Enfermedad hemolítica perinatal: A propósito de un caso clínico

CASO CLÍNICO Enfermedad hemolítica perinatal: A propósito de un caso clínico Angélica Díaz R 1, Jorge Varas C 1, Dorian Tenorio N 2. RESUMEN La incidencia de incompatibilidad Rh materno fetal está en torno al 10% de todos los embarazos. Es responsable del 94% de las causas de enfermedad hemolítica perinatal (EHP), siendo el resto atribuible a incompatibilidad ABO y otros antígenos denominados atípicos o irregulares. Antes de la sistematización del diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, entre el 9%-10% de los hijos de madre Rh negativa padecían el proceso, y hasta 15% de los recién nacidos morían; actualmente, es una enfermedad cada vez más excepcional pero difícil de erradicar por completo. Se presenta el caso de una paciente que aún recibiendo profilaxis anti D (Rogham ) en sus dos embarazos anteriores se sensibiliza, presentando repercusiones en el feto a las treinta y tres semanas de embarazo. Palabras clave: Emba ra zo, enfermeda d hemolítica perina ta l. SUMMARY The incidence of fetal-maternal Rh incompatibility is around 10% of all the pregnancies. It s responsible for 94% of the causes of perinatal hemolytic disease, being the rest attributable to atypical or irregular mutual incompatibility ABO and other denominated antigens. Before the systematization in diagnosis and treatment of disease, between the 9 and 10 % of newborns of Rh negative mother, suffer the process, and almost a 15% of the newborns diseased. Actually this process is an exceptional disease, but difficult to eradicate completely. This is the case of a patient that even receiving prophylaxis with anti D Rogham in her two previous pregnancies sensitizes itself, presenting/displaying repercussions in the fetus to the thirty three weeks of pregna ncy. Key words: Pregna ncy, perina ta l hemolytic disea se. 1 Médico, Unidad de Alto Riesgo Obstétrico. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. Departamento de Obstetricia y Ginecología Universidad de Chile. 2 Médico en estadía de capacitación. Correspondencia a: draangelicadiaz@gmail.com 237

INTRODUCCIÓN La causa más importante de anemia fetal es la isoinmunización a los glóbulos rojos fetales, debido a la sensibilización materna al antígeno (Ag) D del sistema Rh, afectando a dos de cada 1.000 recién nacidos, siendo la mortalidad menor del 2%. Varios son los métodos de diagnóstico tanto invasivos y no invasivos que tratan de pesquisar o prevenir las complicaciones materno fetales, entre ellos están la determinación precoz de grupo sanguíneo y Rh materno a toda embarazada en el primer trimestre, test de Coombs en madre Rh (-), amniocentesis, cordocentesis y Peak de la Velocidad Sistólica de la Arteria Cerebral Media (MCA PSV) técnica ultrasonográfica no invasiva para el diagnóstico de anemia fetal. El caso que se presenta corresponde a una paciente de 25 años de edad, Rh (-) sensibilizada con antecedente de dos partos vaginales, y que recibiendo profilaxis anti D posterior a cada uno de ellos, a las 21 semanas de embarazo presenta títulos de aglutininas anti D positivas, interrumpiéndose el embarazo a las 33 semanas por el compromiso fetal. CASO CLÍNICO Paciente de 25 años de edad, multípara de dos, partos vaginales, que ingresa al Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Dr. Luis Tisné Brousse, cursando embarazo de 33 +5 semanas, Rh (-) sensibilizada, con antecedentes de profilaxis anti D al término de cada uno de sus partos. Controlada desde las 13 semanas de gestación en su embarazo actual, con aglutininas anti D (+) a las 21 y 26 semanas de gestación de 1:4, ecografía dentro de límites normales, en control en la Unidad de Alto Riesgo Obstétrico hasta las 33 semanas de gestación en que se pesquisa titulación de aglutininas de 1:1024 por lo que se le indica hospitalización, amniocentesis e inducción de madurez pulmonar fetal con betametasona 12 mg intramuscular por dos días. El estudio de líquido amniótico informa: - Índice lecitina/esfingomielina 2,46. - Fosfatidil inositol positivo. - Fosfatidil glicerol positivo. - Prueba de Liley: B 2 (riesgo moderado de enfermedad hemolítica). - Test de Clements (+++). Se realiza Registro Basal no Estresante (RBNS) (Figuras 1, 2), con dinámica uterina aislada y desaceleraciones tardías de la frecuencia cardiaca fetal. Al tacto vaginal presenta un cuello posterior, largo, cerrado, ecografía con feto en presentación cefálica y líquido amniótico en cantidad normal con latido cardiaco fetal normal, sin signos ultrasonográficos de hidrops fetal. Se decide resolución del Figura 1. RBNS al ingreso. Figura 2. RBNS previo a la cesárea. 238

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA PERINATAL: A PROPÓSITO DE UN CASO CLÍNICO embarazo por operación cesárea, obteniéndose un feto vivo de sexo femenino de 2.360 g de peso, 45 cm de talla, Apgar 4 y 8, destacando en el intraoperatorio el líquido amniótico de color café oscuro. Se realiza esterilización tubaria bilateral por solicitud de la paciente. El Recién Nacido (RN) es ingresado al Servicio de Neonatología en regulares condiciones generales, con palidez e ictericia de piel y mucosas, diagnosticándose RN pretérmino adecuado para la edad gestacional y enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh. Se realizan 3 exaguinotransfusiones y fototerapia doble. Evoluciona con síndrome de distrés respiratorio con pronta resolución en pocas horas. Al tercer día de vida, presenta distensión abdominal, residuos gástricos, rectorragia. Radiografía de abdomen con distensión y edema interasas, se diagnostica enterocolitis necrotizante en etapa II por lo que se administra cloxacilina, amikacina y metronidazol endovenoso, evolucionando favorablemente. A los 26 días se da de alta en buenas condiciones, hemodinámicamente estable, tolerando bien la alimentación enteral con potenciales auditivos normales y un examen físico en rangos normales. Isoinmunización RH 1 DISCUSIÓN La isoinmunización Rh es un proceso de síntesis de anticuerpos en respuesta a una acción antigénica iniciada por el paso intravenoso, intramuscular o transplacentario de hematíes fetales Rh positivos a la circulación sanguínea de la gestante produciéndose una destrucción de hematíes fetales. Afecta a dos de cada 1.000 recién nacidos, siendo la mortalidad menor del 2%. Estos antígenos aparecen en la sexta semana de vida intrauterina sobre la superficie del hematíe y, aunque se han descrito hasta 26 antígenos diferentes, el más frecuente e importante es el antígeno D. Se define como Rh (+) o (-) a la presencia o ausencia de este antígeno D. El sistema Rh se compone de 6 genes, heredándose en grupos de tres, un complejo trigénico por cada progenitor, con herencia autosómica codominante (ambos alelos se expresan en los individuos heterocigotos). Tres de los genes son dominantes (C, D y E) y tres recesivos (c, d y e), siendo el más importante el gen D (Rh positivo); éste puede ser homocigoto (DD) o heterocigoto (Dd), mientras que los individuos Rh negativos siempre son homocigotos (dd). Aproximadamente el 40% de los individuos Rh positivos son heterocigotos. Causas de isoinmunización 2 Las principales causas de isoinmunización son: - Transfusión de sangre Rh positiva a una mujer Rh negativa (actualmente excepcional). - Hemorragia feto materna. Es la principal causa de paso de hematíes fetales Rh positivos a la circulación de una mujer Rh negativa. - Como factor etiológico nuevo, pacientes con adicción a drogas, Rh negativas por compartir jeringas con compañeros Rh positivos. Patogenia de la isoinmunización RH 2 Una mujer Rh negativa expuesta a un antígeno D desarrollará dos tipos de respuesta: - Respuesta primaria. Los hematíes fetales pasan a la madre durante el embarazo (20%-30%), pero sobre todo durante el parto (70%-80%). La sensibilización materna se produce con el paso transplacentario de aproximadamente 0,5-1,5 ml de sangre. Estos antígenos desencadenarán la respuesta primaria, que se caracteriza por la formación de una escasa cantidad de anticuerpos inmunoglobulina M (IgM), globulinas que no atraviesan la placenta por su elevado tamaño. Por ello, es muy rara la EHP en la primera gestación (0,4%-2% de todas las EHP) y se produce cuando la mujer está sensibilizada previamente por transfusiones (hasta el 33% de EHP), o en adictas a drogas por vía parenteral. - Respuesta secundaria. En un segundo embarazo y tras una nueva exposición al mismo antígeno, pero necesitando una cantidad menor del mismo, se produce esta respuesta secundaria con la formación de anticuerpos inmunoglobulina G (IgG), que pasan fácilmente la barrera placentaria y son los responsables de la destrucción progresiva de los hematíes fetales. FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD HEMOLÍTICA PERINATAL 2 El paso de anticuerpos maternos a la circulación fetal desencadena anemia fetal, que será más intensa cuanto mayor sea el paso transplacentario de inmunoglobulinas. Esta anemia ocurre, generalmente, después de las 20 semanas de embarazo, pero una vez desencadenada, va acentuándose a medida que avanza la gestación. El paso transplacentario de IgG materna tiene lugar sobre todo en el tercer trimestre, 239

pero cualquier intervención invasiva realizada durante el embarazo (incluso una amniocentesis diagnóstica), exacerba el proceso, lo cual intensifica la síntesis de anticuerpos maternos y con ello la anemia fetal. Como consecuencia de la anemia fetal, se pone en marcha un mecanismo compensador: eritropoyesis medular y extramedular, con hepatosplenomegalia fetal, compromiso circulatorio importante, provocando hipertensión portal. Ésta, a su vez, conduce a una hipertensión de la vena umbilical, edema e hiperplasia placentaria en los casos graves. Se altera la función metabólica hepática, conduciendo a una disminución en los factores de coagulación e hipoalbuminemia, que se traduce en edema generalizado, ascitis, derrames pericárdico y pleural. Si no se aplica tratamiento, puede llegar a desencadenar falla cardiaca fetal, por insuficiencia cardíaca congestiva, siendo consecuencia y no la causa, como se pensaba, de todo el proceso, cuyo punto central radica en la hipertensión portal. El cuadro final se caracteriza por edema generalizado, derrame pleural, pericárdico, ascitis, hipoxia y acidosis, que llevan a la muerte del feto o del neonato. DIAGNÓSTICO 2 En toda embarazada se debe realizar determinación ABO y Rh en control prenatal: - Determinación en toda gestante, del grupo sanguíneo ABO y el sistema Rh durante el primer trimestre. - Si es Rh negativa, solicitar el grupo sanguíneo y Rh de la pareja, ya que si éste es positivo existirá incompatibilidad Rh, lo que comportará la realización de un cribado de anticuerpos irregulares. - Anamnesis completa sobre sus antecedentes personales: transfusiones previas, abortos tardíos, mortinatos, partos prematuros, administración de gammaglobulina en gestaciones anteriores, grupo y Rh de los hijos, evolución de los anticuerpos en los otros embarazos, evolución de los recién nacidos. - Determinación de anticuerpos irregulares (test de Coombs). Determinación en el primer trimestre. En primigestas otra determinación a las 24-28 semanas y a las 33-35 semanas, y en multíparas cada 4-6 semanas. - En gestantes inmunizadas (por gestaciones previas o por hemoterapia) realizar determinaciones de anticuerpos en sangre materna cada 3-4 semanas, a partir de las 10-12 semanas mediante las prueba de Coombs. En la mayoría de centros se utiliza el título de 1:32 como valor crítico para iniciar estudio de anemia fetal y con cifras <1:16 el parto se programa electivamente a término. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS INVASIVOS DE LA ANEMIA FETAL: AMNIOCENTESIS Y CORDOCENTESIS 3,4 La cordocentesis se considera el gold standard para el diagnóstico exacto del estado hematológico fetal; sin embargo, tiene un importante riesgo de complicaciones, tales como infección, hemorragias, bradicardia fetal, ruptura prematura de membranas, y muerte fetal. Tradicionalmente, la amniocentesis ha sido utilizada para seleccionar los casos que necesitan cordocentesis, también esta prueba invasiva tiene riesgos. Los resultados más confiables para predecir anemia fetal en líquido amniótico son en embarazos mayores de 27 semanas por lo que la exactitud para identificar fetos anémicos tempranamente es controversial. Otra desventaja de la amniocentesis es que selecciona pacientes para cordocentesis de los cuales el 70% de los fetos tienen anemia leve o no son anémicos. En el estudio prospectivo de Nishie y cols, con 28 fetos en riesgo de anemia fetal, se comparó el Peak de la Velocidad Sistólica de la Arteria Cerebral Media (MCA PSV) inmediatamente antes de muestreo de sangre fetal y amniocentesis para densidad óptica a 450 milimicras del líquido amniótico para predecir anemia moderada y severa, encontrando similitud en la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN) para detectar anemia moderada y severa para ambas pruebas, concluyendo que la medición de la MCA PSV es mejor al no ser invasiva y debería ser la prueba de elección en los casos de riesgo de anemia fetal. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS NO INVASIVOS DE ANEMIA FETAL 5-10 Varios parámetros ultrasonográficos y de doppler han sido utilizados para el diagnóstico de anemia fetal. Doron y cols, compararon el doppler versus otros parámetros ultrasonográficos en 16 fetos no hidrópicos con isoinmunización, midieron la MCA PSV, la Velocidad Máxima en Vena Umbilical Intrahepática (IHUV), la longitud del lóbulo derecho hepático y el perímetro esplénico. La MCA PSV doppler fue el mejor predictor de anemia fetal (100% de sensibilidad), seguido por IHUV (83%), el perímetro esplénico (66%) y el lóbulo hepático derecho (33%). Un estudio posterior demostró en el diagnóstico de anemia moderada y severa, una sensibilidad del 90%, especificidad del 100%, valor predictivo positi- 240

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA PERINATAL: A PROPÓSITO DE UN CASO CLÍNICO vo del 100% y valor predictivo negativo del 89% para la MCA PSV. La mayoría de los estudios publicados en los últimos años han ratificado que la MCA PSV es una excelente herramienta para diagnosticar anemia y es más recomendable para predecir anemia fetal que el Delta 450 de la amniocentesis. Adicionalmente la MCA PSV puede exactamente estimar el grado de anemia en otras condiciones tales como hemorragia feto-materna, hidrops no inmune y en síndrome de transfusión feto-feto. CONDUCTA OBSTÉTRICA 1,2 La paciente isoinmunizada debe considerarse gestante de alto riesgo y, por ello, debe ser sometida a un control riguroso de la condición fetal mediante RBNS periódicos (según la gravedad del caso), ecografías seriadas (cada 2-3 semanas) buscando los signos de afectación fetal eritroblastótica, estudio doppler de la hemodinámica fetal, sobre todo el gasto cardiaco en fetos hidrópicos, antes y después de las transfusiones intrauterinas (TIU). La interrupción de la gestación debe hacerse en función de los datos hematológicos y ecográficos, así como de la madurez fetal. Si son más de 32 semanas de gestación y con un valor espectrofotométrico del líquido amniótico situado en el nivel C de Liley (Figura 3), y un índice lecitina/ esfingomielina superior a 2 (indicador de madurez pulmonar), hay que realizar extracción fetal. En los casos tratados con inmunoglobulinas, siempre que la situación fetal lo permita, se debe intentar alcanzar las 36-37 semanas de gestación. Cuando los datos ecográficos, hematológicos o cardiotocográficos induzcan a interrumpir la gestación antes de alcanzar la madurez pulmonar fetal, deben administrarse corticoides, recordando que los mismos pueden mejorar falsamente los datos de la espectrofotometría. PROFILAXIS DE LA ISOINMUNIZACIÓN RH 11 - En el embarazo de una mujer Rh negativa no sensibilizada, se administrará sistemáticamente inmunoglobulina anti-d ante la práctica de maniobras diagnósticas invasivas (biopsia corial, amniocentesis, funiculocentesis, fetoscopia, etc.), a las 28 semanas de gestación de forma rutinaria, a las 32 de forma optativa y en hemorragias anteparto. - En las interrupciones del embarazo se seguirá idéntica conducta, tras la evacuación ovular: aborto espontáneo o terapéutico, embarazo ectópico, mola. - En el parto de una paciente Rh negativa y feto posiblemente Rh positivo, deberán evitarse en lo posible todas aquellas maniobras tocoquirúrgicas que faciliten el paso de sangre fetal a la madre. Se administrará globulina anti-d (250 microgramos) en los tres días siguientes al parto a toda puérpera Rh negativa no isoinmunizada (pruebas de Coombs indirectas y directas negativas) que haya tenido un recién nacido Rh positivo. En general, se estima que el éxito de la profilaxis alcanza el 96% de los casos. La administración de profilaxis posnatal con una dosis estándar de globulina anti-d presenta 0,85% de fracasos; actualmente, con la profilaxis antenatal (semana 28 de gestación) este porcentaje ha quedado reducido al 0,1%. ESQUEMA DE LILEY Zona A Zona B 1 Zona B 2 Zona C Amniocentesis Amniocentesis Amniocentesis Confirmar a los 28 días cada 14/21 días cada 7/14 días valor Confirmar valor Feto maduro Parto a Parto Parto alcanzada la Parto Término 38-40 semanas madurez fetal Inmediato Figura 3. Zonas de la gráfica de Liley. 241

REFERENCIAS 1. FERNÁNDEZ PÉREZ ML, SÁNCHEZ-DEHESA M. Isoinmunización Rh. En: Lombardía J, López F, editores. Problemas de Salud en el Embarazo. 2. CUNNINGHAM FG, MACDONALD PC, GANT NF, LEVENO KJ, GILSTRAP LC. Hemólisis por isoinmunización. En: Williams, editor. Obstetricia. 3. DETTI L, MARI G. Noninvasive diagnosis of fetal anemia. Clin Obstet Gynecol 2003, 46(4): 923-30. 4. NISHIE E, BRIZOT M, LIAO A, CARVALHO M, ET AL. A comparison between middle cerebral artery peak systolic velocity and amniotic fluid optical density at 450 nm in the prediction of fetal anemia. Am J Obstet Gynecol 2003; 188(1): 214-9. 5. SEGATA M, MARI, G. Fetal anemia: new technologies. Curr Opin Obstet Gynecol 2004; 16(2): 153-8. 6. MARI G, DETER RL, CARPENTER RL, RAHMAN F, ZIMMERMAN R, MOISE KJ JR, ET AL. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. N Engl J Med 2000; 342: 9-14. 7. HARRINGTON K, FALLAD A. Prediction of fetal anaemia. Curr Opin Obstet Gynecol 2002; 14: 177-85. 8. ABDEL-FATTAH S, SOOTHIL W, CARROLL S, KYLE P. Noninvasive diagnosis of anemia in hidrops fetalis with the use of middle cerebral artery doppler velocity. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 1411-15. 9. ABEL DE, GRAMBOW SC, BRANCAZIO LR, HERTZBERG BS. Ultrasound assessment of the fetal middle cerebral artery peak systolic velocity: A comparison of the near-field versus far-field vessel. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: 986-9. 10. MARI JC. Opinion. Middle cerebral artery peak systolic velocity for the diagnosis of fetal anemia: the untold story. Ultra sound Obstet Gynecol 2005; 25: 323-30. 11. BOWMAN J, POLLOK JM. Failures of intravenous Rh immune globulin prophylaxis: an analysis of the reason for such failures. Transfus Med Rev 1997; 1: 101-12. 242