FENTANILO (EFFENTORA )

Centro de Información de Medicamentos. Servicio de Farmacia. INFORME A LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA (04/06/12) FENTANILO (EFFENTORA ) Datos del solicitante Dra. Jose Lorenzo Gomez Aldaravi Gutierrez, del Servicio de Oncologia solicita la inclusión de fentanilo comprimidos bucales, para el tratamiento del dolor irruptivo oncológico (DI) en pacientes adultos con cáncer que ya reciben tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor crónico asociado a cáncer. Datos del medicamento DCI: FENTANILO. Grupo terapéutico: N02AB- OPIOIDES: DERIVADOS DE FENILPIPERIDINA. Forma farmacéutica: comprimidos bucales. Vía de administración: Vía oral. Tipo de dispensación: Con receta médica de estupefacientes. Presentaciones comerciales: Código Nacional Nombre comercial Dosificación Envase Laboratorio PVL -7,5% + 4%IVA 662902 Effentora 100 mcg 28 comp. 662903 Effentora 200 mcg 28 comp. 662904 Effentora 400 mcg 28 comp. 662905 Effentora 600 mcg 28 comp. 662906 Effentora 800 mcg 28 comp. Farmacología PROPIEDADES FARMACÓLOGICAS inhibiría la descarga espontánea neuronal. Mecanismo de acción También podrían alterar el transporte de los iones Analgésico opiáceo, agonista de receptores muopiáceos. calcio, y controlar la liberación de El fentanilo es un derivado de neurotransmisores al modificar las características fenilpiperidina que se comporta como agonista puro de los receptores µ opiáceos presentes en cerebro, médula espinal y músculo liso. La unión al receptor ocasionaría una hiperpolarización, que de la membrana plasmática. Fentanilo disminuye la transmisión nerviosa del dolor, por lo que se comporta como un poderoso analgésico, considerándose hasta 100 veces más CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 1

potente que la morfina. Su efecto es dosisdependiente, apareciendo analgesia a Cp de 1-2 ng/ml en pacientes no tratados previamente con opioides, mientras que a 10-20 ng/ml se produce una profunda depresión nerviosa, que da lugar a anestesia quirúrgica y depresión respiratoria profunda. Al igual que otros opioides, da lugar a de 1,02 ng/ml se alcanza a los 45 min (en algunos casos el tmax se ha llegado a prolongar hasta 240 min). - Distribución: Es un fármaco muy liposoluble por lo que se va a distribuir rápidamente a cerebro, corazón, pulmones, riñón y bazo, y de forma más lenta a músculo y tejido adiposo, donde tiende a tolerancia por lo que estas concentraciones van acumularse. Se une 80-85% a proteínas siendo cada vez mayores según se prolonga su utilización. Debido a su gran liposolubilidad, presenta unos efectos analgésicos rápidos pero poco duraderos, aunque en administración repetida tiende a acumularse en el tejido adiposo, prolongándose sus efectos. plasmáticas, mayoritariamente alfa1-glicoproteína ácida, y en menor medida a albúmina y lipoproteínas. Vd 3-6 l/kg. - Metabolismo: Intenso metabolismos intestinal y hepático a través del CYP3A4, dando lugar a metabolitos inactivos como norfentanilo. - Eliminación: Se elimina mayoritariamente en orina (75% de la dosis a las 72 h) en forma de Propiedades farmacocinéticas - Absorción: Tras la administración de un comprimido sublingual, bucal o para chupar, se produce la liberación del fentanilo en la cavidad oral (en el caso de los comprimidos bucales, se produce una reacción efervescente que aumenta la velocidad y el grado de absorción). Parte de este fentanilo se absorbe rápidamente a través de la mucosa oral (25% en comprimidos para chupar, 48% en comprimidos bucales) mientras que el resto es deglutido y se absorbe a nivel intestinal mucho más lentamente. El fentanilo sufre un intenso efecto de primer paso intestinal y hepático, por lo que de la dosis deglutida sólo llega a circulación sistémica alrededor del 30%. Su biodisponibilidad es del 50% (comprimidos para chupar), 65% (comprimidos bucales) o 75% metabolitos, con < 10% en forma inalterada. También minoritariamente en heces (9%) como metabolitos (<1% inalterado). Su CLt es de 8,33 ml/min/kg. Presenta una t1/2 de 7 h (comprimidos para chupar) hasta unas 20 h (comprimidos sublinguales y bucales). Poblaciones especiales: - Los pacientes mayores de 65 años suelen mostrar una reducción del aclaramiento del fentanilo, y además son más sensibles a los efectos de los opiáceos, tanto los terapéuticos como los secundarios. Se recomienda ajustar la dosis con especial precaución. - El fentanilo se excreta con la leche materna, apareciendo en el calostro a concentraciones de 0,4 ng/ml, que se hicieron indetectables al cabo de 10 h. (comprimidos sublinguales). Tras la administración de una dosis de 200-1600 mcg (comprimidos para chupar) se alcanza una Cmax de 0,39-2,51 ng/ml a los 20-40 min (en algunos pacientes se alcanza a los 480 minutos); en el caso de dosis de 100-800 mcg sublinguales, la DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Tratamiento de las crisis de dolor irruptivo en adultos con cáncer tratados con opiáceos, en los que aparezcan exacerbaciones dolorosas que no Cmax de 0,2-1,3 ng/ml se consigue a los 30 min puedan ser controladas por el tratamiento (pudiéndose prolongar en ciertos pacientes hasta analgésico habitual. 240 min); en dosis de 400 mcg bucales, la Cmax CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 2

Posología y forma de administración Inicialmente 1 comprimido (100 mcg) ante cada brote de dolor irruptivo. Esta dosis se irá incrementando hasta alcanzar la dosis eficaz, que es aquella dosis mínima que permita controlar el dolor irruptivo con un solo comprimido. Cálculo de la dosis eficaz: Si a los 30 minutos no se consigue la eficacia analgésica deseada, se administrará un nuevo comprimido de igual dosis. Si para tratar un episodio se precisa más de un comprimido, para el tratamiento de futuros episodios se deberá considerar un aumento de la dosis hasta la siguiente concentración disponible, pudiéndose combinar diferentes comprimidos. Aunque se pueden utilizar hasta 4 comprimidos de 100 mcg o 4 de 200 mcg para tratar un episodio aislado, no se administrarán más de 2 dosis por brote irruptivo. Para el ajuste de la dosis con comprimidos de 600 mcg y 800 mcg, deberán utilizarse comprimidos de 200 mcg. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de dosis mayores a 800 mcg. Durante el ajuste de la dosis y el tratamiento de mantenimiento, se deberá esperar al menos 4 horas antes de tratar un nuevo episodio. Cuando el comprimido se expone a la humedad, inicia una reacción efervescente en la que se libera el principio activo por lo que el comprimido se colocará entero (sin triturar, ni partir) en la parte superior de la cavidad bucal, por encima del molar superior, entre la mejilla y la encía y se dejará disgregar unos 14-25 minutos, sin masticarlo ni tragarlo. Poblaciones especiales Población de edad avanzada Ancianos, bucal: Se ha comprobado que los pacientes mayores de 65 años suelen requerir menores dosis que los adultos para el tratamiento del dolor irruptivo. Menores de 18 años Niños y adolescentes menores de 18 años: no se ha evaluado la seguridad y eficacia. Advertencias y precauciones especiales para su utilización: - Los inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 (ej: ciertos antibióticos macrólidos como eritromicina y claritromicina, antifúngicos azólicos como ketoconazol, itraconazol y fluconazol y ciertos inhibidores de proteasa, como ritonavir) pueden incrementar los efectos y potenciar la depresión respiratoria. - Sólo debe usarse en dolor irruptivo en pacientes adultos que ya reciben tratamiento con opiáceos para dolor crónico en cáncer. - Fentanilo bucal puede causar depresión respiratoria. El riesgo de depresión respiratoria es especialmente significativo si se usa el fentanilo en pacientes que no hayan recibido previamente un opiáceo. Se aconseja no usar los comprimidos en estos pacientes; los parches pueden emplearse, pero limitando la dosis de inicio a la mínima posible. - Se recomienda limitar el número de dosificaciones diarias a un máximo de 4 comprimidos diarios. Si el paciente sufre más de 4 episodios de dolor irruptivo al día, durante más de cuatro días consecutivos, se valorará la necesidad de reajustar la dosis de los comprimidos de fentanilo o de incrementar la dosis del analgésico opiáceo de larga duración (en cuyo caso, podría ser necesario reducir la dosis de mantenimiento de fentanilo de acción rápida). Interrupción del tratamiento En caso de suspensión, se valorará la posibilidad de que aparezca un síndrome de abstinencia. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 3

Contraindicaciones: - Hipersensibilidad al fentanilo o a cualquier otro componente del medicamento. - Depresión respiratoria o enfermedad pulmonar obstructiva grave, ante el riesgo de aumentar la depresión respiratoria. - Daño grave del sistema nervioso central. - Pacientes tratados con IMAO en los últimos 14 días. - Pacientes que no hayan recibido tratamiento previo con opiáceos. Se recomienda evitar la utilización de comprimidos de fentanilo ante el riesgo de depresión respiratoria grave. Embarazo y lactancia: Embarazo Categoría C de la FDA. No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos. El fentanilo puede atravesar la placenta debido a su gran liposolubilidad. La relación de concentración entre plasma fetal y materno es de 0,44. Se han descrito síndromes de abstinencia (irritabilidad, hiperactividad, temblores, taquipnea, diaforesis) y depresión respiratoria en neonatos de madres que tomaron opiáceos, incluido fentanilo, durante el embarazo y el parto. Los riesgos parecen mayores en niños con distrés respiratorio y acidosis, debido a que el fentanilo queda retenido en sangre fetal. La administración de fentanilo sólo se acepta durante el embarazo en el caso de que no existiendo alternativas terapéuticas más seguras, los beneficios superen los posibles riesgos. Lactancia El fentanilo se excreta con la leche materna, apareciendo en el calostro a concentraciones de 0,4 ng/ml, que se hicieron indetectables al cabo de 10 h. El fabricante aconseja suspender la lactancia por lo menos hasta pasadas 24 h de la última dosis de fentanilo (que podría ser un período aún mayor en el caso de los parches, debido a la gran semivida del fentanilo), ante el riesgo de depresión nerviosa y respiratoria en el lactante. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Antagonistas o agonistas parciales opiáceos: La administración de fentanilo con un antagonista (naloxona, naltrexona) o agonista parcial (buprenorfina, butorfanol, pentazocina) podría reducir los efectos y desencadenar un síndrome de abstinencia. Se recomienda evitar la asociación. Fármacos hipnosedantes (anestésicos generales, antihistamínicos, antipsicóticos, barbitúricos, benzodiazepinas, otros opioides). Podría incrementarse el riesgo de depresión nerviosa. Se han descrito casos de sedación profunda, hipotensión, bradicardia, depresión respiratoria y coma, que podrían ser potencialmente fatales. Se recomienda extremar las precauciones. IMAO. Se han descrito casos en los que los IMAO incrementaron intensamente los efectos depresores del fentanilo, de manera impredecible. Se recomienda evitar la utilización de este medicamento en pacientes que hayan recibido un IMAO los 14 días anteriores. Inhibidores del CYP3A4 (antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa, macrólidos, zumo de pomelo). El fentanilo se metaboliza extensamente en hígado a través del CYP3A4, por lo que los fármacos inhibidores de este sistema enzimático podrían incrementar los niveles plasmáticos de fentanilo, con el consiguiente riesgo de sobredosificación. Se recomienda evitar la utilización de fentanilo transdérmico en pacientes tratados con inhibidores potentes, como itraconazol o CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 4

ritonavir debido al riesgo de depresión respiratoria prolongada. En el caso de fentanilo bucal, al ser sus efectos más limitados en el tiempo, podría ser necesario ajustar la dosis con precaución y vigilar al paciente. Reacciones adversas: El fentanilo tiene una serie de efectos secundarios de grupo, comunes con el resto de los opiáceos, y entre los que destacan por su gravedad la depresión respiratoria, incluso con parada respiratoria, la bradicardia e hipotensión y el shock circulatorio. Estas reacciones adversas son dosis-dependientes, y aparecen especialmente en personas con poca tolerancia a opioides, disminuyendo su incidencia con el tiempo de utilización. Además de estas reacciones adversas, las más comúnmente comunicadas son náuseas y vómitos, estreñimiento, cefalea, somnolencia y fatiga y mareos. siendo el síntoma más grave y preocupante la depresión respiratoria y nerviosa que puede producir, y que puede dar lugar a muerte por parada cardiorrespiratoria. Tratamiento: En caso de síntomas de sobredosis, se suspenderá inmediatamente la administración de opiáceos. El antídoto en caso de sobredosis por opiáceos es la naloxona, o cualquier otro antagonista opiáceo. Teniendo en cuenta que la duración de los efectos de la naloxona puede ser menor que la duración de la depresión respiratoria, podría ser necesario repetir la dosis del antagonista. Deberá valorarse la necesidad de naloxona en pacientes que hayan recibido opiáceos de manera prolongada ya que podría desencadenar un síndrome de abstinencia. Sobredosis: Síntomas: La sobredosis por fentanilo da lugar a una potenciación de sus efectos farmacológicos, Evaluación de la eficacia Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Abstral Actiq Effentora Comprimidos sublinguales Comprimidos para chupar Presentación 100, 200, 300, 400, 600, 200, 400, 600, 800, 1200, 800 mcg 1600 mcg Posología Biodisponibilidad Inicio 100 mcg. 100-800 mcg máx 4 veces al día Sublingual.70% Inicio 100 mcg. 200-1600 mcg máx 4 veces al día 25% Sublingual 75% GI Comprimidos bucales 100, 200, 400, 600, 800 mcg Inicio 100 mcg. 100-800 mcg máx 4 veces al día 50% Mucosa oral 50% GI Cmax Tmax Inicio acción 0,2 1,3 ng/ml 0,39 2,51 ng/ml 0,6 1,44 ng/ml 22,5 240 minutos 20 480 minutos 20 240 minutos 10 minutos 15 minutos 10 minutos CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 5

Disgregación Inmediata (< 1 minuto) 15 minutos 14-25 minutos Ajuste de dosis Hasta 2 comp por episodio Comenzar con 200 μg. 2 aplicaciones día Mantenimiento Hasta 4 dosis x día Hasta 4 dosis x día Hasta 4 comp x episodio 1 comp cada 4 horas (no más de 2 comp x episodio) Cl plasmático Vd 0,3 0,7 L/hr/Kg 3 6 L/Kg Se han publicado algunos estudios en los que se demuestra la eficacia de fentanilo transmucosa como sedante - analgésico (5-8). Los resultados sugieren que el fentanilo oral transmucosa puede proporcionar una analgesia adecuada en la población pediátrica durante la realización de ciertos procedimientos dolorosos, en este caso se trata de una indicación fuera de ficha técnica. Evaluación de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes con cada una de las presentaciones son: Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Abstral Actiq Effentora Náuseas y vómitos 10% 13% 17% Mareos Somnolencia Constipación Dolor cabeza Fatiga 7% 12% 16% 3,5% 11% 10% _ 8% 7% 5% 6% 10% 7% _ 10% - En noviembre de 2007 la FDA publicó una alerta de seguridad referente a Effentora sobre posibles efectos adversos graves con resultado de muerte debido a: Utilización en pacientes no tolerantes a opioides, y en indicaciones no oncológicas (dolor dental, migraña, dolor postoperatorio o heridas) Sustitución de Actiq por Effentora (de mayor biodisponibilidad) CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 6

Evaluación económica Fentanilo inicio rápido PRESENTACIONES (PVL- 7,5% + 4% IVA) (PVL- 7,5% + 4% IVA)/dosis Abstral envase 10 comp 100 μg 200 μg 56,56 5,65 300 μg 400 μg Abstral envase 30 comp 100μg 200 μg 169,7 5,65 300μg 400 μg 600 μg 800 μg Effentora envase 4 comp 100 μg 200 μg 22,67 5,65 Effentora envase 28 comp 100μg 200 μg 400 μg 600 μg 800 μg Actiq envase 3 comp 200 μg 400 μg 600 μg - 800 μg - 1200 μg 1600 μg Actiq envase 15 comp 200 μg 400 μg 600 μg - 800 μg - 1200 μg 1600 μg Actiq envase 30 comp 200 μg 400 μg 600 μg 158,35 5,65 22,61 7,53 91,36 6,09 182,68 6,09 Conclusiones - Todas las guías de práctica clínica refieren que el tratamiento del dolor irruptivo oncológico debe realizarse con un opiáceo de liberación rápida. El Fentanilo de liberación rápida transmucoso (en cualquiera de sus especialidades) ha demostrado eficacia respecto a placebo. - La principal diferencia es la vía de administración: Sublingual profunda ABSTRAL, bucal entre encía y mejilla EFFENTORA. En el caso de ACTIQ, debe administrarse pasando el aplicador por la mejilla hasta que esté disuelto. En este sentido ABSTRAL requiere menos colaboración por parte del paciente. - La disgregación es otro aspecto diferenciador, siendo inmediata (< 1 minuto) con ABSTRAL, entre 15 25 minutos EFFENTORA y 15 minutos con ACTIQ. - Inicio de acción: mientras ABSTRAL y EFFENTORA inician su acción a los 10 minutos, ACTIQ tiene un inicio de acción más lento (15 minutos) - Precauciones especiales: según la Ficha Técnica, ACTIQ tiene en su composición almidón y sacarosa, por lo que en pacientes diabéticos debe tenerse en cuenta. Asimismo, EFFENTORA tiene en su composición, hasta 16 mg de sodio por comprimido, lo que en pacientes a los que se les ha prescrito una dieta pobre en sodio, debería considerarse. - ACTIQ debe ser utilizado siempre siguiendo las indicaciones aprobadas en ficha técnica, pero hay algunos estudios en los que se ha demostrado su eficacia en niños, por lo que CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 7

puede ser utilizado en esta población siempre que se tramite como tratamiento off-label. Bibliografía 1. Efficacy and long-term tolerability of sublingual fentanyl orally disintegrating tablet in the treatment of breakthrough cancer pain.rauck RL, Tark M, Reyes E, Hayes TG, Bartkowiak AJ, Hassman D, Nalamachu S, Derrick R, Howell J. Curr Med Res Opin. 2009 Dec;25(12):2877-85. 2. Fentanyl buccal tablet for relief of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with cancer-related chronic pain. Slatkin NE, Xie F, Messina J, Segal TJ. J Support Oncol. 2007 Jul-Aug;5(7):327-34. 3. Fentanyl buccal tablet (FBT) for relief of breakthrough pain in opioid-treated patients with chronic low back pain: a randomized, placebo-controlled study. Portenoy RK, Messina J, Xie F, Peppin J. Curr Med Res Opin. 2007 Jan;23(1):223-33. 4. Long-term effectiveness and tolerability of sublingual fentanyl orally disintegrating tablet for the treatment of breakthrough cancer pain. Nalamachu S, Hassman D, Wallace MS, Dumble S, Derrick R, Howell J.Curr Med Res Opin. 2011 Mar;27(3):519-30 5. A randomized clinical trial of oral transmucosal fentanyl citrate versus intravenous morphine sulfate for initial control of pain in children with extremity injuries. Mahar PJ, Rana JA, Kennedy CS, Christopher NC. Pediatr Emerg Care. 2007 Aug;23(8):544-8. 6. The use of oral transmucosal fentanyl citrate for painful procedures in children. Schechter NL, Weisman SJ, Rosenblum M, Bernstein B, Conard PL. Pediatrics. 1995 Mar;95(3):335-9. 7. A comparison of oral transmucosal fentanyl citrate and oral oxycodone for pediatric outpatient wound care. Sharar SR, Carrougher GJ, Selzer K, O'Donnell F, Vavilala MS, Lee LA. J Burn Care Rehabil. 2002 Jan- Feb;23(1):27-31. 8. Premedicación en anestesia pediátrica: citrato de fentanilo oral transmucoso frente a midazolam oral. Velázquez I, Muñoz-Garrido JC. Revista de la Sociedad Española del dolor.2010; 13(3):139-146. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 8