1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 250 mg IM EFG CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 500 mg IM EFG CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 1 g IM EFG CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 250 mg IV EFG CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 500 mg IV EFG CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 1 g IV EFG CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 2 g IV EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Vial: Principio activo: Ceftriaxona (D.C.I.) en forma de sal disódica. La especialidad Ceftriaxona Combino Pharm contiene aproximadamente 83 mg (3,6 meq) de sodio por gramo de ceftriaxona estéril. presentación Contenido en Ceftriaxona Vial de 500 mg 500 mg Vial de 1 g 1000 mg Vial de 2 g 2000 mg Ampolla: Presentaciones IM: solución de clorhidrato de lidocaína al 1%: 1 ml de disolvente contiene 10,66 mg de clorhidrato de lidocaína equivalente a 10,0 mg de lidocaína clorhidrato anhidra. Presentaciones IV: Agua estéril para inyección. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de las infecciones causadas por gérmenes sensibles a
ceftriaxona (ver punto 5.1 Propiedades Farmacológicas), por ejemplo: Sepsis Meningitis Infecciones abdominales (peritonitis, infecciones de los tractos biliar y gastrointestinal) Infecciones de huesos, articulaciones, piel, tejidos blandos y heridas Infecciones renales y del tracto urinario Infecciones del tracto respiratorio inferior, especialmente neumonía Infecciones de garganta, nariz y oídos Infecciones genitales (incluyendo las gonocócicas) Profilaxis perioperatoria de infecciones Tratamientos de cuadros neurológicos, cardíacos y artríticos de borreliosis de Lyme. Ceftriaxona está indicado también en el tratamiento de infecciones producidas por gérmenes sensibles en pacientes con los mecanismos defensivos disminuidos. 4.2. Posología y forma de administración: 4.2.1. Posología Dosis estándar: Adultos y niños mayores de 12 años: la pauta posológica a seguir es de 1-2 g de ceftriaxona cada 24 horas. En casos graves o de infecciones causadas por bacterias moderadamente sensibles, puede aumentarse la dosis hasta 4 g, una sola vez al día. Recién nacidos, lactantes y niños menores de 12 años: se aconseja dar las siguientes dosis, una sola vez al día: en recién nacidos (hasta de 14 días), de 20 a 50 mg/kg de peso; no sobrepasar esta dosis (no hay diferencia entre neonatos a término y prematuros). En lactantes y niños (desde 15 días a 12 años), está recomendada una dosis diaria comprendida entre 20-80 mg/kg de peso. Para niños con peso de 50 kg o más, se utilizará la dosis de adulto. Las dosis IV de 50 mg o más por kg de peso se deben dar en infusión durante, por lo menos, 30 minutos. Ancianos: en estos pacientes no se precisa modificar las dosis recomendadas para adultos. Duración de la terapia: varía con el curso de la enfermedad. De forma similar al resto de antibióticos, la terapia con ceftriaxona proseguirá durante un mínimo de 48 a 72 horas tras la desaparición de la fiebre o bien después de obtener la evidencia de la erradicación de los gérmenes.
Dosificaciones especiales: Meningitis: Meningitis bacteriana (lactantes y niños): el tratamiento se inicia con dosis de 100 mg/kg (en ningún caso sobrepasar los 4 g) una vez al día. Cuando se identifique el germen causal y se determine su sensibilidad, se podrá reducir consecuentemente la dosis. Se ha demostrado la efectividad de la duración de la terapia siguiente: N. meningitidis: 4 días. H. influenzae: 6 días Str. pneumoniae: 7 días. Gonorrea: Para el tratamiento de la gonorrea (cepas productoras o no de penicilasa) se recomienda una dosis IM única de 250 mg. Profilaxis preoperatoria: Como prevención de infecciones postoperatorias en cirugía contaminada o bien con potencial de contaminación, está recomendada, según el riesgo de infección, una dosis única de 1-2 g de ceftriaxona administrada en los 30-90 minutos previos a la intervención. Insuficiencia renal: Los pacientes con función renal alterada no precisan reducciones en las dosis si la función hepática permanece normal. Únicamente en los casos que el aclaramiento de creatinina sea inferior a 10 ml/min (casos de fracaso renal preterminal) la dosis de ceftriaxona no deberá superar los 2 g diarios. En los enfermos bajo diálisis no se precisa ninguna dosis adicional suplementaria después de la diálisis, sin embargo, se determinarán las concentraciones séricas con el fin de saber si son necesarios los ajustes de dosis, ya que la tasa de eliminación de estos pacientes puede hallarse reducida. Insuficiencia hepática: Los individuos con deterioro hepático, no requieren reducciones en las dosis con tal de que la función renal esté intacta. En los casos de disfuncion renal y hepática graves y concomitantes, deben determinarse a intervalos regulares las concentraciones plasmáticas de ceftriaxona. 4.2.2. Forma de administración: Una vez reconstituida la solución, ésta mantiene su estabilidad física y química durante 6 horas a temperatura ambiente (ó 24 horas a 5¼C). Sin embargo, como norma general, las soluciones deben usarse inmediatamente después de su preparación. Su color varía desde el amarillo pálido al ámbar, según la concentración y el tiempo que se almacenen; esta característica del fármaco no tiene significación alguna en cuanto a la eficacia y tolerancia del fármaco. Inyección intramuscular: Para la inyección IM cada vial de
CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 250 mg o CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 500 mg se disolverá en 2 ml de solución de clorhidrato de lidocaína y CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 1 g, en 3,5 ml de esta solución. Se inyectarán por vía intramuscular en el glúteo preferentemente. Se recomienda no inyectar más de 1 g en el mismo lugar. La solución de lidocaína nunca debe administrarse por vía IV. Inyección intravenosa: Para la inyección IV, cada vial de CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 250 mg o CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 500 mg se disolverá en 5 ml de agua estéril para inyección, y CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 1 g, en 10 ml de agua estéril para inyección. En la administración intravenosa, se emplearán unos 2-4 minutos. Infusión intravenosa: La infusión intravenosa debe administrarse al menos durante 30 minutos. Para esta infusión el vial de CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 2 g se disolverá en 40 ml de las siguientes soluciones para infusión, libres de calcio: cloruro sódico al 0,9%, cloruro sódico al 0,45% + dextrosa 2,5%, dextrosa 5%, dextrosa 10%, dextrano 6%, infusiones de almidón hidroxietilado a 6-10% o agua estéril para inyección. Las soluciones de ceftriaxona no deben mezclarse (ni perfundirse) soluciones conteniendo otros medicamentos antimicrobianos, o en otras soluciones diferentes a las arriba señaladas, ya que podrían darse incompatibilidades. 4.3. Contraindicaciones: CEFTRIAXONA COMBINO PHARM está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad probada a los antibióticos cefalosporínicos. En individuos con hipersensibilidad a la penicilina debe tenerse en cuenta la posibilidad de reacciones alérgicas cruzadas. Ceftriaxona puede desplazar la bilirrubina de la albúmina sérica por tanto su uso está contraindicado en recién nacidos (especialmente prematuros) con riesgo a desarrollar encefalopatía bilirrubinémica. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Paralelamente a lo que ocurre con el resto de cefalosporinas, aunque se haya hecho una amplia historia del paciente, no puede descartarse un shock anafiláctico y, en caso de producirse, deberán adoptarse las medidas oportunas de forma inmediata. Se han descrito casos de colitis pseudomembranosa, por ello es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten
diarrea subsiguiente a la administración de agentes antibacterianos. Al igual que con los demás antibióticos, pueden presentarse sobreinfecciones por microorganismos no susceptibles. En ecografías de la vesícula biliar se han detectado sombras, malinterpretadas como cálculos biliares, por lo general tras la administración de dosis superiores a las recomendadas habitualmente. Estas sombras son, sin embargo, precipitados de ceftriaxona cálcica, que desaparecen una vez concluido el tratamiento o tras la retirada del preparado. Rara vez se han asociado estos síndromes a síntomas. No obstante, si sobrevienen síntomas, se recomienda un tratamiento conservador no quirúrgico. El clínico deberá considerar en cada caso la conveniencia de suspender el tratamiento con ceftriaxona en los casos sintomáticos. Se ha establecido la seguridad y efectividad de ceftriaxona en neonatos, lactantes y niños para las dosis que se describen en Posología. Mediante diversos estudios se ha demostrado que ceftriaxona, como algunas otras cefalosporinas, puede desplazar la bilirrubina de la albúmina sérica. Por tanto, se tendrá precaución cuando se proyecte administrar a pacientes hiperbilirrubinémicos. Durante los tratamientos prolongados con ceftriaxona deberá controlarse regularmente el perfil hemático. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Aunque raramente, el test de Coombs puede dar falsos positivos en pacientes tratados con ceftriaxona. Asimismo, Ceftriaxona, como otros antibióticos, puede dar falsos positivos en los test de galactosemia. También los métodos no enzimáticos para la determinación de glucosa en orina, pueden dar falsos positivos. Por esa razón, durante la terapia con ceftriaxona, la determinación de glucosa en orina debe llevarse a cabo mediante métodos enzimáticos. Ha sido detectado un efecto antagonista in vitro en la combinación de cloranfenicol y ceftriaxona. Se ha descartado que ceftriaxona presente interacción con los diuréticos potentes (como furosemida), con probenecid o con el alcohol. Ceftriaxona tampoco incrementa la toxicidad renal de los aminoglucósidos. Por otro lado, se ha demostrado experimentalmente la existencia de sinergismo entre ceftriaxona y aminoglucósidos frente a muchas bacterias gramnegativas (ver propiedades farmacodinámicas). 4.6. Embarazo y Lactancia:
Uso en embarazo: Se han efectuado estudios de toxicidad sobre la reproducción en ratones y ratas a dosis de hasta 20 veces la dosis en humanos de 2 g/d (586 mg/kg/d en ratas), no habiéndose demostrado evidencia de embriotoxicidad, fetotoxicidad, teratogenicidad o efectos adversos sobre la fertilidad de machos y hembras, sobre el nacimiento o sobre el desarrollo peri- y postnatal. En primates, no se ha demostrado embriotoxicidad o teratogenicidad a dosis aproximadamente 3 veces la dosis en humanos (84 mg/kg/d en monos). Sin embargo, no ha sido establecida la seguridad de ceftriaxona en el embarazo humano mediante ensayos clínicos controlados. Ya que a partir de los estudios en animales no siempre puede preveerse la respuesta en el hombre, Ceftriaxona únicamente se utilizará en el embarazo en caso de que sea claramente necesario. Lactancia: Dado que ceftriaxona se excreta en bajas concentraciones por la leche materna, se valorará en cada caso la necesidad de su administración y el paso a lactancia artificial. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: No hay datos que evidencien la existencia de posibles efectos adversos sobre la capacidad de conducción de vehículos o en el uso de maquinaria. 4.8. Reacciones adversas: Durante el empleo de ceftriaxona, se han manifestado en algunos casos las siguientes reacciones adversas, que fueron reversibles, bien espontáneamente, bien tras la supresión del tratamiento: Reacciones adversas sistémicas: Trastornos gastrointestinales (aprox. 2% de casos), con deposiciones sueltas o diarreas, náuseas, vómitos, estomatitis y glositis. Transtornos hematológicos: (aprox. 2%): eosinofilia, leucopenia, granulocitopenia, anemia hemolítica, trombocitopenia. Reacciones dérmicas: (aprox. 1%): exantema, dermatitis alérgica, prurito, urticaria, edema y edema multiforme. Otros efectos adversos, raramente observados, fueron: cefaleas y mareos, precipitación sintomática de ceftriaxona cálcica en la vesícula biliar, aumento de los enzimas hepáticos, oliguria, aumento de creatinina sérica, micosis del tracto genital, fiebre, temblor y reacciones anafilácticas o anafilactoides. Muy ráramente se han descrito casos de enterocolitis pseudomembranosa y trastornos de la coagulación.
Raramente, se han detectado reacciones flebíticas tras la administración IV que pueden minimizarse inyectando lentamente (2-4 minutos) la sustancia. 4.9 Sobredosificación: En caso de sobredosificación la hemodiálisis o diálisis peritoneal no reduce la concentración de medicamento. No existe antídoto específico. El tratamiento por sobredosificación debe ser sintomático. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas: Ceftriaxona es un antibiótico cefalosporínico de uso parenteral, dotado de una amplio espectro y de acción prolongada. La actividad bactericida de ceftriaxona se debe a la inhibición de la síntesis de la pared celular siendo activo, in vitro, frente a una amplia gama de gérmenes gramnegativos y grampositivos. Ceftriaxona es altamente estable a la mayoría de beta-lactamasas, tanto penicilasas como cefalosporinasas, de bacterias grampositivas y gramnegativas. Se ha demostrado experimentalmente la existencia de sinergismo entre ceftriaxona y aminoglucósidos con muchas bacterias gramnegativas. Dicho incremento de actividad, no es siempre previsible, pero debe considerarse en las infecciones graves y con riesgo fatal debidas a gérmenes tales como Pseudomonas aeruginosa. Ceftriaxona es normalmente activa frente a los siguientes microorganismos in vitro o en infecciones clínicas (ver Indicaciones). Grampositivos aerobios: Staphylococcus aureus (meticilin-sensible), Staphylococci coagulasa negativos, Streptococcus pyogenes (ß - hemolíticos, grupo A), Streptococcus agalactiae (ß -hemolíticos, grupo B), Streptococcus ß -hemolítico (no grupo A o B), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae. Nota: los Staphylococcus spp meticilinresistentes, también son resistentes a cefalosporinas, incluida ceftriaxona. En general, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium y Listeria monocitogenes son resistentes. Gramnegativos aerobios: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A. Baumanii), Aeromonas hydrofila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Bacterias semejantes a Alcalígenes, Capnocytofaga spp., Citrobacter diversus (incluyendo C. amalonaticus), Citrobacter freundii *, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp. (otros) *, Haemophylus ducreyi, Haemophylus influenzae, Haemophylus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (anteriormente Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis,
Moraxella spp. (otras), Morganella morganiim, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proetus vulgaris, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp. (otras) *, Providencia rettgeri, Providencia spp. (otras), Salmonella thyphi, Salmonella spp. (no tifoide), Serratia marcescens, Serratia spp. (otras), Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocol tica, Yersinia spp. (otras). * Algunas cepas de estas especies son resistentes a ceftriaxona, principalmente debido a la producción de ß -lactamasa codificada cromosómicamente. ** Algunas cepas de estas especies son resistentes debido a la producción de ß -lactamasa de amplio espectro mediada por plásmido. Nota: muchas cepas de los mencionados gérmenes que tienen resistencia múltiple a otros antibióticos (p. ej., amino-y ureidopenicilinas, cefalosporinas de generaciones anteriores y aminoglucósidos) son susceptibles a ceftriaxona. Treponema pallidum es sensible in vitro y en los experimentos con animales; las investigaciones clínicas indican que la sífilis primaria y secundaria responden bien al tratamiento con ceftriaxona. Borrelia burgdorferi se puede clasificar igualmente como altamente sensible a ceftriaxona según los datos in vitro e in vivo disponibles. Con algunas excepciones clínicas Pseudomonas aeruginosa es resistente a ceftriaxona. Gérmenes anaerobios: Bacteroides spp. (sensibles a bilis) *, Clostridium spp. (excepto el grupo de C perfingens), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (otros), Gaffkia anaeróbica (Peptococcus), Peptococcus spp. * Algunas cepas de estas especies son resistentes a ceftriaxona debido a la producción de ß -lactamasa. Nota: Muchas cepas Bacteroides spp. productoras de ß -lactamasa (especialmente B. fragilis) son resistentes. Clostridium difficile es resistente. La susceptibilidad a ceftriaxona puede determinarse por el test de difusión con disco o agar, o por el test de dilución en medio de cultivo, usando técnicas estándar para el test de susceptibilidad, como las recomendadas por el National Committee for Clinical Labotratory Standards (NCCLS). El NCCLS dio la siguiente escala interpretativa para ceftriaxona: Sensibles Moderadamente sensibles Resistentes
Test de dilución: conc. inhibitoria en mg/l: Test de dilución: usando discos de 30mg de ceftriaxona) Diámetro de la zona de inhibición en mm menor 8 16-32 mayor 64 mayor 21 20-14 menor 13 Los ensayos microbiológicos deben llevarse a cabo con los discos de ceftriaxona, ya que, por test in vitro, se ha demostrado que es activa frente ciertas cepas resistentes a los discos de cefalosporinas análogas. En aquellos lugares en los que las recomendaciones de NCCLS no sean de uso habitual, puede utilizarse como alternativa, normas de interpretación debidamente estandarizadas, tales como las DIN, ICS u otras. 5.2. Propiedades farmacocinéticas: Ceftriaxona no sigue una farmacocinética lineal, por lo que la totalidad de los parámetros farmacocinéticos básicos, a excepción de la semivida de eliminación, son dosis dependientes basadas en las concentraciones totales de fármaco. Absorción: dentro de las 2-3 horas siguientes a la administración de una dosis única IM de 1 g de ceftriaxona, se alcanzan los niveles máximos de concentración del fármaco los cuales son de aproximadamente 81 mg/l. El AUC concentración en plasma-tiempo, tras la administración IM, es equivalente a la administración IV de una dosis equivalente, lo cual indica que la biodisponibilidad de ceftriaxona administrada IM es del 100%. Distribución: el volumen de distribución de ceftriaxona es de 7-12 l. Ceftriaxona penetra fácilmente en tejidos y fluidos corporales, incluyendo pulmón, corazón, tractos biliar y hepático, amígdala, oído medio y mucosa nasal, hueso y fluidos cerebroespinal, pleural, prostáticos y sinovial, se pueden detectar durante más de 24 horas, tras la administración IV de una dosis de 1-2 g, concentraciones superiores a la concentración inhibitoria mínima para la mayoría de patógenos responsables de infecciones. Unión a proteínas: ceftriaxona se une reversiblemente a la albúmina plasmática, unión que decrece con el aumento de la concentración; así una unión del 95% a concentraciones plasmáticas <100 mg/l llega al 85% a la concentración de 300 mg/l. Debido al menor contenido de albúmina en el líquido intersticial, la proporción de ceftriaxona libre en éste es mayor que en plasma. Metabolismo: ceftriaxona no experimenta metabolismo sistémico, únicamente la flora intestinal la transforma a metabolitos inactivos. Penetración en determinados tejidos: ceftriaxona penetra en meninges
inflamadas de recién nacidos, lactantes y niños. Las concentraciones de ceftriaxona en LCR son > 1,4 mg/l, 24 horas después de inyectarse ceftriaxona por vía IV en dosis de 50-100 mg/kg (recién nacidos y lactantes respectivamente). La concentración máxima en LCR se alcanza a las 4 horas tras la inyección IV, obteniéndose un valor medio de 18 mg/l. En la meningitis bacteriana, la difusión media en el LCR es del 17% con respecto a la concentración plasmática, mientras que es del 4% en pacientes con meningitis aséptica. En los pacientes adultos con meningitis, la inyección de 50 mg/kg permite, entre las 2 y 24 horas, alcanzar concentraciones en LCR varias veces superiores a las concentraciones inhibitorias mínimas necesarias para la mayoría de los gérmenes causantes de meningitis. Ceftriaxona atraviesa la barrera placentaria y se excreta en leche materna a bajas concentraciones. Eliminación: los valores del aclaramiento plasmático total son de 10-22 ml/min. La eliminación renal es de 5-12 ml/min. Un 50-60% de ceftriaxona es excretada de forma inalterada en orina, mientras que el 40-50% se elimina por bilis, recuperandose en heces, también en forma inalterada o como metabolitos inactivos. La semivida de eliminación en adultos es de aproximadamente 8 horas (6 a 9). Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: en los neonatos, la cantidad excretada por orina es de alrededor del 70% de la dosis. En lactantes menores de 8 días y en ancianos mayores de 75 años, la media de semivida de eliminación es, generalmente, 2 a 3 veces la del grupo de adultos jóvenes. En pacientes con disfunción renal o hepática, la farmacocinética de ceftriaxona se altera sólo mínimamente, y la semivida de eliminación aumenta nada más de forma muy ligera; si solo la función renal está alterada, aumenta la eliminación por bilis, y, si la alterada es solo la función hepática, aumenta entonces la eliminación renal. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad: La administración repetida en animales, mostró los efectos secundarios reversibles comunes al resto de cefalosporinas de tercera generación administradas parenteralmente a dosis elevadas (p. ej., alteración de los parámetros de laboratorio, trastornos entéricos y cierto grado de nefrotoxicidad). Un efecto secundario específico de ceftriaxona es la formación de cálculos en la vesícula biliar de perros y, en menor grado, en monos. Ceftriaxona no tuvo efecto sobre los parámetros reproductivos, no hallándose actividad mutagénica ni antigénica. 6. DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1. Relación de excipientes: Clorhidrato de lidocaína, solo para inyección IM. Agua estéril para inyección.
6.2. Incompatibilidades: Nunca debe adicionarse CEFTRIAXONA COMBINO PHARM a soluciones que contengan calcio, como, por ejemplo las soluciones de Hartman o Ringer. Ceftriaxona presenta incompatibilidad física (formación de coloración, turbidez o precipitados) con los siguientes medicamentos: amsacrina, aminofilina, teofilina, clindamicina, vancomicina, fluconazol, aminoglucósidos, filgastrim y vinorelbina. 6.3. Período de validez: Dos años. 6.4. Precauciones especiales de conservación: Conservar a temperatura inferior a 30ºC 6.5. Naturaleza y contenido del recipiente: Viales de 10 ml de vidrio transparente con ceftriaxona sódica equivalente a 250 mg, 500 mg y 1 g de ceftriaxona. Frasco de 50 ml de vidrio transparente con ceftriaxona sódica equivalente a 2 g de ceftriaxona. Ampollas de disolvente de 2 y 5 ml conteniendo agua para inyección en el caso de las presentaciones para administración intravenosa y clorhidrato de lidocaína al 1% en el caso de las presentaciones para administración intramuscular. 6.6. Instrucciones de uso / manipulación: Ceftriaxona en polvo debe ser reconstituida antes de su uso. Las soluciones reconstituidas mantienen su estabilidad química y física durante 6 horas a temperatura ambiente y durante 24 horas a 5ºC. 7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN: COMBINO PHARM, S.L. c/ Fructuós Gelabert, 6-8. 08970 Sant Joan Despí, Barcelona