Centro de Farmacovigilancia Regional del Principado de Asturias BOLETIN CONTENIDOS: 1. Heparinas de bajo peso molecular y sangrado grave 2. Notas informativas 2.1. Terapia antirretroviral 2.2. Buprenorfina e ibuprofeno 3. El Proyecto BIFAP Número 7 1. Heparinas de bajo peso molecular y sangrado grave. Recomendación de ajuste de dosis en insuficiencia renal Reproducido, con permiso, del Boletín del Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid 2003;10(2) Las heparinas de bajo peso molecular son fragmentos de la heparina convencional. Para obtener los fragmentos se utilizan diversas técnicas, aunque los procedimientos más frecuentes son los de depolimerización química o enzimática. Las fracciones suelen contener entre 4 a 25 fragmentos moleculares. El término de heparinas de bajo peso molecular se aplica a todas las fracciones o fragmentos con un peso molecular menor de 8.000 daltons, la mayoría tienen pesos moleculares entre 4.000 y 9.000 daltons. Se desconoce el motivo por el que fracciones de heparina con pesos similares, pero diferentes procedimientos de producción, tienen actividades similares. Heparinas de bajo peso molecular y riesgo de sangrado, revisión de la literatura La razón actividad antifactor Xa/actividad antitrombina es mayor en las heparinas de bajo peso molecular que en la heparina no fraccionada, por lo que se esperaba un menor riesgo de sangrado a igualdad de actividad antitrombótica. Algunos ensayos clínicos sugieren que esto es así 1,2. Sin embargo, un metaanálisis publicado en 1994, que incluye 16 ensayos clínicos randomizados en los que se compara tratamiento con heparinas de bajo peso molecular y heparina no fraccionada, en pacientes con trombosis venosa profunda confirmada mediante examen médico, no consiguió demostrar diferencias en la frecuencia de sangrados mayores. Este metaanálisis incluye 2.045 pacientes y las heparinas de bajo peso molecular evaluadas Enero-2004 son dalteparina, minoctoparina, parnaparina, sandoparina, nadroparina, tinzaparina y enoxaparina. El IC95% de la OR conjunta va de 0,36 a 1,16 o lo que es lo mismo, de 2,8 veces menos a 1,16 veces más hemorragias mayores en los tratados con heparinas de bajo peso molecular que en los tratados con heparina no fraccionada 3. En la revisión (no es un metaanálisis) publicada en 1998 sobre complicaciones hemorrágicas de los tratamientos anticoagulantes, se incluyen 10 ensayos clínicos en los que se compara alguna heparina de bajo peso molecular frente a heparina no fraccionada o frente a otra heparina de bajo peso molecular, en el tratamiento de enfemedad tromboembólica venosa. Para las heparinas de bajo peso molecular la frecuencia de sangrados mayores oscila entre 0 y 3% en estudios con un número de pacientes tratados que varía entre 67 y 510, la frecuencia de sangrados mortales oscila entre 0 y 0,8%. Para la heparina no fraccionada, en estos estudios el rango de frecuencia de sangrados mayores es de 0 a 7% y la de sangrados mortales entre 0 y 2%. En esta misma revisión, en el apartado de síndromes coronarios isquémicos, se comenta el ensayo clínico ESSENCE, en el que se ha comparado una heparina de bajo peso molecular frente a heparina no fraccionada, en 3.171 pacientes con infarto sin onda Q, tratados entre 45 h a 8 días con enoxaparina 1 mg/kg/12 h por vía s.c. o con heparina no fraccionada por vía i.v. ajustada según tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTa), la frecuencia de sangrados mayores, a 30 días, fue de 7% en el grupo de enoxaparina y 6,5% en el de heparina no fraccionada. Respecto al otro gran ensayo clínico en este tipo de indicación, el FRIC, que incluyó en la primera fase del estudio 1.482 pacientes con enfermedad coronaria inestable que recibieron dalteparina 120 UI/kg/12 h o heparina no fraccionada continua por vía i.v. durante 6 días, el grupo de dalteparina presentó 1
una frecuencia de sangrados mayores en esta fase del estudio de 1,1% frente al 1% del grupo de heparina no fraccionada. En esta revisión se comenta también los factores de riesgo del paciente en el sangrado inducido por heparinas, la edad mayor de 70 años, la insuficiencia renal, la cirugía o traumatismos recientes y el uso concomitante de aspirina, son los factores analizados, aunque en el caso de la insuficiencia renal no se aporta ninguna prueba ni referencia bibliográfica 4. El siguiente metaanálisis está publicado en 1999 y de nuevo incluye ensayos clínicos randomizados que comparan heparinas de bajo peso molecular con heparinas no fraccionadas en el tratamiento de trombosis venosa profunda. La diferencia con respecto a la revisión anterior es que no incluye ninguno de los 9 ensayos clínicos realizados antes del año 91 e incluye 7 ensayos clínicos posteriores al año 1994. En total analizan 11 ensayos clínicos y la OR conjunta varía dependiendo del método estadístico utilizado para su análisis, aunque cuando transforman el resultado en reducción absoluta del riesgo no demuestran diferencias estadísticamente significativas. De nuevo el IC95% de la OR oscila entre 2,5 veces menos a 1,27 veces más hemorragias mayores con heparinas de bajo peso molecular que con heparina no fraccionada en el análisis más conservador 5. Por lo tanto podemos concluir de los datos de la literatura que el riesgo de sangrado de heparinas de bajo peso molecular se ha estudiado fundamentalmente en pautas terapéuticas y que, incluso con técnicas de metaanálisis, podemos no tener suficiente poder para detectar diferencias que serían clínicamente relevantes, por ejemplo de 2 veces menos sangrados mayores con heparinas de bajo peso molecular que con heparina no fraccionada. Esta información no existe para pautas profilácticas ni se ha analizado en subgrupos de pacientes, ancianos o pacientes con insuficiencia renal, con un potencial mayor riesgo de sangrado. Heparinas de bajo peso molecular y función renal Los estudios de farmacocinética de heparinas de bajo peso molecular se realizan midiendo las concentraciones plasmáticas de actividad de antifactor Xa. En un estudio realizado en 8 pacientes, con insuficiencia renal en estadio terminal, en hemodiálisis, en el que se evaluó la cinética de enoxaparina administrada en una única dosis de 1 mg/kg por vía s.c. y se midió la actividad plasmática de antifactor Xa durante 24 h, detectaron un incremento de 2 veces la vida media de eliminación respecto a la información recogida en los estudios realizados en voluntarios sanos. Las estimaciones de las concentraciones en equilibrio estacionario se realizaron simulando el modelo y concluyen que, aunque la proporción de acumulación estimada por intervalo de 12 horas es de 1,6, en equilibrio estacionario las concentraciones estarían dentro del rango terapéutico y que no sería necesario un ajuste de dosis 6. La interpretación de estos resultados debe hacerse con suma cautela, en primer lugar porque el número de sujetos es muy pequeño, incluso para un estudio de cinética, en segundo lugar porque la comparación de los datos cinéticos se está realizando frente a controles históricos y no frente a un grupo control del mismo estudio y en tercer lugar porque la información cinética en equilibrio estacionario se obtiene mediante un modelo teórico. También se ha publicado un estudio que compara la cinética de enoxaparina en 12 pacientes con aclaramiento de creatinina < 25ml/min con la cinética en 12 pacientes con aclaramiento de creatinina > 88 ml/min después de una única administración de 0,5 mg/kg y encuentra una disminución del aclaramiento renal de 2 veces en los pacientes con insuficiencia renal 7. Por último, un estudio de cinética de enoxaparina subcutánea, 40 mg al día durante 4 días, administrada a 12 voluntarios sanos y a 36 pacientes con insuficiencia renal leve a grave demuestra que la vida media de eliminación se incrementa en relación con el grado de deterioro renal y que la relación es más evidente después de dosis repetidas, el aclaramiento de anti-xa el día 4 es 39% veces menor en pacientes con deterioro renal severo que en voluntarios sanos 8. En un hospital norteamericano detectaron un importante incremento del uso de concentrados de hematíes, que asociaron al uso de heparinas de bajo peso molecular. Realizaron una revisión retrospectiva de las historias clínicas de todos los pacientes que habían recibido al menos una dosis de enoxaparina en un periodo de 7 meses, consideraron pacientes con insuficiencia renal aquellos en los que la creatinina sérica era igual o superior a 2,0 mg/dl. De las 103 historias revisadas encontraron en primer lugar una gran diferencia en las indicaciones para el uso de enoxaparina entre los pacientes con y sin insuficiencia renal, también encontraron diferencias en la frecuencia de sangrado mayor, 2% en pacientes con creatinina inferior a 2 mg/dl frente al 30% en los pacientes con creatinina elevada y diferencias en el uso de productos sanguíneos. No encontraron diferencias en la frecuencia de sangrados menores. Desgraciadamente el diseño del 2
estudio, aunque permite concluir que existe un incremento del riesgo de sangrado mayor en pacientes con insuficiencia renal en tratamiento con enoxaparina, respecto a los pacientes sin insuficiencia renal, no permite conocer si este incremento de riesgo está causado por la enoxaparina, ya que la insuficiencia renal por sí misma incrementa el riesgo de sangrado y los grupos no eran comparables en cuanto a las causas por las que recibieron enoxaparina ni en cuanto a comorbilidad 9. En un estudio descriptivo, cuyo objetivo era evaluar el perfil de utilización y la incidencia de reacciones adversas, siguieron prospectivamente a 334 pacientes que recibieron al menos una prescripción de una heparina de bajo peso molecular, en dos hospitales docentes franceses. Encontraron diferentes perfiles de utilización dependiendo de los departamentos y un incremento del riesgo de sangrado en pacientes con deterioro de la función renal 10. La preocupación sobre qué hacer en los pacientes con función renal alterada en tratamiento con heparinas de bajo peso molecular se recoge en la literatura. Hay autores que preconizan la monitorización, especialmente en tratamientos prolongados a dosis terapéuticas 11 y autores que propugnan reducir las dosis estándares e incluso dan cifras orientativas 12. Sangrados graves asociados a heparinas de bajo peso molecular comunicados al Sistema Español de Farmacovigilancia Hemos revisado en la base de Farmacovigilancia española de sospechas de reacciones adversas a medicamentos (FEDRA) a fecha 21/02/2003, las notificaciones que cumplieran los siguientes criterios de inclusión: a) Notificaciones espontáneas (procedentes de profesionales sanitarios, independientemente de que hayan notificado directamente a los Centros de Farmacovigilancia, a los Titulares de comercialización del medicamento o se hayan publicado), b) Notificaciones graves (muerte, riesgo vital, causa de ingreso o de su prolongación, incapacidad o médicamente relevante), c) Fármaco sospechoso una heparina de bajo peso molecular, d) Sangrado (hematoma, hemorragias: sin especificiar, retroperitoneal, intracraneal, cerebral, tracto respiratorio, muscular, hemoperitoneo y hematuria). Se han excluido del análisis las notificaciones en las que constara: a) trombopenia, hemorragia digestiva (melena, hematemesis, rectorragia, hemorragia digestiva), sangrado en sábana en paciente quirúrgico, b) indicación quirúrgica o cirugía en observaciones. En la base de datos FEDRA existen 60 notificaciones que cumplen los criterios de definición de caso. El 81,7% (49 pacientes) se han notificado asociados al uso de enoxaparina, 6 (10%) a nadroparina, 4 (6,7%) a dalteparina y 1 (1,7%) a tinzaparina. En 26 notificaciones (43%) el sangrado se produjo inicialmente en la pared abdominal, independientemente de que hubiera además sangrado retroperitoneal, en otras 12 (20%) constaba como localización del sangrado el retroperitoneo, en una notificación más constaba sangrado intraabdominal. Hay otras 6 notificaciones con sangrado en músculo (excluido músculos de pared abdominal). En 4 notificaciones el sangrado se produjo en el aparato respiratorio. En 3 notificaciones el sangrado se produjo en el sistema nervioso central y en 1 en médula. En 17 (28%) notificaciones consta, en el periodo previo al diagnóstico del sangrado, la administración de otro anticoagulante/antiagregante plaquetario. En 11 notificaciones es ácido acetilsalicílico, en 4 acenocumarol, en 4 tirofiban, en 1 clopidogrel, en 1 eptifibatida. En 4 notificaciones hay más de un fármaco antiacoagulante administrado concomitantemente. En 7 (12%) notificaciones constaba el uso concomitante de un corticoide y en 3 (5%) el de un AINE distinto del ácido acetilsalicílico. En 37 (61,7%) notificaciones el paciente es de sexo femenino. En 56 notificaciones consta la edad del paciente. Media de 73,9 años (DE 12,84), mediana 77,5 (rango 27-98). En 53 notificaciones consta la dosis de heparina de bajo peso molecular que se estaba administrando cuando apareció la hemorragia. La dosis media utilizada en el caso de dalteparina y enoxaparina es superior a las dosis máximas profilácticas, aunque en el caso de dalteparina, nadroparina y enoxaparina hay sangrados comunicados con dosis profilácticas. Sólo en 20 notificaciones consta el peso del paciente. No se detectan diferencias estadísticamente significativas en el peso de los pacientes de ambos sexos, IC95% en mujeres (58,8-99,1) e IC95% en hombres (62,6-91,2). En 8 (13%) notificaciones no consta la indicación para la que se ha administrado la heparina de bajo peso molecular, en 1 de ellas consta en otra indicación o en observaciones que el paciente presenta una cardiopatía isquémica. En 12 (20%) consta que la heparina se administra de forma profiláctica, en 12 (20%) consta que la indicación es enfermedad tromboembólica venosa o tromboembolismo pulmonar, en 15 (25%) un cuadro agudo isquémico cardíaco. Cambios en las condiciones de uso de enoxaparina 3
En Agosto de 2002 se han aprobado modificaciones en las condiciones de uso de enoxaparina, que aparecen recogidas en la ficha técnica de Clexane y que está disponible en la página web de la Agencia Española del Medicamento (en fichas técnicas), al igual que las fichas técnicas del resto de especialidades que contienen una heparina de bajo peso molecular 13. Las modificaciones más relevantes corresponden al apartado de Posología y forma de administración, en el que se recoge la forma en que se ha de ajustar la dosis según el aclaramiento de creatinina (tabla 1). Aunque no se necesita ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa. La información cinética en la que se apoya esta pauta de tratamiento aparece en la ficha técnica recogida de la siguiente manera: En estado de equilibrio, se ha observado una relación lineal entre el aclaramiento del plasma con anti-xa y el aclaramiento de creatinina, lo que indica una disminución en el aclaramiento de enoxaparina sódica en pacientes con la función renal disminuida. En estado de equilibrio, la exposición a anti-xa representada por AUC está aumentada de modo marginal en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) tras administraciones subcutáneas repetidas de la dosis de 40 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la AUC en estado de equilibrio está significativamente aumentada en una media de un 64 % mayor en el día 4 (IC90%, 137-199%, p<0,001) tras administraciones subcutáneas repetidas de la insuficiencia renal grave el AUC aumentó aproximadamente en un 96% 13. Hemos revisado la información contenida en las fichas técnicas del resto de heparinas de bajo peso molecular en relación con insuficiencia renal. Como puede apreciarse, todas las heparinas de bajo peso molecular se eliminan por vía renal, pero la información disponible sobre su cinética en pacientes con insuficiencia renal es escasa o inexistente y ninguna recoge una recomendación precisa de ajuste de dosis según aclaramiento de creatinina: - Bemiparina: Insuficiencia renal y hepática: No hay datos suficientes para recomendar un ajuste de la dosis de bemiparina en este grupo de pacientes. Hasta la fecha no hay datos sobre la unión a proteínas plasmáticas, metabolismo y excreción de bemiparina en humanos. - Dalteparina: La vida media se prolonga en los pacientes urémicos. La dalteparina sódica se elimina fundamentalmente por el riñón. - Nadroparina: Se administrará con precaución en insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal puede ser necesaria la reducción de la dosis dado que la eliminación de la actividad anti-xa es más lenta en estos pacientes. - Tinzaparina: Debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal. Tinzaparina sufre un metabolismo menor en el hígado mediante despolimerización y se excreta a través de los riñones en forma inalterada o casi inalterada. Tabla 1. Recomendaciones de ajuste de dosis de enoxaparina en insuficiencia renal grave 13 Indicación Posología estándar Insuficiencia renal grave Clcr<30 ml/min Trombosis venosa profunda 1 mg/kg dos veces al día 1 mg/kg 1 vez al día establecida Angina inestable e infarto de 1,5 mg/kg una vez al día 1 mg/kg una vez al día miocardio sin onda Q Profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa 40 mg una vez al día 20 mg una vez al día 20 mg una vez al día 20 mg una vez al día Estos ajustes posológicos recomendados no afectan a la indicación de hemodialisis dosis de 40 mg una vez al día. Con las dosis de 1,5 mg/kg y con 1 mg/kg en pacientes con Conclusiones 4
1. El sangrado mayor es un riesgo conocido del uso de heparinas de bajo peso molecular. 2. Existen factores que incrementan este riesgo y que contraindican completamente su uso: hemorragias activas, lesiones orgánicas que puedan determinar hemorragia, como la úlcera péptica activa y el ictus hemorrágico no debido a embolismo sistémico, trastornos hemorrágicos importantes ligados a alteraciones de la hemostasia, salvo la coagulación intravascular diseminada no relacionada con la heparina. En pacientes que reciban heparina con fines de tratamiento y no de profilaxis, está contraindicada la utilización de anestesia regional en las intervenciones quirúrgicas programadas. 3. Existen factores que incrementan este riesgo y que obligan a utilizar con precaución y monitorizar clínicamente a estos pacientes: alteraciones de la coagulación, insuficiencia hepática, historia de úlcera péptica, hipertensión arterial grave no controlada, retinopatía hipertensiva o diabética, anestesia espinal o epidural, permanencia de catéteres intratecales o postoperatorio inmediato oftalmológico o neurológico. 4. Pacientes ancianos (especialmente los pacientes de más de 80 años): puede aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas a la dosis terapéutica, por lo que se recomienda una cuidadosa monitorización clínica. 5. Peso corporal: en mujeres de menos de 45 kg y en hombres de menos de 57 kg, se ha observado un aumento de la exposición a enoxaparina sódica a las dosis usadas en la profilaxis (no ajustadas según el peso), lo cual puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto se recomienda una cuidadosa monitorización clínica en estos pacientes. Hay un menor aclaramiento ajustado al peso en personas obesas con la administración subcutánea de enoxaparina. 6. Se recomienda interrumpir la utilización de aquellos fármacos que afecten a la hemostasia a menos que estén estrictamente indicados (AINEs, incluido ketorolaco, antiagreagantes plaquetarios, agentes antiplaquetarios, anticoagulantes orales y trombolíticos). 7. Aunque no se necesita ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa. En insuficiencia renal grave enoxaparina tiene estudios cinéticos que permiten realizar recomendaciones concretas de ajuste de dosis. 8. Las heparinas de bajo peso molecular no son necesariamente equivalentes entre sí, ni todas tienen las mismas indicaciones aprobadas, ni el mismo grado de conocimiento farmacológico (ensayos clínicos, estudios farmacocinéticos...) por lo que es necesario seguir las indicaciones recogidas en cada una de las fichas técnicas y evitar utilizarlas en condiciones de uso no evaluadas. 9. Los datos procedentes de notificación espontánea indican que, excluidos los sangrados asociados a cirugía y la hemorragia digestiva, el lugar más frecuente de producción de sangrado grave es el abdomen (pared abdominal y retroperitoneo), seguido de hematomas en otros músculos. Es por lo tanto recomendable buscar activamente en estas localizaciones cuando un paciente en tratamiento con una heparina de bajo peso molecular presente signos clínicos y analíticos de sangrado sin otros signos que ayuden a localizar el origen del mismo. Bibliografía 1. Levine MN, et al. Prevention of deep vein thrombosis after elective hip surgery: a randomized trial comparing low molecular weight heparin with standard unfractionated heparin. Ann Intern Med 1991; 114: 545-51. 2. Hull RD, et al. Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with continuous intravenous heparin in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992; 326: 975-82. Correction. ibid. 327: 140. 3. Leizorovicz A, et al. Comparison of efficacy and safetyof low molecular weight heparins and unfractionated heparins in initial treatment of deep venous thrombosis: a metaanalysis. BMJ 1994; 309: 299-304. 4. Levine MN, et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 1998; 114 (suppl): 511S-523S. 5. Gould MK, et al. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Intern Med 1999;130: 800-809. 6. Brophy DF. The pharmacokinetics of subcutaneous enoxaparin in end-stage renal disease. Pharmacotherapy 2001; 21(2): 169-174. 7. Cadroy Y, et al. Delayed elimination of enoxaparin in patients with chronic renal insufficiency. Thromb Res 1991; 63: 385-390. 8. Sanderink GJ, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the prophylactic doses of enoxaparin once daily over 4 days in patients with renal impairment. Thrombosis Research 2002; 105(3): 225-231. 5
9. Gerlach AT et al. Enoxaparin and bleeding complications: a review in patients with and without renal insufficiency. Pharmacotherapy 2000; 20: 771-775. 10. Cestac P et al. Utilisation and safety of low molecular weight heparins: Prospective observational study in medical inpatients. Drug Safety 2003; 26(3): 197-207. 11. Busby LT, et al. Excessive anticoagulation in patients with mild renal insufficiency receiving longterm therapeutic enoxaparin. Am J Hematol 2001; 67(1): 54-56. 12. Collet JP, et al. Enoxaparin in unstable angina patients with renal failure. Int J Cardiol 2001; 80(1): 81-82. 13. Ficha técnica Clexane.En www.agemed.es. Consulta realizada en Mayo de 2003 Heparinas de Bajo Peso Molecular comercializadas en España: Bemiparina (Hibor ), Dalteparina (Boxol y Fragmin ), Enoxaparina (Clexane y Decipar ), Nadroparina (Fraxiparina ), Tinzaparina (Innohep ). 2. Notas Informativas Entre septiembre y diciembre de 2003 la Agencia Española del Medicamento ha emitido 2 notas informativas que se recogen a continuación. La primera de ellas, sobre terapia antirretroviral, completa la información publicada en una nota previa, de julio de 2003, que se incluyó en el pasado boletín. 2.1. Falta de respuesta virológica en pacientes con infección por VIH tratados con la combinación de tenofovir, didanosina y lamivudina Ref: 2003/10 (22 de octubre de 2003) (Nueva información relacionada con una terapia triple diferente a la incluida en la Nota informativa 2003/09 de 31 de julio de 2003) Didanosina (Videx ), Lamivudina (Epivir ) y Tenofovir (Viread ), son tres inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, indicados en el tratamiento de la infección por el VIH en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Estos medicamentos se autorizaron en la Unión Europea en 1992, 1996 y 2002 respectivamente. Recientemente, el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP)- órgano científico de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA)- ha tenido conocimiento de los resultados de un ensayo clínico comunicado por Jensek et al 1, en el que se ha observado una falta de respuesta prematura en pacientes tratados con la combinación de estos tres antirretrovirales. El ensayo clínico comunicado por Jensek et al. es un estudio piloto de 24 semanas de duración realizado con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad de la triple terapia con Tenofovir (TDF) 300 mg, Didanosina (DDI) 250 mg y Lamivudina (3TC) 300 mg, administrados en una dosis única diaria a 24 pacientes con infección por el VIH que no habían recibido ningún tratamiento antirretroviral previo. En este estudio se ha observado una frecuencia elevada (91%) de falta de eficacia virológica prematura en pacientes que recibían la asociación Tenofovir + Didanosina + Lamivudina (TDF + DDI + 3TC), considerándose falta de respuesta virológica cuando a las 12 semanas de tratamiento no se obtiene una reducción de 2 log10 de los valores basales del RNA viral en plasma. Se desconocen actualmente las causas de esta falta de respuesta prematura. Como consecuencia de esta nueva información el ensayo clínico se ha interrumpido y el CPMP ha solicitado información detallada del estudio antes mencionado y de otros que se encuentren actualmente en desarrollo. Asimismo se ha solicitado al laboratorio titular de la autorización de comercialización que realice una investigación sobre la naturaleza de estos resultados. De acuerdo con las conclusiones del CPMP, la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios considera necesario realizar las siguientes recomendaciones: No debe de iniciarse ningún tratamiento con la combinación de Tenofovir + Didanosina + Lamivudina ya sea en pacientes con o sin tratamiento previo. En los pacientes actualmente en tratamiento y con un control adecuado bajo la triple terapia con Tenofovir + Didanosina + Lamivudina: la situación clínica de los pacientes en estas condiciones terapéuticas debe de ser revisada con frecuencia con un test de carga viral suficientemente sensible (límite de cuantificación: < 50 copias/ml) y valorar la necesidad de modificar el régimen terapéutico tras el primer signo de incremento de la carga viral - Información para los pacientes: Los pacientes actualmente en tratamiento con Tenofovir (Viread ), Didanosina (Videx ) y Lamivudina (Epivir ) deben de ponerse en contacto con su médico inmediatamente. Estas recomendaciones coinciden con las publicadas en la Nota Informativa de la Agencia Española del Medicamento de julio de 6
2003 en relación con otra triple terapia diferente (Tenofovir + Lamivudina + Abacavir) basadas en los resultados de otros dos ensayos clínicos. 2,3 Para consultar más información de estas especialidades: ficha técnica de Epivir, Videx y Viread y prospecto de Epivir, Videx y Viread. También en la página web de la EMEA http://www.emea.eu.int/. Referencias 1. Jensek et al. Comunicación oral, septiembre de 2003. Second International AIDS Society Meeting, Paris, France, July 13-16, 2003. 2. Farthing C, Khanlou H, Yeh V, et al. Early virologic failure in a pilot study evaluating the efficacy of once daily abacavir (ABC), Lamivudina (3TC), y Tenofovir DF (TDF) in treatment naïve HIV-infected patients (oral presentation). Second International AIDS Society Meeting, Paris, France, July 13-16, 2003. 3. Gallant JE, Rodríguez A, Weinberg W, et al. Early non-response to tenofovir DF (TDF) + abacavir (ABC) and lamivudine (3TC) in a randomized trial compared to efavirenz (EFV) + ABC and 3TC: ESS30009 unplanned interim analysis. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, September 14-17, 2003. 2.2. Posible confusión entre buprenorfina e ibuprofeno bajo el mismo nombre comercial Ref: 2003/ 11 (1 de diciembre de 2003) La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha sido informada de la solicitud de dispensación de la especialidad farmacéutica Buprex (cuyo principio activo en España es buprenorfina) por parte de pacientes latinoamericanos, para su utilización como analgésico-antipirético. La razón de esta aparentemente extraña demanda es la coincidencia en el nombre comercial de una especialidad comercializada en aquel ámbito geográfico, cuyo principio activo es ibuprofeno. Con objeto de evitar posibles confusiones, así como para que los pacientes antes mencionados dispongan de la información adecuada sobre la especialidad Buprex comercializada en España, la AEMPS considera oportuno informar a los profesionales sanitarios sobre las características de ambas especialidades farmacéuticas cuyo nombre comercial es el mismo pero de composición diferente. Estas dos especialidades son las siguientes: Buprex -buprenorfina: Principio activo disponible en España y otros países europeos, así como en Estados Unidos. Comercializada por el laboratorio Schering Plough en envases de 20 comprimidos de 0.2 mg y 6 ampollas de 0.3 mg. Requiere prescripción médica y los requisitos de dispensación establecidos para medicamentos psicotropos (incluido en la lista II del Convenio de Viena sobre Sustancias Psicotrópicas). Para consultar: prospecto de Buprex -buprenorfina. Buprex -ibuprofeno: Comercializada por el laboratorio Life con sede en Ecuador (http://www.laboratorioslife.com/) en envases de 20 tabletas de 200 y 400 mg y 120 ml de suspensión de 100mg/5 ml de ibuprofeno. Si desea consultar la monografía de Buprex ibuprofeno en Ecuador: http://www.laboratorioslife.com/vadecumhu mano/buprex.htm. 3. El Proyecto BIFAP (http://www.bifap.org) El Proyecto BIFAP se basa en evaluar la viabilidad de una base de datos informatizada de titularidad pública que contenga información recogida por médicos de atención primaria del Sistema Nacional de Salud que utilicen ordenador en su consulta. La base de datos recibirá el nombre de BIFAP y será destinada fundamentalmente a la realización de estudios farmacoepidemiológicos. El Proyecto BIFAP es promovido por la Agencia Española del Medicamento, organismo público dependiente del Ministerio de Sanidad y Consumo, en colaboración con la Fundación «Centro Español de Investigación Farmacoepidemiológica» (CEIFE), siendo la financiación exclusivamente de fondos públicos. Los directores e investigadores principales del proyecto son el Dr. Francisco de Abajo, Jefe de la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la Agencia Española del Medicamento, y el Dr. Luis Alberto García Rodríguez, Director de CEIFE. Además de ellos, participan en la organización del proyecto dos médicos Antonio Salvador y Juan Luis Moreno y dos informáticos Juan Carlos Moreno y Dario Sonego. El Proyecto BIFAP cuenta con el apoyo de la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (SEMFYC), de la Sociedad Española de Medicina Rural y Generalista (SEMERGÉN), y de la Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria (AEPAP), todas ellas representadas en el Comité Científico encargado de supervisar el desarrollo de la primera fase del proyecto, o fase piloto. A lo largo de esta fase, que se va a extender al menos hasta finales de 2004, se pretendía obtener la colaboración de trescientos 7
médicos como mínimo, y, dada la buena aceptación del Proyecto, ya se han alcanzado los quinientos. La colaboración es totalmente voluntaria, y requiere la autorización previa de la correspondiente Comunidad Autónoma a la puesta en marcha del proyecto. BIFAP es un proyecto sin ánimo de lucro. Los datos recogidos sólo podrán ser utilizados con fines de investigación (y nunca para evaluar, ni individual ni colectivamente, el "comportamiento" de los médicos participantes si hacen un uso racional de los medicamentos, si se ajustan a buena praxis, si "ahorran", etc ). Se pretende evaluar únicamente los efectos beneficiosos y adversos de los medicamentos en grandes poblaciones. Las bases de datos automatizadas constituyen la fuente de información más eficiente para llevar a cabo estos estudios. El principal ejemplo es la General Practice Research Database (GPRD) británica, base de datos que agrega la información de aproximadamente tres millones de ciudadanos atendidos por sus médicos de atención primaria, y modelo en el que se inspira el Proyecto BIFAP. La gran utilidad que la GPRD ha mostrado en la realización de estudios epidemiológicos podría justificar por sí sola la puesta en marcha de bases de datos similares en otros países, que es, en definitiva, lo que se pretende conseguir en el nuestro a través de la presente iniciativa. A tal fin, puede resultar muy importante la gran experiencia que tienen los directores del Proyecto BIFAP en la realización de estudios epidemiológicos con información procedente de la GPRD. En el Proyecto BIFAP, los médicos participantes deben tener estabilidad en su puesto de trabajo, y deben cumplir unos mínimos de calidad y continuidad en el registro informático de los datos de sus pacientes. El programa informático seleccionado para la fase piloto es el OMI-AP, pero el proyecto va a permanecer abierto a la inclusión de otros programas, siempre y cuando estén bien implantados, tengan una estructura compatible con el modelo de datos de BIFAP, y sean factibles los correspondientes desarrollos técnicos. En el Proyecto BIFAP se va a garantizar en todo momento la máxima protección de la información. Antes de ser enviados a la Agencia Española del Medicamento, los datos de los pacientes van a ser sometidos a procedimientos de disociación y encriptación según un alto estándar de seguridad informática. Además de esto, se efectuará una segunda disociación antes de introducir los datos recibidos en BIFAP, de tal modo que en la base de datos sólo existirá información anonimizada, es decir, información en la que no haya datos que permitan averiguar la identidad de los pacientes ni de los médicos ni de los centros de salud. En suma, BIFAP no contendrá datos de carácter personal. La carga de trabajo añadido va a resultar escasa para aquellos médicos que estén acostumbrados a registrar la información de sus pacientes a través del ordenador. La descarga periódica de los datos es un proceso fácil de ejecutar, de tal manera que al introducir una sencilla orden en el sistema se activa un módulo de encriptación-exportación que se encarga de reunir la información correspondiente a un periodo determinado. A continuación, los médicos deben enviar esta información, vía Internet, al Centro de Proceso de Datos de BIFAP, que se encuentra en la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la Agencia Española del Medicamento. Este proceso se realizará cada seis meses, aproximadamente. Los datos recibidos serán sometidos a controles de calidad antes de ser incluidos en BIFAP. Cuando la información acumulada corresponda a un periodo suficiente, se realizarán estudios de validación, con el objetivo de contrastar los datos que llegan a BIFAP con la fuente de información y así poder demostrar la fiabilidad de BIFAP como herramienta de investigación. Lógicamente, si a la conclusión de la fase piloto se decidiera mantener BIFAP como herramienta de investigación, se solicitaría a los médicos participantes su compromiso para seguir colaborando de forma estable. Además, en tal caso, BIFAP quedaría abierta a la incorporación de nuevos médicos colaboradores, al objeto de ir aumentando paulatinamente su población, y con ella su utilidad potencial (hay que tener en cuenta que algunos tipos de estudios van a requerir poblaciones muy amplias, p. ej., cuando se trata de estudiar acontecimientos muy poco frecuentes, o medicamentos para los cuales el número de personas expuestas es relativamente bajo). A los médicos colaboradores se les está facilitando una guía en la que se dan recomendaciones para la recogida de la información de los pacientes y se ofrecen consejos útiles para un mejor registro. El objetivo de la guía es que no se pierda información valiosa (p. ej., por falta de codificación), y al mismo tiempo que la sistemática de registro tenga la máxima flexibilidad, y que sea compatible con los distintos planes, programas y carteras de 8
servicios. Los médicos colaboradores van a tener en todo momento el asesoramiento y el respaldo del equipo organizador del proyecto. A todos los médicos que participen en el proyecto se les facilitará acreditación como «Colaboradores de BIFAP», así como resúmenes de los valores promedio que tengan algunos indicadores de interés clínico y epidemiológico en su cupo y en la población incluida en BIFAP. salud pública. En este terreno, se espera que BIFAP sea un complemento importantísimo para el Sistema Español de Farmacovigilancia. En nuestra web ( http://www.bifap.org se puede conseguir un amplio y detallado dosier científico, y toda la documentación del proyecto. Además, atenderemos personalmente a quienes contacten con nosotros por cualquier motivo relacionado con el Proyecto BIFAP. Durante la fase piloto no se hará ninguna cesión de datos a investigadores externos. A la conclusión de esta fase, se evaluará la viabilidad de mantener BIFAP como fuente de información permanente. Una vez hecho esto, el Proyecto BIFAP como tal habrá concluido. Si la valoración es positiva y se decide mantener la base de datos, será preciso establecer un procedimiento normalizado de uso de su información que incluiría la revisión de los protocolos de estudios por un comité independiente, con objeto de asegurar la calidad científica y ética de los estudios epidemiológicos que se vayan a realizar con ella. En estas condiciones, BIFAP estará a la disposición de cualquier investigador o grupo de investigación para llevar a cabo estudios epidemiológicos. En conclusión, se pretende que BIFAP llegue a convertirse en una valiosa fuente de información para evaluar la seguridad y la efectividad de los medicamentos, aspectos ambos que son sin duda relevantes para la - Medicamentos de comercialización no reciente: Si eres médico de atención primaria y estás planteándote Las sospechas colaborar de reacciones con el adversas que Proyecto BIFAP, ponte en contacto con nosotros, y te facilitaremos la guía de registro, el módulo de exportación, e información general sobre el proyecto. Nuestras señas de contacto son las siguientes: Dr. Antonio Salvador asalvador@bifap.org Dr. Juan Luis Moreno jluis.moreno@bifap.org Tfnos: 91 596 78 88 91 596 78 87 Fax: 91 596 78 91 Que Notifica Aunque se deben notificar todas las reacciones adversas s administración de medicamentos, de especial interés son l - Medicamentos de reciente comercialización (< 5 año TODAS las sospechas de reacciones advers PROYECTO BIFAP Agencia Española del Medicamento División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Carretera Majadahonda-Pozuelo, km. 2 Majadahonda, 28220 Madrid 9
agencia española de medicamentos y productos sanitarios Sistema Español de Farmacovigilancia Han intervenido en la elaboración de este boletín: Agustín Hidalgo Balsera, Gloria Manso Rodríguez, Pilar Revuelta Bayod y Luis Sánchez Álvarez Centro de Farmacovigilancia Regional del Principado de Asturias Teléfono: 985 10 50 00 Fax: 985 10 6272 E-mail: gmanso@correo.uniovi.es Facultad de Medicina. Área de Farmacología. Julián Clavería s/n 33006 Oviedo 1