MONOGRÁFICO 2 zk. - 2014 Colegio Oficial de Médicos de Gipuzkoa // Gipuzkoako Sendagileen Elkargo Ofiziala Hepatitis C C Hepatitisa Epidemiología VHC, diagnóstico, factores asociados a su progresión, y tratamientos actuales y futuros de la infección Abreviaturas. AAD: Antivirales de Acción Directa. BOC: Boceprevir. IFN: Interferón. IP: Inhibidor deproteasa PEG-IFN: Peg Interferón/Interferón Pegilado. RBV: Ribavirina. TH: Trasplante Hepático.TVR: Telaprevir. VHB: Virus de Hepatitis. B VHC: Virus de Hepatitis. CVIH: Virus de la Inmunodeficiencia Humana. AUTORES: Juan I. Arenas Ruiz-Tapiador Leticia Martín Martín Francisco Javier Esandi González Alexandra Gómez García Maider Martos Martín Unidad de Hepatología. Servicio de A. Digestivo del Hospital Universitario Donostia 00. INTRODUCCIÓN El virus de la hepatitis C (VHC) fue descubierto en 1989, pertenece a la familia Flaviviridae del genero hepacivirus. Es un virus ARN, que no es lo mismo que retrovirus. Su envoltura lipídica es frágil y los virus con envoltura son inestables en el ambiente, siendo fáciles de destruir con un detergente o desinfectante. Por consiguiente, se transmiten en general a través de los líquidos corporales. Los virus sin envoltura son mucho más estables y se transmiten por los alimentos y el agua. Es un virus con una alta tasa de replicación, en torno a más de 1012 viriones/día, lo que junto con los errores que se producen durante su replicación predispone a una alta tasa de mutaciones. Se han descrito 7 genotipos con diferente distribución geográfica: el genotipo 1 es el más frecuente, siendo el subtipo 1b predominante en Europa, y el 1a, en Norteamérica. La infección crónica por el VHC es la causa principal de disfunción hepática, desarrollo de carcinoma hepatocelular (CHC) y la principal indicación de TH en nuestro medio. En la figura 1 podemos ver la historia natural de la infección por el VHC y cuando se plantea tratar la infección. En los últimos años ha habido un gran avance respecto al tratamiento y las posibilidades de curación de esta infección. Todo ello se debe al desarrollo de sistemas de cultivo celular del VHC infectivos en el año 2009 y la posibilidad de testar moléculas dirigidas a romper el ciclo celular del VHC. A raíz del mayor conocimiento del ciclo vital del VHC se han desarrollado nuevos fármacos que bloquean diferentes vías imprescindibles en la replicación y ensamblaje del virus. No obstante, existen 1
MEDIKUEN MONOGRÁFICO AHOTSA Hepatitis Tribuna abierta C algunos factores que deben tenerse en cuenta, dado que intervienen en el desarrollo de resistencias durante el tratamiento con los nuevos Antivirales de Acción Directa (AAD) como son: la exposición al fármaco in vivo, la barrera genética (número de sustituciones de aminoácidos que precisa el virus para hacerse resistente al fármaco) y la capacidad de replicación de la población mutante. Los principales grupos terapéuticos con sus características propias se definen a continuación y se resumen en la tabla 1. 01. EPIDEMIOLOGÍA VHC Se estima que existen en el mundo unos 130-180 millones de personas infectadas por el virus de la hepatitis C (VHC), lo que supone una prevalencia del 2-3% de la población. En una reciente revisión se describe la presencia de anticuerpos frente al VHC en el 1,2 % de la población española, es decir aproximadamente unas 688.000 personas, de las cuales presentarían viremia unas 472.000 1. Del total de pacientes con viremia se calcula que sólo están diagnosticadas unas 162.000 personas, lo que supone que sólo se diagnostican el 34,7% del total de infectados. La distribución de los distintos genotipos del VHC es muy variable según las distintas zonas geográficas, en nuestro medio, el más frecuente es el genotipo 1b (43,8%), seguido del genotipo 1a (25,5%), en tercer lugar el genotipo 3 (19,6%), seguido del genotipo 4(8%) y por último el genotipo 2 (3,1%). Los genotipos 5 y 6 son prácticamente inexistentes en nuestra área. La prevalencia estatal del VHC ha disminuido en los últimos años debido tanto a la progresiva desaparición natural de portadores del VHC, que con enfermedad hepática o sin ella, se acumulan en porcentajes elevados en la tercera edad, como a una disminución en la incidencia que se debe a la reducción de usuarios de drogas por vía parenteral así como al adecuado cribado de los donantes de Estatu mailan VHC birusa daukaten gaixoen kopurua murriztu da, batik bat, eramaile naturalak desagertzen ari direlako sangre y derivados plasmáticos. Aun así, en el año 2013 la incidencia fue de 6,1/100.000 habitantes, es decir, en España hubo 2.798 casos nuevos de infección por VHC 2. Aunque como se ha dicho la incidencia ha disminuido y también la prevalencia, la infección por el VHC es la principal causa de muerte por una causa infecciosa; en España mueren al día una media de 12,7 personas por el VHC; a modo de comparación, la mortalidad por accidentes de tráfico es de 5,2 personas/día y por VIH de 2,4 personas/día. Sabemos que el 30% de los trasplantes hepáticos son debidos al VHC, que éste es el responsable del 50% de las muertes debidas a cirrosis, el causante del 70% de los hepatocarcinomas y el responsable de la mortalidad del 20% de los pacientes coinfectados por VHC y VIH. Sin embargo los datos más preocupantes son las estimaciones para los próximos 20 años: aunque el número de pacientes virémicos disminuirá en un 40%, la mortalidad por VHC, la aparición de nuevos casos de hepatocarcinoma, la evolución a cirrosis y la descompensación de la cirrosis incrementarán en algunos casos por encima del 100% tal y como se describe en la Tabla 2. Actualmente sólo se tratan el 2% de las infecciones crónicas por VHC de forma que ningún país europeo, con la excepción de Francia, ha conseguido una reducción en la mortalidad por VHC. Los nuevos tratamientos y sobre todo el acceso a los mismos son la clave para conseguir disminuir la carga de la enfermedad. 02. DIAGNÓSTICO Y FACTORES ASO- CIADOS A LA PROGRESIÓN DE LA HEPATITIS C Para detectar la infección por VHC se utilizan varios tipos de análisis inmunológicos y moleculares. El primer test diagnostico que se debe de realizar es una serología para detectar la presencia de anticuerpos frente al VHC (anti-vhc) en el suero. Ello indica que ha existido una exposición al virus, pero no permite diferenciar entre infecciones agudas, crónicas o curadas. El anti-vhc puede persistir positivo en infecciones curadas. Sólo la determinación de ARN es indicativa de la presencia de virus en sangre, y por lo tanto de infección. La medida de las transaminasas en la sangre son indicativas del grado de necrosis celular, pero en nin- 2
C Hepatitisa MONOGRÁFICO Hígado cirrótico. gún momento su índice es indicativo de la gravedad de la enfermedad. Hasta el 20% de los enfermos de hepatitis C crónica presentan valores normales de transaminasas. En general, estos enfermos presentan una evolución de la enfermedad más benigna, pero en algunos casos los enfermos con cirrosis presentan valores normales de transaminasas. Por todo ello, el valor de las transaminasas no es indicativo del estadio de la enfermedad por VHC. Es importante solicitar el genotipo del VHC tras el diagnostico para tomar decisiones sobre el tratamiento. Generalmente estos test para el diagnóstico de hepatitis C se realizan en pacientes con elevación de transaminasas de causa no filiada o ante hallazgos clínicos de hepatopatía. Además debemos investigar mediante test serológicos a todos aquellos que han recibido transfusión sanguínea o factores antihemofilia antes de 1992, tengan antecedentes de drogadicción por vía parenteral / nasal, pacientes en hemodiálisis, pacientes con infección VIH, hijo de madre con hepatitis C y a las parejas sexuales de portador de VHC. Una vez realizado el diagnóstico de hepatitis C crónica es imprescindible conocer el estadio de la fibrosis. Para la evaluación de la fibrosis hepática podemos utilizar métodos invasivos como la biopsia hepática o métodos no invasivos como la elastografía de transición (Fibroscan) y marcadores séricos. La biopsia hepática en un procedimiento invasivo con potenciales complicaciones (mayores del 0.5%). Además representa sólo una pequeña parte del hígado (1/50000) con lo que puede haber errores de muestra. El fibroscan es una técnica ultrasonográfica basada en la elastografía, que mide la velocidad de propagación de ondas elásticas a través del hígado. Es indolora, rápida (se tarda menos de 5 minutos), nos aporta unos resultados inmediatos, y tiene un alto rendimiento en cirrosis; por estos motivos es el 3
MEDIKUEN MONOGRÁFICO AHOTSA Hepatitis Tribuna abierta C método más utilizado en la actualidad para medir la fibrosis del hígado, indicando la biopsia hepática solo en casos seleccionados (fig. 2). Otra manera más sencilla de evaluar la presencia de fibrosis es utilizar los marcadores serológicos indirectos, que son parámetros bioquímicos o hematológicos sencillos que miden alteraciones funcionales hepáticas, sin reflejar necesariamente cambios en la matriz extracelular ni en las células implicadas en su recambio. En general, estos biomarcadores se han desarrollado evaluando en análisis multivariados las variables analíticas estándar asociadas con la presencia de cierto grado de fibrosis. Entre estos marcadores, las transaminasas, las plaquetas, el colesterol, la haptoglobina o la bilirrubina han sido los parámetros más frecuentemente asociados a la presencia de fibrosis hepática. Es importante conocer los factores asociados a la progresión de la fibrosis; la edad en el momento de la infección es uno de los factores predictivos de la evolución más importantes. El sexo masculino se asocia a una peor evolución de la hepatitis C crónica (los pacientes varones presentan una progresión de fibrosis 10 veces más rápida que las mujeres). En cuanto a la raza se ha descrito una menor frecuencia de cirrosis en afroamericanos. Se ha demostrado que el abuso de alcohol aumenta la gravedad de la enfermedad y favorece el desarrollo de hepatocarcinoma. La coinfección con VHB o VIH se relaciona con mayor riesgo de cirrosis, descompensación y hepatocarcinoma. La concentración sérica de GPT Gizonezkoak diren pazienteek fibrosiaren aurreratze nabarmenagoa adierazten dute Erakunde desberdinak VHCren kontrako ekintza zuzeneko medikamentu ugari onartzen ari dira es otro factor predictivo de la evolución, de manera que la progresión de la fibrosis es más frecuente en los pacientes con concentraciones séricas de GPT por encima de cinco veces el valor normal. Además la progresión es más rápida cuando el paciente presenta mayor grado de fibrosis al diagnóstico. Por último se ha descrito peor evolución en pacientes con síndrome metabólico. 04. TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS C El objetivo fundamental del tratamiento es erradicar del organismo el VHC, consiguiendo de este modo frenar la progresión de la enfermedad y evitar el desarrollo de complicaciones derivadas de la misma. Varios estudio han demostrado que la respuesta virológica sostenida 4
C Hepatitisa MONOGRÁFICO FIGURA 1: Historia natural de la infección por el VHC. (RVS: ARN-VHC indetectable a las 12 semanas de finalizado el tratamiento) se asocia a una disminución de la morbimortalidad de los pacientes con infección crónica por VHC, presentando un mayor impacto en los pacientes con enfermedad hepática avanzada. En estos pacientes con hepatopatías avanzadas y sobretodo con factores de riesgo (obesidad, alcohol), a pesar de la curación de la infección hay que realizar seguimiento para cribado del hepatocarcinoma y otro tipo de descompensaciones. La combinación de interferón pegilado alfa 2a o 2b (PEG-INF) con ribavirina (RBV) ha sido, hasta hace poco, el tratamiento antiviral estándar para los pacientes con hepatitis crónica C. El PEG-INF tiene como principales acciones la inmunomodulación, la capacidad antiviral y la actividad antiproliferativa. Como análogo sintético de los nucleósidos, la RBV tiene actividad antivírica e inmunomoduladora. No obstante, las tasas de RVS se situaban tan solo en torno al 40-50% en los pacientes con genotipo 1 y alrededor del 70-80% en pacientes con genotipos 2 y 3. Los efectos adversos de la terapia con PEG-INF y RBV son frecuentes y constituyen una causa de interrupción del tratamiento. La mayoría de estos efectos secundarios están en relación con el PEG- INF, siendo el más frecuente un cuadro seudogripal, que aparece entre las 2 y 12 horas posteriores a la inyección y suele mejorar con paracetamol. Otros, como la pérdida de peso, leucopenia y trombopenia, alteraciones neuropsiquiátricas y alteraciones endocrinológicas, son menos frecuentes. La RBV produce pocos efectos secundarios, el más frecuente de los cuales es la anemia hemolítica. En 2011 se aprobaron los primeros AAD para el tratamiento de la hepatitis crónica C genotipo 1: Telaprevir (TVR) y Boceprevir (BOC). La triple terapia, que combina uno de estos inhibidores de la proteasa (IP) de primera generación con PEG-INF y RBV incrementa la tasa de RVS en un 30% en los pacientes naive y en un 20-50% en aquellos previamente tratados, siendo los pacientes recaedores a un tratamiento previo los que presentan mayores posibilidades de curación. En este contexto se ha identificado varios marcadores predictivos positivos de RVS relacionados tanto con el virus como con el huésped: Subgenotipo 1b, respuesta virológica rápida (negativización del ARN-VHC en la semana 4 de tratamiento), ausencia de fibrosis avanzada, polimorfismo favorable de IL 28B, raza asiática o caucásica, y tipo de respuesta previa. Además de incrementar la eficacia en los paciente con genotipo 1, la triple terapia con Inhibidores de la Proteasa (IP) de primera generación (TVR y BOC) supone un mayor número de efectos adversos, predominantemente hematológicos y cutáneos, y un mayor riesgo para los pacientes con hepatopatía avanzada, en los que se ha descrito un incremento de infecciones severas, descompensaciones clínicas e incluso muerte. Los factores predictivos asociados a una mayor incidencia de efectos adversos graves en pacientes cirróticos bajo 5
MEDIKUEN MONOGRÁFICO AHOTSA Hepatitis Tribuna abierta C FIGURA 2: Elastografía de transición. triple terapia son la trombocitopenia < 100.000/ mm y la hipoalbuminemia < 3,5 g/dl. Otro problema importante con el uso de estos medicamentos es el número no despreciable de interacciones farmacológicas, punto esencial el campo del trasplante hepático al modificar los niveles de los fármacos inmunosupresores. Los factores anteriormente expuestos han propiciado el desarrollo de numerosos ensayos clínicos con distintos agentes antivirales directos y en la actualidad disponemos de la triple terapia con PEG-INF, RBV y un IP de segunda generación/oleada como el Simeprevir con mejores perfiles de seguridad y farmacocinético y eficaz frente a los genotipos 1 y 4 del VHC. La triple terapia con Simeprevir alcanza cifras globales de RVS en torno al 80% en pacientes con infección por el genotipo 1 o 4 del VHC, tanto en pacientes naive como en recaedores tras un tratamiento previo con PEG-INF y RBV, no añadiéndose efectos adversos significativos a los de la biterapia con Peg-INF y RBV. Sofosbuvir es otro antiviral de acción directa de segunda generación recientemente aprobado. Se trata de un análogo nucleótido, inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC y con actividad pangenotípica. No se recomienda en monoterapia y debe administrarse en combinación con otros fármacos antivirales (PEG-INF, RBV, otros AAD), habiendo demostrado una gran seguridad y eficacia superior al 90% en muchos pacientes, con pautas, en general, más cortas (12 a 24 semanas de duración), por lo que representa un gran avance sobre todo en terapias libres de interferón. 03. FUTUROS TRATAMIENTOS En los últimos años se han desarrollado, y están desarrollándose nuevos fármacos para cambiar el paradigma del tratamiento para la infección por el VHC, con dos objetivos fundamentales: 1.- Ofrecer tasas de curación muy elevadas a los pacientes infectados por cualquiera de los genotipos del virus 2.- Superar las limitaciones de los regímenes terapéuticos que han existido hasta el momento: eliminar el interferón debido a los efectos adversos y vía de administración, y disminuir el tiempo de tratamiento mejorando la adherencia. Están siendo aprobados nuevos fármacos antivirales de acción directa contra el VHC tanto por la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de Estados Unidos (FDA) como por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Durante los últimos años se han realizado varios ensayos y nuevas combinaciones de tratamientos, y son varios los fármacos de diferentes empresas farmacéuticas que compiten en el mercado. El futuro, no muy lejano, del tratamiento de la hepatitis C se basará en la combinación de dos o tres moléculas con diferentes dianas contra el virus sin necesidad de interferón (IFN) y con regímenes cortos de unas 12 semanas de tratamiento, y además efectivos en casi la totalidad de nuestros pacientes. Vamos a realizar un pequeño resumen de las posibles combinaciones que llegarán en los próximos meses y que además viene reflejadas en la tabla 3. 6
C Hepatitisa MONOGRÁFICO TABLA 1: Diferencias entre los antivirales directos aprobados para el tratamiento de la hepatitis crónica. TABLA 2: Predicciones de la carga de la carga de la enfermedad en España para los próximos 20 años. TABLA 3: Diferentes moléculas para el tratamiento de la hepatitis C libre de interferon. 7
MEDIKUEN MONOGRÁFICO AHOTSA Hepatitis Tribuna abierta C Etorkizun hurbilean tratamenduak errazagoak izango dira. Beraz, VHCa desagertzeke egongo dela espero dugu En poblaciones difíciles de tratar y de curar como son los pacientes con cirrosis hepática avanzada, o en situación de pre o postrasplante se han conseguido con la combinación Daclatasvir (Daklinza ) un inhibidor del NS5A de BMS con Sofosbuvir (Gilead) unas tasas de RVS y erradicación viral de un 80%. Esta asociación en pacientes genotipo 3 mostró altas tasas de RVS, durante 12 semanas, que alcanzaba el 94% en los pacientes con bajo grado de fibrosis. Con la combinación de sofosbuvir 400 mg y ledipasvir (inhibidor del NS5A) 90 mg en un solo comprimido (Harvoni ) (Gilead), para el tratamiento de los genotipos 1/4, el 96% de los pacientes con cirrosis compensada que recibieron Harvoni solo o con RBV durante 12 o 24 semanas, consiguieron una RVS. Esta combinación en pacientes previamente tratados con triple terapia y en recurrencias agresivas de la infección post-trasplante hepático obtiene tasas de curación por encima del 90 % en todos los estudios. Otro subgrupo de pacientes con necesidad vital de erradicar la infección son los cirróticos descompensados. De 108 pacientes infectados con genotipo 1/4 con cirrosis descompensada que recibieron Harvoni más ribavirina durante 12/24 semanas, el 81% alcanzaron RVS tanto en ambos grupos de tratamiento. La combinación de tres moléculas (Abbvie) con tres mecanismos de acción diferentes en genotipos 1/4: dasabuvir (inhibidor de la polimerasa NS5B no análogo de nucleósido), ombitasvir (inhibidor del complejo de replicación NS5A) y paritaprevir (inhibidor de la proteasa NS3/4A) ensayada en todo tipo de pacientes logra tasas de RVS por encima del 90%. Recientemente se han comunicado los resultados del estudio CORAL-1 que evalúa esta combinación de tratamiento en asociación con RBV durante 24 semanas en pacientes transplantados hepáticos con recurrencia del VHC genotipo 1, con fibrosis leve o moderada, y que obtiene RVS en el 97%. Otras dos moléculas, el inhibidor de la proteasa NS3 grazoprevir (MK-5172) y el inhibidor del complejo de replicación NS5A elbasvir (MK-8742) (MSD) con o sin RBV, en 471 personas con genotipo 1 tratados durante 12 semanas, un 93% y un 98% respectivamente lograron RVS. 05. CONCLUSIONES La infección por el virus de la hepatitis C es un problema de salud importante para el que se dispone de tratamientos eficaces y seguros de reciente aparición. Las combinaciones libres de IFN y RBV son especialmente esperadas en aquellos pacientes en los que la triple terapia basada en IFN esté contraindicada o suponga un alto riesgo. En base a los resultados de varios estudios de registro presentados en las últimas reuniones científicas, disponemos ya de los primeros fármacos eficaces en regímenes sin interferón (sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir). La utilización de estas combinaciones vienen marcadas por el alto coste de las mismas lo que limita su generalización. Además la duración y la dosis óptima todavía están por definir en algunas situaciones, sobre todo en aquellos pacientes más difíciles de tratar, lo que es fundamental para asegurar un alto nivel de eficacia y minimizar la aparición de resistencias. Así pues, a la hora de escoger un tratamiento antiviral deberemos tener en consideración variables como la potencia, la barrera genética, la cobertura genotípica y las interacciones farmacológicas. En un futuro próximo se dispondrá de regímenes sencillos y muy eficaces en prácticamente cualquier tipo de paciente con hepatitis C por lo que esperamos que en los próximos años sea una infección a extinguir. n Bibliografía 1. Journal of Hepatology 2014 vol 61:545-557 2.Centro Nacional de Epidemología 3.Razavi H. J Viral Hepatol 2014may:21 Supp 1.34-59 4.Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: An update. Hepatology. 2009;49:1335-74. 5. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014. 6. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis infection. WHO April 2014. 7. Liver meeting at Boston 2014, AASLD. 8