FT070592-2 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO CECLOR RETARD Cefaclor 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Ceclor Retard 750 mg. Cada comprimido contiene 750 mg de cefaclor (DCI) monohidrato; excipientes: manitol, propilenglicol y otros excipientes. 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Ceclor Retard está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por cepas sensibles de los microorganismos que se indican : Bronquitis aguda y exacerbaciones agudas de las bronquitis crónicas, causadas por S. pneumoniae, H. influenzae (incluyendo cepas productoras de b-lactamasas), H. parainfluenzae, M. catarrhalis (incluyendo cepas productoras de b-lactamasas) y S. aureus. Faringitis y amigdalitis, causadas por S. pyogenes (estreptococos del grupo A) La penicilina es el medicamento de elección habitual para el tratamiento y la profilaxis de las infecciones por estreptococos, incluida la profilaxis de la fiebre reumática. Ceclor Retard es generalmente efectivo en la erradicación de los estreptococos de la nasofaringe; sin embargo, no se dispone en la actualidad de datos substanciales que establezcan la eficacia de Ceclor Retard en la prevención de la fiebre reumática. Neumonía, causada por S. pneumoniae, H. influenzae (incluyendo cepas productoras de b- lactamasas) y M. catarrhalis (incluyendo cepas productoras de b-lactamasas). Infecciones no complicadas de aparato urinario inferior incluidas cistitis y bacteriuria asintomática causadas por E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis y S. saprophyticus. Infecciones de la piel y estructuras cutáneas, por S. pyogenes, (estreptococos del grupo A), S. aureus, (incluyendo cepas productoras de b-lactamasas) y S. epidermid is (incluyendo cepas productoras de b-lactamasas). Se deben hacer estudios bacteriológicos para determinar el microorganismo causante y su sensibilidad a cefaclor. Se puede iniciar el tratamiento mientras se esperan los resultados de estos estudios. Una vez conocidos los resultados se debe ajustar el tratamiento de acuerdo con los mismos.
4.2 Posología y forma de administración Ceclor Retard puede ser administrado por vía oral, independientemente de las comidas. Sin embargo, la absorción aumenta cuando Ceclor Retard se administra con comidas (ver Propiedades Farmacológicas). Los comprimidos no debe ser partidos, triturados ni masticados. La dosis usual en adultos oscila entre 375 mg dos veces al día y 750 mg dos veces al día, dependiendo de la naturaleza del proceso infeccioso, de la gravedad y del tipo de paciente. En neumonía la dosis recomendada es de 750 mg dos veces al día. Para el tratamiento de las infecciones causadas por S. pyogenes (estreptococos del grupo A), debe ser administrada una dosis terapéutica de Ceclor Retard durante, por lo menos, diez días. 4.3 Contraindicaciones Ceclor Retard está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida a cefaclor y a otras cefalosporinas. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de e mpleo Advertencias Antes de iniciar el tratamiento con Ceclor Retard, se debe tratar en lo posible, de determinar si el paciente ha experimentado anteriormente reacciones de hipersensibilidad a las cefalosporinas, penicilinas, u otros medicamentos. Este producto debe ser administrado con cautela a los pacientes alérgicos a la penicilina. Los antibióticos, incluyendo Ceclor Retard, deben ser administrados con precaución a cualquier paciente que haya demostrado alguna forma de alergia, particularmente a los medicamentos. Si ocurriese alguna reacción a Ceclor Retard se debe suspender la administración del medicamento. Las reacciones graves de hipersensibilidad pueden requerir el uso de epinefrina y otras medidas de emergencia. El tratamiento con antibióticos de amplio espectro, incluyendo Ceclor Retard, altera la flora normal del colon y puede permitir el sobrecrecimiento de clostridia. Los estudios indican que una toxina producida por Clostridium difficile es la causa principal de la diarrea severa asociada con el uso de antibióticos, incluyendo la colitis pseudomembranosa. La colitis pseudomembranosa ha sido comunicada con el uso de antibióticos de amplio espectro (incluyendo macrólidos, penicilinas semisintéticas y cefalosporinas); por ello es importante considerar este diagnóstico en los pacientes que presenten diarrea asociada con el uso de antibióticos. Los síntomas de colitis pseudomembranosa pueden aparecer durante o después del tratamiento antibiótico y pueden variar en gravedad, de leves a muy graves. Los casos leves de colitis pseudomembranosa, normalmente responden con solo suspender el medicamento. En los casos moderados a graves el control debe incluir los estudios bacteriológicos apropiados, soluciones de electrólitos y proteinoterapia. Si la colitis no mejora después de haber suspendido el fármaco o si los síntomas son graves, la vancomicina oral es el fármaco de elección. Se deben descartar otras causas de la colitis. Precauciones especiales de empleo
Generales: debe tenerse en cuenta la posibilidad de aparición de microorganismos resistentes, particularmente durante tratamientos prolongados, que puede resultar en un sobrecrecimiento. Por ello, la observación del paciente es esencial. Si la sobreinfección ocurre durante el tratamiento deben tomarse las medidas apropiadas. Labor del parto y alumbramiento: Ceclor Retard no ha sido estudiado en relación con su uso durante el parto. Uso en pediatría: la seguridad y eficacia en niños no han sido establecidas. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La absorción de Ceclor Retard se encuentra disminuida si se ingieren, dentro de una hora después de su administración, antiácidos que contengan magnesio o hidróxido de aluminio. Los bloqueadores H2 no alteran la velocidad ni la cantidad absorbida de Ceclor Retard. Como con otros antibióticos b- lactámicos, la excreción renal de Ceclor (y probablemente Ceclor Retard), es inhibida por la probenecida. Durante los ensayos clínicos no fueron observadas otras interacciones significativas. Interacciones en las pruebas de laboratorio: las soluciones de Benedict o de Fehling o las tabletas de ClinitestR pueden producir una falsa reacción positiva de glucosuria cuando se ha administrado Ceclor Retard. 4.6 Uso en el embarazo Se han hecho estudios de reproducción en ratas y ratones con dosis hasta 12 veces mas altas que la dosis máxima diaria para los seres humanos y en hurones que recibieron tres veces la dosis máxima para los seres humanos. Estos estudios no han revelado evidencia de la alteración de la fertilidad o daño para el feto. Sin embargo no existen estudios adecuados y bien controlados en embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción hechos en animales no son predictivos de lo que podría ocurrir en los seres humanos, Ceclor Retard debe ser usado durante el embarazo solo si es claramente necesario. Uso durante la lactancia No se han realizado estudios con Ceclor Retard durante la lactancia. Se han encontrado pequeñas cantidades de cefaclor en la leche de mujeres después de la administración de dosis únicas de 500 mg de Ceclor. El promedio de la concentración fue de 0,18, 0,20, 0,21 y 0,16 mg/ml a las 2, 3, 4, y 5 horas, respectivamente. A la hora se detectaron indicios. Se desconoce el efecto en los lactantes. Se debe tener precaución cuando Ceclor Retard es administrado a una mujer lactante. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria No procede. 4.8. Efectos indeseables La mayoría de los efectos adversos observados en los ensayos clínicos con Ceclor Retard fueron leves y pasajeros. Efectos adversos relacionados con el medicamento que precisaron la suspensión del tratamiento ocurrieron en 1,7 % de los pacientes. Con el uso de Ceclor Retard han sido comunicados los efectos adversos siguientes durante los ensayos clínicos. Las cifras de incidencia fueron menos del 1 %, excepto en aquellos en los que se especifica otro valor:
Gastrointestinal: diarrea (3,4 %), náuseas (2,5 %), vómitos y dispepsia. Hipersensibilidad: erupción cutánea, urticaria o prurito ocurrieron en aproximadamente 1,7 % de los pacientes. Una reacción similar a la enfermedad del suero (0,03 %) fue comunicada entre 3.272 pacientes tratados con Ceclor Retard durante los ensayos clínicos controlados. Sistemas hematológico y linfático: eosinofilia. Genitourinario: moniliasis vaginal (2,5 %) y vaginitis (1,7 %). Los siguientes efectos adversos han sido comunicados en pacientes tratados con Ceclor Retard aunque la relación causal es desconocida. Sistema nervioso central: cefalalgia, mareos y somnolencia. Hepático: elevaciones pasajeras de las transaminasas glutámico-oxalacética sérica y glutámicopirúvica sérica y fosfatasa alcalina. Renal: aumento pasajero del BUN o creatinina. Pruebas de laboratorio: trombocitopenia pasajera, leucopenia, linfocitosis, neutropenia y análisis de orina anormal. Además de los efectos adversos citados anteriormente, que han sido observados en pacientes que recibían Ceclor Retard, los siguientes efectos adversos y alteraciones de las pruebas de laboratorio han sido comunicados en pacientes tratados con Ceclor: Eritema multiforme, fiebre, anafilaxia (puede ser mas común en pacientes con historia de alergia a la penicilina), síndrome de Stevens -Johnson; prueba de Coombs directa positiva y prurito genital. Pueden aparecer síntomas de colitis pseudomembranosa durante o después del tratamiento antibiótico. Han sido comunicados ocasionalmente los siguientes efectos adversos en pacientes tratados con Ceclor: necrolisis epidérmica tóxica, nefritis intersticial reversible, disfunción hepática incluyendo colestasis, aumento del tiempo de protrombina en pacientes que estaban recibiendo Ceclor y warfarina concomitantemente, hiperactividad reversible, nerviosismo, insomnio, confusión, hipertonía, anemia aplásica, agranulocitosis, y anemia hemolítica. Además de los efectos adversos citados anteriormente, en pacientes tratados con antibióticos β- lactámicos han sido comunicados los siguientes: colitis, disfunción renal y nefropatía tóxica. Varios antibióticos b-lactámicos han sido relacionados con la aparición de convulsiones, particularmente en pacientes con daño de la función renal en los cuales no se redujo la posología. Si las convulsiones asociadas con el fármaco ocurren, la administración de este debe ser suspendida. El tratamiento anticonvulsivo puede ser administrado si está clínicamente indicado. 4.9 Sobredosificación y su tratamiento Signos y síntomas: los síntomas de toxicidad después de una sobredosis de Ceclor Retard pueden incluir náuseas, vómitos, malestar epigástrico y diarrea. La gravedad del malestar epigástrico y la
diarrea están relacionados con la dosis. Si se presentan otros síntomas, es probable que sean debidos a una patología subyacente, una reacción alérgica o efectos de otra intoxicación. Tratamiento: en el manejo de la sobredosis se debe considerar la posibilidad de sobredosis de varios medicamentos, interacciones entre ellos y una alteración de la farmacocinética en el paciente. Debe prestarse al paciente un adecuado soporte respiratorio y circulatorio. Se recomienda un meticuloso control y mantenimiento, dentro de los límites aceptables, de los signos vitales, gases arteriales, electrolitos séricos, etc. La absorción de fármacos por el tracto gastrointestinal puede ser disminuida mediante la administración de carbón activado, que en muchos casos, es más activo que la emesis o el lavado gástrico. Debe considerarse el carbón activado en lugar de, o además del vaciado gástrico. Las dosis repetidas de carbón activado pueden acelerar la eliminación de algunos fármacos ya absorbidos. Proteger las vías respiratorias del paciente cuando se utilice el vaciamiento gástrico o el carbón activado. La diuresis forzada, la diálisis peritoneal, la hemodiálisis o la hemoperfusión con carbón no han demostrado ser eficaces en el tratamiento de una sobredosis de cefaclor. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Ceclor Retard se diferencia de cefaclor en su velocidad de disolución, produciendo una concentración sérica máxima menor, pero manteniendo dichas concentraciones séricas sostenidas que proporcionan la ventaja de una posología de dos dosis diarias. 5.1 Propiedades farmacodinámicas (microbiología) La actividad bactericida de Ceclor Retard, in vitro, es la de su principio activo, cefaclor. Las estudios in vitro demuestran que la acción bactericida de las cefalosporinas se debe a la inhibición de la síntesis de la pared celular. Cefaclor es estable en presencia de b-lactamasas bacterianas y consecuentemente los microorganismos productores de β-lactamasas, resistentes a las penicilinas y algunas cefalosporinas pueden ser sensibles a cefaclor. Ceclor Retard ha mostrado que es activo frente a la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas ( ver Indicaciones y uso). Microorganismos grampositivos : Staphylococcus aureus ( incluyendo cepas productoras de b-lactamasas ) Staphylococcus epidermidis ( incluyendo cepas productoras de b-lactamasas) Staphylococcus saprophyticus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A) Nota: cefaclor es inactivo frente a los estafilococos meticilin -resistentes. Microorganismos gramnegativos : Haemophilus parainfluenzae Haemophilus influenzae (incluyendo cepas productoras de b-lactamasas Moraxella (Branhamella) catarrhalis (incluyendo cepas productoras de β-lactamasas) Escherichia coli Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis Cefaclor ha demostrado ser activo in vitro frente a la mayoría de los siguientes microorganismos, aunque su eficacia clínica no ha sido establecida. Microorganismos gramnegativos : Citrobacter diversus Neisseria gonorrhoeae Microorganismos anaerobios : Propionibacterium acnes Bacteroides especies, (excluyendo Bacteroides fragilis) Peptococos Peptostreptococos Nota: Pseudomonas sp., Acinetobacter calcoaceticus, la mayoría de las cepas de enterococos, Enterobacter sp., Proteus indol-positivo y Serratia sp., son resistentes a cefaclor. Pruebas de sensibilidad Técnicas de difusión: determinación de la sensibilidad con discos: los métodos cuantitativos que requieren medir los diámetros de las zonas, proporcionan una estimación de la sensibilidad al antibiótico. Uno de estos procedimientos (1) es el aprobado por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Este método ha sido recomendado para ser usado en las pruebas de sensibilidad con discos a cefaclor. Existe una correlación entre la interpretación de los diámetros obtenidos con el disco y las concentraciones mínimas inhibitorias (CIM) de cefaclor. Un informe de laboratorio dando los resultados de las pruebas de sensibilidad con el disco estándar de cefaclor de 30 mg deberá ser interpretado de acuerdo con los siguientes criterios : Diámetro de la zona (mm) Interpretación 18 Sensible (S) 15-17 Moderadamente sensible (MS) 14 Resistente (R) Aunque el espectro de actividad del cefaclor es cualitativamente similar al de cefalotina y al de otras cefalosporinas de la primera generación, su actividad frente a H. influenzae es considerablemente mayor que la de las primera generación de cefalosporinas. Por ello, se puede utilizar par determinar la susceptibilidad de H. influenzae un disco de 30 microgramos de cefaclor con el método descrito por NCCLS. Un informe de sensible, indica que el patógeno probablemente es inhibido por las concentraciones generalmente obtenidas en sangre. Un informe de moderadamente sensible, indica que las concentraciones inhibitorias del antibiótico pueden ser obtenidas si se usan dosis altas o si la infección está limitada a tejidos y líquidos (p.ej. orina) en los cuales se obtienen altas concentraciones del antibiótico. Un informe de resistente, indica que es poco probable que las concentraciones obtenidas sean inhibitorias y debe seleccionarse otro tratamiento. El control de los microorganismos requiere el uso de microorganismos-patrón de laboratorio.
El disco de cefaclor de 30 µg debe dar zonas de inhibición de los siguientes diámetros : Microorganismo Diámetro de la zona (mm) E. coli ATCC 25922 23-27 S. aureus ATCC 25922 27-31 Todos los patógenos menos M. catarrhalis y H. influenzae pueden ser probados usando el disco de cefalotina de 30 µg o una prueba de dilución. La administración de Ceclor Retard se asoció con una respuesta clínica y bacteriológica favorable en prácticamente todos los casos de infecciones por M. catarrhalis independientemente del diámetro de la zona, por lo que se obtiene un escaso beneficio probando cefaclor sobre este microorganismo. H. influenzae debería ser probado con el disco de cefaclor en Mueller-Hinton chocolate y los diámetros de la zona interpretados con los criterios usuales descritos previamente. Alternativamente H. influenzae puede ser probado con el Haemophilus Test Medium (HTM) usando la siguiente valoración recomendada por el NCCLS: Zona de diámetro (mm) Interpretación 24 Sensible (S) 19-23 Intermedia (I) 18 Resistente (R) Técnicas de dilución: los métodos en caldo y dilución en ágar, tales como los recomendados por el NCCLS (2) pueden ser usados para determinar las CIM de cefaclor. Los resultados de las pruebas de las CIM, deben ser interpretados de acuerdo con los siguientes criterios : CIM (mg/ml) Interpretación 8 Sensible (S) 16 Moderadamente sensible (MS) 32 Resistente (R) Como con los métodos estándar de difusión, los procedimientos de dilución requieren el uso de microorganismos de control de laboratorio. El polvo estándar de cefaclor debe dar los siguientes valores para las CIM: Microorganismo CIM, límites (mg/ml) E. coli ATCC 25922 1-4 S. aureus ATCC 29213 1-4 5.2 Propiedades farmacocinéticas Ceclor Retard es bien absorbido en el tracto gastrointestinal después de su administración por vía oral. Aunque Ceclor Retard puede ser administrado con o sin comidas, la absorción total se incrementa con la comida. Cuando se administró dentro de la primera hora después de una comida la biodisponibilidad de Ceclor Retard fue del 91 % al 94%, utilizando Ceclor como referencia. Cuando se administró en ayunas, la biodisponibilidad de Ceclor Retard fue un 77 % de la de Ceclor. Las concentraciones séricas máximas medias fueron mas bajas y se obtuvieron de 40 a 90 minutos después de la administración. La administración conjunta de bloqueadores H2 no afecta la velocidad ni la cantidad absorbida. La administración de antiácidos con magnesio o hidróxido de aluminio, una hora después de Ceclor Retard, no tuvo efecto en la velocidad de absorción pero produjo una reducción de un 17 % en el cantidad absorbida.
Con la administración de comprimidos de 375 mg y 750 mg a sujetos después de comer, se obtuvieron concentraciones séricas máximas medias de 4 y 11 mg/ml, respectivamente, a las 2,5 a 3 horas. No se observó acumulación del antibiótico cuando fue administrado dos veces al día. La vida media plasmática en sujetos sanos es independiente de la dosis y su media es aproximadamente de una hora. En individuos ancianos (mas de 65 años de edad), con valores de creatinina sérica normales, la mayor concentración máxima en plasma y área bajo la curva obtenidos son efectos debidos a una moderada disminución de la función renal y no parecen tener significación clínica. Por ello, no es necesario un cambio en las dosis de los sujetos ancianos con la función renal normal. No hay evidencia de metabolismo de cefaclor en los seres humanos. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad (carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad) No han sido realizados estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico o mutagénico de Ceclor Retard. Los estudios de reproducción no han revelado evidencia de daño de la fertilidad. 6.1 DATOS FARMACÉUTICOS Ceclor Retard, Lilly, es una forma farmacéutica modificada de monohidrato de cefaclor, un antibiótico cefalosporínico semisintético activo por vía oral. La sustancia activa es el ácido 3-cloro-7-D (2- fenilglicinamido)-3-cefem-4 carboxílico y su denominación común internacional es cefaclor. Cada comprimido de Ceclor Retard contiene monohidrato de cefaclor equivalente a 750 mg (1,944 mmol) de cefaclor. 6.1 Lista de excipientes Manitol Hidroxipropilmetilcelulosa Hidroxipropilcelulosa Copolímero del ácido metacrílico, tipo C Ácido esteárico Estearato magnésico Mezcla colorante Azul Oscuro YS-1-4273 Propilenglicol Talco Tinta de impresión 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez Dos años a temperatura ambiente. 6.4 Precauciones especiales de conservación No procede.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Ceclor Retard 750 mg: envase de 12 comprimidos (748574). 6.6 Instrucciones de uso/manipulación No procede. Referencias: 1. National Committee for Clinical Laboratory Standards, M2-A4 perfomance standards for antimicrobial disk susceptibility tests. ed. 4, Villanova, PA, abril, 1990. 2. National Committee for Clinical Laboratory Standars, M7-A2 methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. ed. 2, Villanova, PA, abril, 1990. Con el envase de venta se incluye un prospecto dirigido al paciente. LILLY, S. A. Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid Los medicamentos deben de mantenerse fuera del alcance de los niños Con receta médica CECLOR RETARD es una marca registrada de Eli Lilly and Company.