geneticos clasicos Tabla Ill. Sindrome de Prader Willi: casuistica de la Seccion Genetica del Hospital de Nitios "Ricardo Gutierrez" (1 999-2004) i Pacientes con diagn6stico confirmado por cariotipo o BM Cariotipo patologico 519 - Del 15q11-q13 419 - Translocation 119 Test de metilacion patologico con cariotipo sin evidencia de delecion 414 Hallazgos clinicos Hipotonia en el primer atio de vida con trastornos de succion 8 (88%) Retraso madurativo 9 (100%) Obesidad al ingreso 8 (88%) Talla en percentile 3 o menor al ingreso 2 (22%) Escoliosis 3 (33%) Estrabisrno Genitales hipoplasicos - Criptorquidia - Hipoplasia de labios rnayores y rnenores Tarnatio de las manos Tarnatio de 10s pies - Pequetios - Dentro de rango normal o nlc Apneas en el seguirniento Manifestaciones psicoticas 9; 6 varones y 3 rnujeres. 4 (44O16) (1 00% de 10s varones) 2 de las 3 nitias Todos en percentilos dentro del rango normal BM = biologia molecular. prometia el gen P (con demostrada funcion en la sintesis de melanina) propio del fenotipo tipico de 10s pacientes con delecion. Todos 10s nirios con un test de metilacion patologico sin delecion visible, eran morochos. Asimismo, es de interes sehalar que ningun paciente con diagnostico confirmado tenia manos con un tamafio que cayera fuera del rarlgo de percentilos normales para la edad, tanto en la longitud de la palma como la longitud total, y el indice metacarpofalangico no fue significativo. Esto concuerda con algunas series estudiadas, como las de Butler-Meaney y Cassidy. En esta ultima, 10s autores concluyeron que muchos nifios tienen manos y pies de un tamaio que cae dentro de rangos normales, especialmente 10s evaluados antes de 10s 12 aiios de vida y aquellos con percentilos de talla >50. El porcentaje de ninos mas grandes con manos y pies en percentilo <25 es mucho mayor y acompana a la baja talla final alcanzada. Por lo tanto, es recomendable utilizar con prudencia estos valores como criterio diagnostico sobre todo en pacientes <I2 anos.13 En nuestra cohorte, llama la atencion lademora en acudir a la primeraconsulta. Esto seiiala seguramente la falta de sospecha del diagnostico. Manejo y problemas por tener en cuenta segun la edad Recien nacido y lactante La hipotonia lleva a trastornos en la alimentacion y retraso en las pautas motoras. Pueden ser necesarios distintos tipos de tecnicas alimentarias para asegurar la nutricion y prevenir el fallo de medro que puede caracterizar a esta etapa. La intervencion temprana con terapia fisica mejora el tono muscular y la adquisicion de pautas del desarrollo. La criptorquidia puede resolverse espontaneamente o requerir tratamiento medico o quirurgico. El estrabismo debe ser tratado con las tecnicas habituales. Es esencial el monitoreo de 10s patrones de crecimiento: peso, talla, indice de masa corporal y el seguimiento nutricional con dietas hipocaloricas balanceadas combinadas con plan de ejercicios y suplementos de micronutrientes y calcio, a fin de prevenir la osteoporosis. Asimismo, es fundamental la estricta supervision familiar para contener las conductas de - Rev Hosp Nifios BAires - Volumen 47 - No 215
estos nirios, en especial las referidas al acceso a 10s alimentos. Es preciso monitorear, en forma constante, las pautas de desarrollo psicomotor y del habla, y establecer las terapias psicopedagogicas y fonoaudiologicas necesarias. El control odontologico es importante, pues ocurren alteraciones del esmalte dental y el tipo de saliva predispone a las caries. Los trastornos del suerio deben ser evaluados con estudios neurofisiologicos y funcionales resplratorios. La combinacion de hipotonia, obesidad, escoliosis y compromiso hipotalamico favorece la aparicion de apneas obstructivas, centrales e hipoventilacion alveolar. Adulto La obesidad es la mayor causa de morbilidad y mortalidad. La excesiva obesldad provoca compromiso cardiopulmonar, diabetes tipo II, tromboflebitis, edema y lesiones de la piel de 10s miembros. Son frecuentes la psicosis, trastornos maniaco-depresivos y obsesivo-compulsivos, y requieren manejo a cargo de especialistas. Recientes informes de fert~lidad en dos mujeres con SPW hacen necesario considerar metodos de anticoncepcion, segun el desarrollo sexual alcanzado. Otros problemas por considerar en todas las edades Anestesia, reacciones a medicamentos: las respuestas a sedantes y anestesicos pueden ser prolongadas y exageradas. Es posible la intoxicacion acuosa secundaria al uso de medicamentos con acciones antidiureticas o una ingesta excesiva de liquidos. Umbra1 elevado del dolor: puede enmascarar procesos morbidos, sobre todo en niiios pequeiios. Alteracion en la termorregulacion: esto, sumado al alto umbra1 al dolor, puede determinar que se diagnostiquen tardiamente procesos, como apendicitis, debido a la falta de fiebre y dolor. En otro extremo, procesos leves pueden causar elevaciones desmesuradas de la temperatura. Falta de vomitos: es muy raro que 10s pacientes vomiten. Esto puede ocasionar serios problemas, si se tiene en cuenta su tendencia a la ingesta excesiva y a un posible consumo de alimentos crudos o en ma1 estado. Heridas y contusiones: es muy comun el rascado y pellizco de la piel, pueden llegar a automuttlaciones importantes. Comentario El SPW constituye una entidad genetica especifica que requiere un manejo adecuado desde las primeras semanas de vida. Una correcta orientation diagnostica permitira un abordaje de 10s aspectos mas destacados en forma precoz, para lograr una buena evolucion, si se cuenta, desde luego, con el apoyo de la familia y de un cuerpo profesional suficientemente entrenado. Bibliografia 1. Jones KL. Smith's Recogn~zable Patterns of Human Malformat~ons, 5Ih ed, Philadelphia, PA: Saunders Company. 1997:202-203. 2 Zellweger H. The HHHO or Prader Willi syndrome. BDOAS 1969:5(2):11-14. 3. Burd L, Vesely B. Martsolf J, KerbeshianJ. Prevalence study of Prader-Willi syndrome in North Dakota. Am J Med Genet 1990;37:97-99. 4 Butler JV, Wh~ttington JE, Holland AJ. Boer H, Clarke D. Webb T. Prevalence of, and risk factors for, physical ill-health in people with Prader-Willi syndrome: a population-based study. Dev Med Child Neurol2002; 44:248-255. 5. Aughton DJ, Cassidy SB. Physical features of Prader Willi syndrome in neonates. Am J Dis Child 1990; 14411251-1254. 6. Akefeldt A, Tornhage CJ, Gillberg C. A woman with Prader-Wllli syndrome glves birth to a healthy baby girl. [letter]. Dev Med Child Neurol1999;41:789-790. 7. Schulze A, Mogensen H, Hamborg-Petersen 3, Graem N, Ostergaard JR. Brondum-Nielsen K. Fertility in Prader-Willi syndrome: a case report with Angelman syndrome ~n the offspring. Acta Paediatr2001; 90:455-459. 8. Cruz M, Bosch J. Atlas de Sindromes Pediatricos, Barcelona: Espasa. 1998: 11 6-1 17. 9. Cassidy SB. Prader-Will syndrome. Curr Probl Pediatr 1984;14:1-55. 10. Cassidy SB. Prader-Willi syndrome. J Med Genet 1997;34:917-923. 11. Cassidy SB, Schwartz S. Prader-Willi and Angelman syndromes. Disorders of genomic imprinting. Medicine (Baltimore) 1998;77:140-151. 12. Angulo M. Sindrome de Prader Willi. En: Guia 2002, New York: Winthrop Un~versity Hospital, 2002. 13. Hudgings L, Cassidy S. Hand an foot length in Prader Will1 syndrome. Am J Med Genet 1991 ;41:5-9. 14. Butler MG, Meaney FJ. An anthropometrlc study of 38 Individuals with Prader Labhart Willi syndrome. Am J Med Genet 1987;26:445-455. Diciembre 2005
Sindromes geneticos clasicos 15. Cassidy SB. Prader Willi syndrome. Characteristics, management and etiology. Alabama J Med Sci 1987; 241169-175. 16. Curls LM. Wieger S, Somrners AM, Borghgraef JR, Frins JP. Strengths and weaknesses in the cognitive profile of youngters w~th Prader Willi syndrome. Clin Genet 1991 ;40:430-434. 17. Martin A. State M. Koenig K, et al. Clinical Case Conference: Prader Willi syndrome. Am J Psychiatr 1998; 155(9):1265-1273. 18. Dykens EM, Cassidy SB. Prader-Willi syndrome: genetic behavioural and treatment issues. ChildAdolesc Psychiatr Clin North Am 1996;5:913-927. 19. Ruggieri V, Arberas C. Fenotipos conductuales. Patrones neuropsicologicos biologicamente deterrninados. Rev Neurol2003;37(3):239-253. 20. Brice JA. Behavioral and psychotropic interventions in persons with Prader-Willi syndrome. Endocrinologist 2000;10:27S-30s. 21. Clarke DJ, Boer H, Whittington J, Holland A. Butler J, Webb T. Prader-Willi syndrome, compulsive and ritualistic behaviours: the first population-based survey. Br J Psychiatr 2002;180:358-362. 22. Schumacher A. Mechanisms and brain specific consequences of genomic imprinting in Prader Willi and Angelrnan syndromes. Gene Funct Dis 2001 ;I :7-25. 23. Holm VA, Cassidy SB, Butler MG, et al. Prader Willi syndrome: consensus diagnostic criteria. Pediatrics 1993:91:398-402. 24. Keder L. La genetica del sindrome de Prader Willi: una explicacion para todos. The Gathered View, March- May 2000. 25. Ledbetter DH, Riccardi VM, Airhart SD, Strobel RJ, Keenan BS, Crawford JD. Deletions of chromosome 15 as a cause of the Prader-Willi syndrome. N Engl J Med 1981 ;304:325-329. 26. Robinson WP, Bottani A, Xie YG, et al. Molecular, cytogenetic, and clinical investigations of Prader-Willi syndrome patients. Am J Hum Genet 1991;49:1219-1234. 27. ASHGIACMG Test and Technology Transfer Committee. Report on diagnostic testing-for Prader-Willi and Angelman syndromes. Am J Hum Genet 1996; 58:1085-1088. 28. Buiting K, Dittrich B, Robinson WP, et al. Detection of aberrant DNA methylation in unique Prader-Willi syndrome patients and its diagnostic implications. Hum Mol Genet 1994;3:893-985 [published erratum in Hum Mol Genet 1994;3(11):2092] 29. Gillessen-Kaesbach G, Gross S, Kaya-Westerloh S, Passarge E, Horsthemke B. DNA methylation based testing of 450 patients suspected of having Prader- Willi syndrome. J Med Genet 1995;32:88-92. 30. Smith A. The diagnosis of Prader Willi syndrome. J Paediatr Child Health 1999;35:335-337. 31. Ledbetter DH, Engel E. Uniparental disomy in humans: development of an imprinting map and its implications for prenatal diagnosis. Hum Mol Genet 1995;4:1757-1764. 320 - Rev Hosp Ninos BAires - Volumen 47 - NQ15