UNIVERSIDAD NACIONAL DE CÓRDOBA Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales Análisis de Tiempo-Frecuencia de la Variabilidad de la Frecuencia Cardiaca y la Presión Arterial Tesis presentada para optar al título de Doctor en Ciencias de la Ingeniería Marcelo Raúl Risk Director de tesis: Ricardo A. M. Taborda Comisión asesora: Elizabeth Vera de Payer y Edmundo I. Cabrera Fischer Córdoba, Diciembre de 2008
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Reconocimientos A mi familia por el tiempo que tome en la realización de esta tesis, que en gran parte les correspondía a ellos, por su ayuda y comprensión. A mi director de tesis, Profesor Ing. Ricardo A. M. Taborda, por todo su apoyo. A mi comisión asesora de tesis, compuesta por la Dra. Elizabeth Vera de Payer y el Dr. Edmundo I. Cabrera Fischer. A todos con los cuales trabajé, la lista es muy larga, pero en esta tesis mi reconocimiento a los doctores Agustín J. Ramírez, Santiago Pérez Lloret, Roy Freeman e Istvan Bonyhay. A todos los que sufren de enfermedades, en especial las del sistema nervioso autonómico y la diabetes, a ellos les dedico mi humilde trabajo esperando aportar un grano de arena a mejorar su calidad de vida. iii
iv Si la experiencia no está guiada por la teoría, es ciega; si la teoría no está apoyada en la experiencia, es incierta y engañosa. Sir Francis Bacon (1561-1626).
Índice general Resumen 1 I Evaluación del sistema nervioso autonómico a través de la variabilidad de la frecuencia cardiaca y la presión arterial 3 1 Introducción 5 1.1 El sistema nervioso autonómico.................... 9 1.2 Variabilidad de la frecuencia cardiaca................. 12 1.3 Cálculo de la frecuencia cardíaca y otros parámetros......... 14 1.4 Análisis en el dominio de la frecuencia................ 16 1.4.1 Transformada rápida de Fourier................ 16 1.4.2 Método de Blackman-Tukey.................. 17 2 Hipótesis y objetivos 19 2.1 Hipótesis................................. 19 2.2 Objetivos................................ 19 2.2.1 Objetivo principal........................ 19 2.2.2 Objetivos secundarios...................... 20 II Estudios desarrollados 21 3 Cálculo de series temporales 23 3.1 Introducción............................... 23 v
vi ÍNDICE GENERAL 3.2 Simulación y medición de la frecuencia cardiaca........... 24 3.2.1 Simulación de la frecuencia cardiaca.............. 24 3.2.2 Medición de la frecuencia cardiaca............... 25 3.3 Métodos de interpolación........................ 29 3.3.1 Método de splines cúbicas................... 29 3.3.2 Método con filtros FIR..................... 31 3.4 Comparación de los métodos de interpolación............ 34 3.4.1 Resultados con la simulación.................. 34 3.4.2 Resultados con la base de datos................ 37 3.5 Discusión................................ 40 4 Normales y diabéticos en el dominio del tiempo 43 4.1 Variabilidad de la frecuencia cardiaca en diabéticos......... 43 4.2 Prueba de respiración metronómica.................. 45 4.3 La prueba de Valsalva......................... 48 4.4 Prueba de pararse............................ 50 4.5 Grupo de sujetos controles....................... 50 4.6 Grupo de diabéticos.......................... 54 4.7 Efecto de la edad sobre las pruebas autonómicas........... 56 4.8 Resultados de sensibilidad, especificidad y sus derivados....... 59 4.8.1 Valor discriminatorio por la combinación de los resultados de las pruebas.......................... 62 4.8.2 Severidad de la neuropatía autonómica............ 62 4.9 Discusión................................ 63 4.9.1 Efecto de la edad........................ 66 4.9.2 El valor de combinar las pruebas............... 66 4.9.3 Sensibilidad, especificidad y prevalencia de la neuropatía autonómica............................. 67
ÍNDICE GENERAL vii 5 Reproducibilidad de la maniobra de Valsalva 69 5.1 Material y métodos........................... 69 5.1.1 Sujetos y mediciones...................... 69 5.1.2 Análisis estadístico....................... 70 5.2 Resultados................................ 72 5.3 Discusión................................ 75 6 Análisis tiempo-frecuencia 79 6.1 Transformada Ondita.......................... 79 6.2 Aplicación de la transformada Ondita a la VFC........... 83 7 Análisis tiempo-frecuencia de la Valsalva 93 7.1 Fases de la maniobra de Valsalva................... 93 7.2 Aplicación de la TOD Daubechies................... 96 7.2.1 Resultados............................ 98 7.2.2 Discusión............................ 99 7.3 Aplicación de la TOD Coiflets..................... 103 7.3.1 Resultados............................ 108 7.3.2 Discusión............................ 112 8 Sistema para la evaluación del SNA 121 8.1 Sistema ANSCORE........................... 121 8.2 Algoritmo del sistema ANSCORE................... 126 8.3 Resultados................................ 135 8.4 Discusión................................ 140 III Estudios relacionados 145 9 VFC en la contrapulsación aórtica 147 10 VFC en pacientes con apnea de sueño obstructiva 149
viii ÍNDICE GENERAL 11 El ritmo circadiano de la FC y la PA en hipertensos 151 IV Discusión y conclusiones 153 12 Discusión y conclusiones 155 12.1 La variabilidad de la frecuencia cardiaca como un indicador pronóstico155 12.2 Potencial para la reversibilidad de la neuropatía autonómica.... 157 12.3 La necesidad de una caracterización más amplia de la regulación cardiovascular.............................. 158 12.4 Conclusiones............................... 159 V Bibliografía 161 VI Anexos 175
Índice de figuras 1.1 Diagrama en bloques del sistema nervioso, con sus divisiones de sistemas central y periférico; dentro del sistema periférico se encuentra el sistema nervioso autonómico..................... 9 1.2 diagrama anatómico y fisiológico del SNA, con sus dos divisiones de sistemas simpático y parasimpático (vagal)............. 10 1.3 Diagrama del flujo de señales involucrados en la regulación cardiovascular por parte de la FC, los baroreceptores arteriales y cardiopulmonares sensan la presión arterial en la arteria carótida, el corazón y los pulmones; otros receptores son los químicos, y los receptores de estiramiento del pecho y pulmonares, así como también el estado emocional del sujeto. La información va hacia el tronco encefálico, y luego el sistema nervioso autonómico modula el nodo sinusal (NSA) a través de los sistemas simpático y parasimpático.. 11 1.4 Señales medidas para la evaluación de la regulación cardiovascular por el SNA: electrocardiograma (ECG), presión arterial (PA) y volumen pulmonar instantáneo (VPI)................. 15 3.1 Diagrama en bloques del modelo IPFM................ 25 3.2 Señales del modelo IPFM para una modulación por dos sinusoides combinadas de 0.1 Hz y 0.25 Hz.................... 26 3.3 Serie de latidos simulada por el modelo IPFM, con una modulación de dos sinusoides............................. 27 ix
x ÍNDICE DE FIGURAS 3.4 Señal de ECG; serie de latidos de FC derivada del ECG; T (t) en línea fina y en flechas la FC instantánea, muestreada a un intervalo constante t............................... 28 3.5 Serie temporal calculada con splines cúbicas para la señal simulada por el modelo IPFM por dos sinusoides................. 31 3.6 Diagrama de las etapas del proceso de interpolación utilizando filtros FIR y decimación.......................... 33 3.7 Respuesta en frecuencia de los tres filtros pasabajos FIR del interpolador multirate, donde los paneles A, B y C corresponden a los filtros FPB1, FPB2 y FPB3 respectivamente............. 34 3.8 Serie temporales de los intervalos RR para el método con filtros FIR (línea contínua), y el método con splines cúbicas (línea a rayas); los puntos muestran las ocurrencias de las ondas R y sus correspondientes intervalos RR.......................... 35 3.9 Espectro de potencia de las series temporales simuladas, calculadas para el método con filtros FIR (línea contínua), y el método con splines cúbicas (línea a rayas); las dos líneas verticales a 0,1 y 0,25Hz son la referencia de las dos sinusoides simuladas con el modelo IPFM............................... 36 3.10 Gráficos de análisis de regresión entre las componentes de cada uno de los dos métodos en estudio (A), y el histograma de residuos de dicha regresión (B)............................ 37 3.11 Series temporales y espectros de potencia del registro ejemplo CRC03STC. 39 3.12 Series temporales y espectros de potencia del registro ejemplo CRC07SUA. 40 3.13 Análisis de Bland y Altman para las BF y AF de los espectros de potencia para comparar los dos métodos de cálculo de series temporales................................ 41
ÍNDICE DE FIGURAS xi 4.1 Flujo de información durante las pruebas estandarizadas, la infromación va de los receptores al sistema nervioso central, en el cual son integradas, para luego regular la FC a través de los subsistemas simpático y parasimpático (nervio vago); A) los baroreceptores carotídeos, B) receptores pulmonares, C) receptores cardiacos, D) nodo sino atrial, E) dispositivo de medición del flujo respitarorio durante la prueba metronómica, o de presión espiratoría durante la prueba de Valsalva............................ 46 4.2 FC durante la pruebas metronómicas en dos pacientes diabéticos sin neuropatía autonómica (paneles superiores), es decir con las tres pruebas normales (sesiones 1021 y 961); y dos pacientes diabéticos con neuropatía autonómica (paneles inferiores), es decir con las tres pruebas anormales (sesiones 1052 y 1046)............... 47 4.3 FC durante pruebas de Valsalva en dos pacientes diabéticos en las mismas sesiones 1021 y 961 (paneles superiores), y sesiones 1052 y 1046 (paneles inferiores), los mismos de la figura 4.2......... 49 4.4 Resultados de la prueba metronómica E/I en los 212 sujetos controles en función de la Edad....................... 52 4.5 Resultados de la prueba de pararse RP en los 212 sujetos controles en función de la Edad.......................... 53 4.6 relación E/I de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la edad, en dicha figura el área sombreada corresponde al rango de normalidad de los percentilos 5 to y 95 to................. 57 4.7 RV de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la edad, en dicha figura el área sombreada corresponde al rango de normalidad de los percentilos 5 to y 95 to....................... 58
xii ÍNDICE DE FIGURAS 4.8 RP de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la edad, en dicha figura el área sombreada corresponde al rango de normalidad de los percentilos 5 to y 95 to....................... 59 4.9 Análisis COR de la sensibilidad y la especificidad para las tres pruebas E/I, RV y RP............................ 61 4.10 Cantidad de pruebas anormales versus la duración de la diabetes, sobre datos del cuadro 4.6, donde * P = 0,022 con cero, P = 0,037 con dos, P < 0,001 con tres pruebas; ** P < 0,001 con cero y tres pruebas; *** P < 0,001 con cero, uno y dos pruebas......... 64 5.1 RV en hombres del estudio de normalidad, regresión lineal y ajuste del precentilo 5 to............................. 72 5.2 RV en mujeres del estudio de normalidad, regresión lineal y ajuste del precentilo 5 to............................. 73 5.3 desvío estándar versus la media en hombres y mujeres........ 74 5.4 media versus la edad en hombres y mujeres.............. 74 5.5 desvío estándar versus la edad en hombres y mujeres......... 75 5.6 RV versus la edad en el total de sujetos del estudio normalidad, junto con el percentilo 5 to y el coeficiente de reproducibilidad sumado a dicho percentilo............................. 76 6.1 Descomposición (análisis) y reconstrucción (síntesis) de la aproximación discreta A d 2. j+1......................... 82 6.2 Desarrollo del algoritmo piramidal de Mallat.............. 83 6.3 Respuesta en frecuencia normalizada de cada filtro para la función base Daubechies 12; las bandas resultantes fueron: para FUB de 0 a 0,011Hz, para FMB de 0,011 a 0,093Hz, para FM de 0,093 a 0,1875Hz, y para FA de 0,1875 a 0,375Hz. La contribución de cada banda a la serie temporal se puede apreciar en la figura 6.4..... 85
ÍNDICE DE FIGURAS xiii 6.4 Descomposición por multirresolución de la señal de FC y reconstrucción en las bandas FUB, FMB, FM y FA............. 86 6.5 Densidad de potencia espectral de la señal multirresolución en las bandas FUB, FMB, FM y FA...................... 87 6.6 Potencia espectral de cada banda, separados en bloques de 1024 muestras cada uno, calculados con la transformada ondita discreta. 88 6.7 Potencia espectral de cada banda, separados en bloques de 1024 muestras cada uno, calculados con la transformada rápida de Fourier. 89 6.8 análisis de Bland-Altman de las energías a FMB entre la TOD y la TRF, note que la media de la diferencia es de 129, esto sugiere un sobreestimación constante del método TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos están dentro los ±2DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes; la pendiente de la regresión no es estadísticamente significativa, con lo cual la estimación no depende la magnitud................... 90 6.9 análisis de Bland-Altman de las energías a FM entre la TOD y la TRF, note que la media de la diferencia es de 106, esto sugiere un sobreestimación constante del método TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos están dentro los ±2DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes; la pendiente de la regresión no es estadísticamente significativa, con lo cual la estimación no depende la magnitud................... 91
xiv ÍNDICE DE FIGURAS 6.10 análisis de Bland-Altman de las energías a FA entre la TOD y la TRF, note que la media de la diferencia es de 414, esto sugiere un sobreestimación constante del método TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos están dentro los ±2DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes; la pendiente de la regresión es estadísticamente significativa y positiva, con lo cual la diferencia entre la estimación de la TOD y la TRF aumenta con la magnitud................................. 92 7.1 Respuesta hemodinámica de la prueba de valsalva, la FC y la PA media durante las cuatro fases (I a IV) de la maniobra de Valsalva. 94 7.2 función base ondita Daubiches 4.................... 97 7.3 Sujeto representativo, FC durante las cuatro fases (I a IV) de la maniobra de Valsalva y su descomposición con la TOD........ 98 7.4 Sujeto representativo, distribución porcentual del área de las cuatro bandas en las cuatro fases....................... 100 7.5 Sujeto representativo, área relativa de la TOD durante las cuatro fases (I a IV) de la maniobra para cada banda............. 101 7.6 Módulo (A) y fase (B) de los filtros Coiflet de 6, 12 y 24 coeficientes, dibujadas respectivamente como línea sólida, de rayas y de puntos.. 106 7.7 Descomposición de una maniobra de Valsalva simulada con dos senoidales.................................. 107 7.8 media (A) y DE (B) de la FC versus la edad.............. 109 7.9 media (A) y DE (B) de la FC versus duración de la diabetes..... 109 7.10 relaciones E/I (A) y de Valsalva (B) versus la edad.......... 110 7.11 relaciones E/I (A) y de Valsalva (B) versus duración de la diabetes. 110 7.12 log[bf] (A) y log[af] (B) versus la edad................ 111 7.13 log[bf] (A) y log[af] (B) versus duración de la diabetes....... 112 7.14 Ejemplo descomposición de la Valsalva, paciente 882......... 113
ÍNDICE DE FIGURAS xv 7.15 Ejemplo descomposición de la Valsalva, paciente 984......... 114 7.16 Ejemplo descomposición de la Valsalva, paciente 1004........ 115 7.17 Ejemplo descomposición de la Valsalva, paciente 1018........ 116 7.18 Ejemplo descomposición de la Valsalva, paciente 1021........ 117 7.19 fase II de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus la edad.... 118 7.20 fase II de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus duración de la diabetes................................ 118 7.21 fase III de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus la edad... 119 7.22 fase III de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus duración de la diabetes................................ 119 8.1 Equipo de medición del sistema ANSCORE, donde podemos apreciar el poste con el dispositivo de realimentación para el paciente, más abajo la CPU con su monitor LCD; por detrás del monitor LCD se puede apreciar el dispositivo bucal de medición para obtener el flujo respiratorio y la presión de espiración durante la maniobra de Valsalva, por debajo de la CPU podemos ver la impresora para imprimir los resultados de las pruebas, y todo esto montado sobre un carrito................................... 123 8.2 centro de procesamiento del sistema ANSCORE, donde podemos ver tres operadores analizando los estudios a medida que van llegando de los equipos de medición.................... 124 8.3 pantalla de la prueba metronómica vista por el operador en el centro de procesamiento............................. 125 8.4 pantalla de la prueba de Valsalva vistas por los operadores del equipo de medición como por el operador en el centro de procesamiento. 125 8.5 pantalla de la prueba de pararse vista por el operador en el centro de procesamiento............................. 126
xvi ÍNDICE DE FIGURAS 8.6 diagrama en bloques del sistema ANSCORE, donde podemos ver en la parte superior el diagrama del equipo de medición, y en la inferior el centro de procesamiento................... 127 8.7 diagrama de flujo del algoritmo que provee el indicador único de la función autonómica........................... 129 8.8 gráfico de cajas de los cuartilos de las pruebas metronómicas E/I, de diabéticos y normales......................... 130 8.9 gráfico de cajas de los cuartilos de las pruebas de Valsalva RV, de diabéticos y normales.......................... 130 8.10 diagrama de flujo del algoritmo para la obtención de las funciones (expresiones matemáticas), que conforman el índice único...... 131 8.11 resultado de los dos primeros bloques del diagrama de flujo (de la figura 8.10), para la prueba metronómica................ 132 8.12 resultado de los bloques que ranquean los datos ordenados y luego los normalizan, para la prueba metronómica.............. 132 8.13 resultado del bloque que borra los puntos duplicados de los datos ordenados, del diagrama de flujo del algoritmo, de manera de proveer el conjunto de datos denominado UNIQDATA, para la prueba metronómica............................... 133 8.14 resultado de borrar los puntos duplicados de los datos ordenados, ranqueados y normalizados, para proveer el conjunto UNIQ- RANKS, para la prueba autonómica.................. 133 8.15 resultado de plotear el conjunto UNIQDATA con respecto al conjunto UNIQRANKS, y luego los interpola, para la prueba metronómica.134 8.16 resultado de la interpolación de los puntos de la figura 8.15..... 135 8.17 algoritmo que combina los valores de salida del algoritmo de la figura 8.10, para cada prueba autonómica............... 136
ÍNDICE DE FIGURAS xvii 8.18 resultados del indicador (índice) de función autonómica, como gráficos de cajas, para ambas poblaciones de diabéticos y normales, luego de combinar pruebas metronómicas y de Valsalva........ 136 8.19 E/I en función de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad................... 137 8.20 RV en función de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad.................... 138 8.21 RP en función de la edad, mostrando una tendencia negativa al incremento de la edad.......................... 139 8.22 Indice ANSCORE en función de la edad, la tendencia es levemente positiva al incremento de la edad (pendiente de 0,04208, P = 0,0287), y constituye una variación del índice de 3,37 sobre 100.................................... 140 8.23 Gráficos de cajas para el índice ANSCORE en función de la cantidad de pruebas anormales (P < 0,001 para ANOVA)........... 141 8.24 Indice ANSCORE en función de duración de la diabetes, con una tendencia negativa significativa al incremento de la edad....... 142
Índice de cuadros 1.1 Mediciones más utilizadas de la variabilidad de la frecuencia cardiaca, en ambos dominios del tiempo y la frecuencia......... 13 4.1 Umbrales de normalidad para los resultados de las pruebas metronómicas, de Valsalva para mujeres y hombres, y de pararse...... 54 4.2 Datos demográficos del estudio de normales y diabéticos....... 55 4.3 Sensibilidad, especificidad, relación de probabilidad y valores predictivos para cada prueba utilizando el percentilo 5 to ; donde RP+: relación de probabilidad positiva, RP-: relación de probabilidad negativa; VPP: valor predictivo positivo; VPN: valor predictivo negativo.................................... 60 4.4 Método de ordenamiento de para la discriminación del diagnóstico utilizando el percentilo 5 to para las tres pruebas. N = normal, A = anormal, para cada una de las tres pruebas (E/I, RV, RP), por ejemplo, ANA significa normal en la RV y anormal en las otras dos pruebas. RP+: relación de probabilidad positiva; RP-: relación de probabilidad negativa.......................... 62 4.5 Cantidad y porcentaje de pruebas anormales versus la duración de la diabetes. Los porcentajes entre paréntesis, la columna de total corresponden al total de cada fila, y la fila de total al total de cada columna; P < 0,001 para la independencia entre el diagnóstico y la duración de la diabetes......................... 63 xviii
ÍNDICE DE CUADROS xix 4.6 cantidad de pruebas anormales versus la duración de la diabetes; valores medios y (DE).......................... 63 5.1 Características demográficas de los estudio de normalidad y de reproducibilidad.............................. 70 5.2 Edad, sexo y cociente de los cocientes de las pruebas de Valsalva (PV #1 a #3) para cada sujeto; Sexo: M: masculino, F: femenino.. 71 7.1 Medias ±EEM del porcentaje de áreas de la TOD en cada banda para los 8 sujetos; los datos fueron analizados con el ANOVA y luego una prueba post-hoc de Bonferroni para comparaciones múltiples.. 99
Resumen El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC) y de la presión arterial (PA) permite el estudio de los mecanismos de regulación nerviosa autonómica del sistema cardiovascular (SNA). Los estudios incluyeron: 1) cálculo de series temporales en 14 sujetos sanos con registro de FC, luego se demostró que las mismas, calculadas con un método tradicional de interpolación y con un nuevo método con filtros FIR daban el mismo resultado; 2) estudio en el dominio del tiempo incluyendo pruebas autonómicas estandarizadas se realizaron en 212 sujetos normales y en 810 pacientes diabéticos, los resultados sugieren tres evoluciones posibles de la neuropatía autonómica a) temprana, b) intermedia, y c) avanzada; 3) reproducibilidad de la maniobra de Valsalva (MV) se hizo en 206 sujetos normales, comprobándose que la reproducibilidad de la misma es reproducible; 4) análisis tiempo-frecuencia se desarrolló con la transformada ondita (TO) y se verificó su equivalencia con los métodos tradicionales; 5) análisis tiempo-frecuencia de la MV usando TO se usó en 8 sujetos normales y 37 diabéticos comprobándose que la TO permite separar la contribución de las dos secciones del SNA a la VFC; 6) estudio del sistema para la evaluación del SNA que se hizo con tres pruebas estandarizadas que combinan para formar un indicador de la función del SNA y se demostró que este indicador categoriza los estadios de la enfermedad del SNA en forma etárea. En conclusión, el análisis tiempo-frecuencia de la VFC permite estudiar y ayudar al diagnóstico de las enfermedades que afectan el SNA, y además permitiría ayudar al seguimiento de tratamientos en pacientes con diabetes e hipertensión, entre otras. 1
2 ÍNDICE DE CUADROS
Parte I Evaluación del sistema nervioso autonómico a través de la variabilidad de la frecuencia cardiaca y la presión arterial 3
Capítulo 1 Introducción El estudio de las fluctuaciones rítmicas de la señal de presión arterial (PA) reconoce sus inicios hace más de dos siglos, cuando Stephen Hales en 1733 (Hales, 1733) efectúa la primera descripción de este fenómeno, luego seguida por aquella sobre las fluctuaciones del ritmo cardíaco efectuada por Albrecht von Haller unos 27 años después. En 1847, Carl Ludwig (Ludwig, 1847), mediante el registro continuo de eventos fisiológicos (quimógrafo con tambor ahumado) en caballos y perros, pudo graficar las fluctuaciones rítmicas de la presión arterial, a las cuales denominó ondas de la PA. Sin embargo, la atracción que este evento generó para su investigación se originó en la espontaneidad de su manifestación en el sistema circulatorio, así como en la falta de una razonable interpretación de estas oscilaciones, no sólo en relación a sus orígenes, sino también de su papel fisiológico. Es interesante recordar que las primeras descripciones se relacionan siempre con aquéllas que muestran un sincronismo con la respiración dada la facilidad de su visualización, observables en cualquier estudio realizado, sea en animales de laboratorio o en humanos. La interpretación del significado de estas oscilaciones comienza con Carl Ludwig (Ludwig, 1847) quien propuso que las oscilaciones de la presión arterial coin- 5
6 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN cidentes con la respiración se originarían en la acción de compresión/estiramiento ejercida sobre los vasos por los cambios de la presión intratorácica durante la espiración y la inspiración, sugiriendo que éstos serían efectos colaterales sobreimpuestos en la circulación normal. Sin embargo, el análisis sistemático de las influencias mecánicas ejercidas por la respiración sobre la circulación se inicia a mediados del siglo XIX con Donders en 1853 y Einbrodt, colaborador de von Ludwig, en 1860 (Einbrodt, 1860). Los estudios realizados en esta época demostraron que el efecto mecánico intratorácico sobre las arterias, para explicar las oscilaciones respiratorias de la onda de PA, era errónea. Para ello se basaron en la demostración que las variaciones de la presión dentro del tórax son del orden de los 5mmHg mientras que las amplitudes de las ondas respiratorias de la PA normalmente alcanzan valores dos a cuatro veces mayores a los anteriormente mencionados, con lo cual no se pudo explicar satisfactoriamente el origen de las mismas. Alrededor de la primera mitad del siglo veinte se incrementó el conocimiento sobre las ondas respiratorias de la PA, demostrándose que las acciones mecánicas del sistema de baja presión, son más eficientes para la producción de fluctuaciones de la PA que para ejercer un efecto mecánico sobre los vasos intratorácicos. De todas maneras, quedaba aún en duda si esta acción respiratoria sobre la PA era un fenómeno de interacción directa dentro del sistema nervioso central (entre núcleos responsables del control de la PA y/o la respiración), o si sería sólo la interacción entre la actividad de un oscilador (respiración) con la desarrollada por un generador de señal (núcleo responsable del tono vascular). En esta última propuesta se sugería que ambos centros, en su actividad oscilatoria normal, debían compatibilizar sus frecuencias de descarga para mantener el equilibrio del sistema que controlaban. Este último concepto fue verificado por diferentes autores (Holst, 1939), (Koep-
7 chen and Thurau, 1958) y (Koepchen, 1962) quienes demostraron que dentro de la señal de PA y de la frecuencia cardiaca pueden diferenciarse diferentes frecuencias de oscilación: aquellas en coincidencia con la respiración, con frecuencias menores (ondas vasomotoras), con frecuencias mayores. La interpretación de estos hallazgos se vio facilitada por la descripción de Erich von Holst en 1939 (Holst, 1939), de las reglas de coordinación entre los ritmos motores generados a nivel central. Ello permitió demostrar que la coordinación existente entre las innervaciones respiratoria, vasomotora y cronotrópica cardiaca obedecen exactamente a las reglas de la coordinación denominada relativa o de sliding, lo cual implica que dos ritmos facultativamente independientes y variables pueden interactuar entre ellos. Esto se puede observar durante la hipocapnia, cuando el ritmo de descarga del nervio frénico desaparece mientras que la fluctuación rítmica vasomotora se mantiene (Holst, 1939). En 1958 se demostró que las reglas de coordinación relativa entre el ritmo respiratorio y la onda de presión arterial pueden ser observadas en humanos (Golenhofen and Hildebrandt, 1958). Rastreando en la literatura se puede observar que el concepto de coordinación relativa está presente en trabajos previos y posteriores en los cuales se demuestra cómo el ritmo vasomotor es arrastrado por el ritmo respiratorio para desplazar su ritmo de descarga. Estas diferentes oscilaciones de los valores de la presión arterial que se observan normalmente cuando se mide reiterativamente la presión arterial en un individuo, permitió incorporar el concepto de la variabilidad de la presión arterial y la frecuencia cardiaca (VFC).
8 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN Ello matemáticamente se pudo cuantificar en el dominio del tiempo a través de la evaluación de la desviación estándar del promedio de valores obtenidos o su varianza (Mancia and Zanchetti, 1986; Mancia et~al., 1986). Hoy se sabe que esta variabilidad contiene oscilaciones regulares de diferentes frecuencias (Mancia et~al., 1985; Parati et~al., 1990; DiRienzo et~al., 1989; Furlan et~al., 1990). Aunque los mecanismos de producción así como el significado fisiológico de estas oscilaciones aún no están debidamente clarificados, se sabe que las oscilaciones de 0,25Hz, también denominadas ondas de Traube-Hering, están relacionadas con la actividad respiratoria (Doenhorst et~al., 1952; Hirsch and Bishop, 1981). Aquéllas con una frecuencia de 0,1Hz, denominadas ondas de Mayer, fueron relacionadas con la actividad vasomotora inducida por la actividad del barorreflejo (DeBoer et~al., 1987; Wesseling et~al., 1983; Wesseling and Settels, 1985). Menor consenso existe en relación a la naturaleza de las oscilaciones de 0,05 Hz aún cuando diversos autores sugieren una relación con la actividad del sistema termorregulatorio (Burto, 1939; Hyndman et~al., 1971). De todas formas el análisis en el dominio del tiempo de la variabilidad de la PA y el intervalo de pulso, como expresión de la frecuencia cardiaca (FC), a través de las 24 horas en humanos o en períodos prolongados en animales de laboratorio, han probado ser una importante herramienta en las siguientes situaciones: el estudio de los mecanismos responsables del control neural de la regulación de la presión arterial y frecuencia cardiaca (Littler et~al., 1975; Ramirez et~al., 1985; Parati et~al., 1988); el mejoramiento del diagnóstico de la hipertensión arterial (Littler et~al., 1975; Sokolow et~al., 1980; Mancia et~al., 1983), la verificación de la efectividad terapéutica en esta patología (Mancia et~al., 1984).