1.14. Metabolismo de los aminoácidos Fermín Sánchez de Medina Contreras
Capítulo 1.14. Metabolismo de los aminoácidos 1. Introducción 2. Panorámica general 3. Reacciones generales del metabolismo de los aminoácidos 3.1. Transaminación 3.2. Desaminación 3.3. Aminación 3.4. Amidación y desamidación 3.5. Descarboxilación 4. Destino del esqueleto carbonado de los aminoácidos 4.1. Utilización energética 4.2. Utilización gluconeogénica 5. Destino del amonio 5.1. Ciclo de la urea 5.2. Metabolismo de la glutamina 6. Biosíntesis de aminoácidos no esenciales 7. Vías metabólicas principales de cada uno de los aminoácidos 7.1. Alanina, glutamato, glutamina, aspartato y asparragina 7.2. Serina, glicina y treonina 7.3. Aminoácidos azufrados 7.4. Prolina, arginina e histidina 7.5. Aminoácidos aromáticos 7.6. Aminoácidos ramificados 7.7. Triptófano y lisina 8. Metabolismo de los aminoácidos en los distintos tejidos 8.1. Metabolismo de los aminoácidos en el enterocito 8.2. Metabolismo de los aminoácidos en el hígado 8.3. Metabolismo de los aminoácidos en el músculo 8.4. Metabolismo de los aminoácidos en el sistema nervioso
9. Interrelaciones tisulares. Aminoácidos plasmáticos 10. Resumen 11. Bibliografía 12. Enlaces web Objetivos Tener una visión global del destino metabólico de los aminoácidos de la dieta. Conocer los principales tipos de reacciones que intervienen de una manera general en el metabolismo de los aminoácidos. Conocer los diferentes destinos del esqueleto carbonado de los aminoácidos. Obtener una visión general del destino del nitrógeno aminoacídico, distinguiendo entre la formación de urea por el hígado y la formación de iones amonio por el riñón. Conocer las vías de formación de los aminoácidos no esenciales. Tener información básica sobre las vías principales del metabolismo de cada uno de los aminoácidos. Comprender el papel de muchos aminoácidos como precursores de otros compuestos nitrogenados. Tener una visión general del metabolismo de los aminoácidos en los distintos tejidos y de las relaciones intertisulares.
1. Introducción Los aminoácidos constituyen un grupo de nutrientes muy especiales. Su principal función, lógicamente, es su incorporación a las proteínas corporales, proceso que es especialmente importante durante el crecimiento. Los aminoácidos forman parte también de péptidos de gran interés fisiológico, y son precursores de todas las sustancias nitrogenadas del organismo (con la excepción de las vitaminas): porfirinas, purinas, pirimidinas, creatina, carnitina, aminoazúcares, etc. Pero, además, cuando la dieta es hiperproteica, los aminoácidos pueden utilizarse con fines energéticos. Y si la dieta carece de hidratos de carbono, podrán convertirse en glucosa para su consumo por el sistema nervioso central. Por otra parte, la gluconeogénesis a partir de los aminoácidos musculares es especialmente relevante durante el ayuno. Dada la multiplicidad de funciones de los aminoácidos, resulta absolutamente fundamental el conocimiento de su metabolismo. Este conocimiento implica tanto a las vías de formación de los aminoácidos no esenciales como a las rutas de su catabolismo y a la síntesis de la multitud de compuestos nitrogenados derivados. Es importante señalar que todavía no se conoce, en algunos casos, la importancia relativa de las distintas vías metabólicas que corresponden a un aminoácido determinado, sobre todo porque los datos de que se dispone se obtienen generalmente de animales de experimentación. En este Capítulo se van a considerar especialmente los aspectos generales del metabolismo de los aminoácidos, aunque se esbozarán esquemáticamente las vías que afectan a cada aminoácido en particular. En todos los casos, las rutas metabólicas de los aminoácidos se entroncan con determinados metabolitos intermediarios de la glucólisis y del ciclo de Krebs. Muchas de estas vías metabólicas requieren el concurso de coenzimas derivados de vitaminas tales como la piridoxina, la tiamina, el ácido pantoténico, los folatos, etc., que se consideran con detalle en los Capítulos 1.21 y 1.22. Algunas de las vías metabólicas de los aminoácidos pueden estar alteradas genéticamente, originando las correspondientes enzimopatías. Este tema se aborda específicamente en el Capítulo 4.14. Existen importantes diferencias entre las vías metabólicas de los aminoácidos en los distintos órganos y tejidos. Por ello, se va a prestar una atención especial a las características específicas de cada tejido y a la naturaleza de las interrelaciones tisulares. 455
Capítulo 1.14. Metabolismo de los aminoácidos 2. Panorámica general Las proteínas de la dieta se hidrolizan en el tracto gastrointestinal, produciendo aminoácidos y péptidos de pequeño peso molecular que se absorben por las células de la mucosa. Algunos aminoácidos se utilizan en estas células en funciones energéticas y para el recambio tisular, que es muy importante en este tejido, mientras que otros sufren ciertas transformaciones metabólicas (sobre todo, la transaminación de los aminoácidos dicarboxílicos), de manera que los aminoácidos que llegan al hígado por vía portal no son exactamente los mismos que se absorbieron en la mucosa intestinal. Los aminoácidos utilizan una gran cantidad de sistemas de transporte para entrar en los diferentes tejidos. Generalmente, cada sistema transporta un cierto número de aminoácidos relacionados, que pueden agruparse de forma muy simplificada de la siguiente forma: a) Aminoácidos neutros alifáticos y aromáticos. b) Aminoácidos dibásicos. c) Aminoácidos dicarboxílicos. d) Prolina y glicina. Como es lógico, los aminoácidos de cada grupo se inhiben entre sí de forma competitiva al compartir el mismo tipo de transportador. El destino metabólico de los aminoácidos es extraordinariamente complejo: utilización energética o gluconeogénica, síntesis de aminoácidos no esenciales, formación de otros compuestos nitrogenados, síntesis de péptidos y proteínas, etc. Es importante resaltar que todas las sustancias nitrogenadas del organismo derivan de los aminoácidos, lo que hace especialmente importante la ingesta proteica. La utilización de los aminoácidos es muy extensa en todos los tejidos, y resultan muy interesantes las relaciones intertisulares entre la mucosa intestinal, el hígado, el músculo y la corteza renal. El hígado metaboliza gran parte de los aminoácidos que le llegan por vía portal, pero libera a su vez aminoácidos a la circulación general. Estos aminoácidos liberados por el hígado son captados por los tejidos periféricos, pero, a su vez, algunos de estos tejidos envían aminoácidos a la circulación, de acuerdo con las circunstancias fisiológicas o patológicas (ayuno, estrés, diabetes, etc.). La insulina estimula la captación de aminoácidos y la síntesis de proteínas en el tejido muscular, mientras que los glucocorticoides favorecen la proteólisis y la salida de los aminoácidos al plasma. En cualquier caso, el aminograma plasmático es bastante constante, a no ser que existan alteraciones patológicas muy graves, como la desnutrición, la insuficiencia hepática o alguna aminoacidopatía. 3. Reacciones generales del metabolismo de los aminoácidos La transaminación es la reacción más frecuente de los aminoácidos. Afecta prácticamente a todos los mismos en alguna etapa de su degradación y es utilizada también en la síntesis de los aminoácidos no esenciales. La transaminación se conecta con la desaminación del glutamato a α-cetoglutarato en la utilización catabólica de los aminoácidos. De manera inversa, la transaminación puede acoplarse a la aminación del α-cetoglutarato a glutamato en la biosíntesis de los aminoácidos no esenciales. La descarboxilación tiene otro significado, ya que los productos que se originan suelen tener una gran actividad biológica (aminas biógenas). En el catabolismo de algunos aminoácidos, especialmente de los aminoácidos ramificados, se produce la descarboxilación oxidativa de los cetoácidos originados previamente por transaminación. La reacción es análoga a la que interviene en el metabolismo de otros cetoácidos como el piruvato y el α-cetoglutarato, y se necesita el concurso de varios coenzimas (pirofosfato de tiamina, coenzima A, FAD y NAD), como se describe en el Capítulo 1.21. Otras reacciones que se producen en el metabolismo de los aminoácidos (carboxilación, oxidaciones, reducciones, etc.) son también comunes al resto del metabolismo intermediario y se describen, asimismo, en los Capítulos 1.21 y 1.22. 3.1. Transaminación La reacción de transaminación consiste en la transferencia de un grupo amino desde un aminoácido a un α-cetoácido. Como resultado de ello, el aminoácido original queda convertido en 456
F. Sánchez de Medina Contreras Figura 1. Reacciones de transaminación. PLP: piridoxal-fosfato. cetoácido, y el cetoácido original, en aminoácido. En casi todos los casos interviene el sistema glutamato/α-cetoglutarato. Las enzimas se denominan aminotransferasas o transaminasas y requieren el concurso del piridoxal-fosfato (PLP), coenzima derivado de la piridoxina (ver Capítulo 1.21, apartado 6.3). La conversión de aminoácidos en cetoácidos permite en muchos casos su utilización energética, ya que la mayoría de estos cetoácidos se integran en las vías catabólicas de la glucosa (glucólisis y ciclo de Krebs). En el caso de los aminoácidos glucogénicos (ver más adelante), su transformación en cetoácidos permite igualmente la síntesis de glucosa. A la inversa, las reacciones de transaminación permiten la síntesis de los aminoácidos no esenciales a partir de los cetoácidos correspondientes. Casi todos los aminoácidos sufren reacciones de transaminación en su metabolismo. En algunos casos (alanina, aspartato, glutamato, tirosina, serina y aminoácidos ramificados), estas reacciones se realizan directamente sobre el propio aminoácido. En otros casos, las reacciones de transaminación se realizan sobre metabolitos de los aminoácidos (lisina, prolina, triptófano o arginina). Existen también algunos aminoácidos que pueden sufrir transaminaciones pero disponen además de vías alternativas para perder el grupo nitrogenado. En la Figura 1 se incluyen dos reacciones de transaminación muy frecuentes y de gran interés fisiológico. 457
Capítulo 1.14. Metabolismo de los aminoácidos Figura 2. Desaminación oxidativa del glutamato. NAD(P): nicotín-adenín-dinucleótido (fosfato); NAD(P)H: nicotín-adenín-dinucleótido (fosfato) reducido. 3.2. Desaminación El sistema de desaminación más frecuente en el organismo humano es la desaminación oxidativa del glutamato, aunque existen otros sistemas de desaminación con menos trascendencia fisiológica. a) Desaminación oxidativa del glutamato. Esta reacción consiste en el paso de glutamato a α- cetoglutarato con pérdida del grupo nitrogenado como amoniaco y oxidación mediada por NAD o NADP (ver Capítulo 1.21, apartado 4.4), y está catalizada por una enzima, la glutamato deshidrogenasa, que abunda especialmente en las mitocondrias hepáticas (Figura 2). Esta enzima actúa sobre el glutamato originado en las transaminaciones de distintos aminoácidos. De esta forma, se regenera el α-cetoglutarato y puede utilizarse el cetoácido inicial con fines energéticos. En la Figura 3 se esquematiza la conexión de ambos tipos de reacción en la metabolización del aspartato. La reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa es reversible, de manera que puede servir también como un sistema de aminación (ver apartado siguiente). Sin embargo, parece funcionar sobre todo de manera oxidativa. De hecho, la actividad de esta enzima está regulada negativamente por la concentración de ATP y GTP, que estarían aumentados en condiciones de plétora energética, lo que implicaría el cese de la utilización de aminoácidos con este fin. b) Aminoácido-oxidasas. Las aminoácido-oxidasas son flavoproteínas que funcionan en los peroxisomas, especialmente a nivel renal, y generan peróxido de hidrógeno. Éste es posteriormente metabolizado por la catalasa (Figura 4). Estas enzimas pueden actuar sobre los D-aminoácidos, que no son los habituales (Laminoácidos), pero que se pueden encontrar en algunos alimentos. c) Desaminaciones deshidratantes y desulfhidrantes. Los aminoácidos con grupos alcohólicos o tiólicos pueden sufrir una desaminación deshidratante o desulfhidrante, con el concurso del piridoxal fosfato. En la Figura 5 se esquematiza la desaminación deshidratante de la serina, que es la única relativamente importante desde el punto de vista fisiológico. d) Otros tipos de desaminación. Algunos aminoácidos pueden sufrir la pérdida de su grupo amino por otras clases de reacciones químicas. Éste es el caso, por ejemplo, de la glicina. La desaminación de este aminoácido está catalizada por un complejo enzimático que tiene ciertas similitudes de actuación Figura 3. Utilización catabólica del aspartato por transaminación y desaminación. PLP: piridoxal-fosfato; NAD(P): nicotínadenín-dinucleótido (fosfato); NAD(P)H: nicotín-adenín-dinucleótido (fosfato) reducido. 458
F. Sánchez de Medina Contreras Figura 4. Desaminación oxidativa de aminoácidos por amino-oxidasas. FMN: flavín-monoculeótido; FMNH 2 : flavín-mononucleótido reducido. con la piruvato deshidrogenasa y enzimas relacionadas que catalizan descarboxilaciones oxidativas. 3.3. Aminación La reacción principal de aminación que se produce en el organismo humano es la formación de glutamato a partir del α-cetoglutarato, con el concurso del NADH o del NADPH y la enzima glutamato deshidrogenasa, como se acaba de describir. Mientras que el coenzima utilizado en el sentido oxidativo sería el NAD, el funcionamiento de la enzima en sentido reductor llevaría a la utilización del NADPH, en consonancia con las funciones características de ambos coenzimas (ver Capítulo 1.21, apartado 4.4). La transaminación posterior del glutamato con un cetoácido (p. ej., piruvato) origina la formación del aminoácido correspondiente (alanina) (Figura 6). 3.4. Amidación y desamidación Los aminoácidos glutamina y asparragina poseen un grupo nitrogenado adicional de tipo amida. Este grupo nitrogenado procede también del amoniaco y se incorpora a los aminoácidos glutamato y aspartato en reacciones que requieren el aporte energético del ATP y que están catalizadas respectivamente por la glutamina sintetasa y la asparragina sintetasa. Es interesante señalar que en este último caso el donador del grupo amido podría ser la propia glutamina. La desamidación de la glutamina y la asparragina es un proceso más simple, que libera amoniaco en ambos casos y que está catalizado respectivamente por la glutaminasa y la asparraginasa. Como se describirá más adelante, las interconversiones entre glutamato y glutamina desempeñan un papel fundamental en la destoxificación del amoniaco. En la Figura 7 se describe esta interconversión. Figura 5. Desaminación deshidratante de la serina. PLP: piridoxal-fosfato. 459
Capítulo 1.14. Metabolismo de los aminoácidos Figura 6. Formación de alanina por aminación y transaminación. PLP: piridoxal-fosfato; NAD(P): nicotín-adenín-dinucleótido (fosfato); NAD(P)H: nicotín-adenín-dinucleótido (fosfato) reducido. Figura 7. Formación de glutamina a partir de glutamato (amidación) y regeneración del glutamato a partir de glutamina (desamidación). ATP: adenosín-trifosfato; ADP: adenosín-difosfato. 3.5. Descarboxilación La descarboxilación de aminoácidos origina aminas, muchas de las cuales tienen gran actividad biológica (aminas biógenas). Las descarboxilasas de aminoácidos utilizan también como coenzima el piridoxal fosfato. En la Figura 8 se describe la descarboxilación de la histidina. 4. Destino del esqueleto carbonado de los aminoácidos El destino que se podría llamar natural de los aminoácidos es su incorporación a péptidos y proteínas o su utilización como precursores de otros compuestos nitrogenados (purinas, pirimidinas, porfirinas, etc.). Sin embargo, cuando el aporte de aminoácidos por la dieta es excesivo, también pueden utilizarse como fuente energética. Otra posibilidad es su conversión en glucosa cuando la dieta carece de hidratos de carbono o en circunstancias como el ayuno, el estrés metabólico o la diabetes. En todos estos casos, se produce la desaminación de los aminoácidos (generalmente a través del sistema transaminasasglutamato deshidrogenasa). El esqueleto carbonado restante se utiliza en la obtención de energía o en la formación de glucosa y el amoniaco se transforma en urea. La sede principal de todos estos procesos es el hígado, aunque la gluconeogénesis se produce también en la corteza renal. Por otra parte, los aminoácidos ramificados (valina, leucina e isoleucina) no se degradan en el hígado sino que lo hacen sobre todo en el tejido muscular. No todos los aminoácidos se pueden convertir en glucosa. Para ello, su metabolización debe llevar a la producción de cetoácidos capaces de incorporarse a la vía gluconeogénica, tales como piruvato, α-cetoglutarato y oxalacetato. Estos 460
F. Sánchez de Medina Contreras Figura 8. Descarboxilación de la histidina. PLP: piridoxal-fosfato. Figura 9. Destino de las cadenas carbonadas de los aminoácidos. aminoácidos reciben el nombre de aminoácidos glucogénicos. Otros aminoácidos tienen la posibilidad de originar compuestos cetónicos. Son los que llevan a la producción de acetil-coa, como la leucina (aminoácidos cetogénicos). Algunos aminoácidos, como la fenilalanina, por ejemplo, originan ambos tipos de intermediarios en su metabolismo, por lo que pueden considerarse glucogénicos y cetogénicos. Por último, vale la pena señalar que la mayoría de los aminoácidos pueden originar ácidos grasos cuando la dieta es hiperproteica e hipocalórica. El destino metabólico de las cadenas carbonadas de los aminoácidos se ilustra en la Figura 9. 461
Capítulo 1.14. Metabolismo de los aminoácidos 4.1. Utilización energética La utilización energética de los aminoácidos es especialmente importante en hígado, músculo, enterocitos y células del sistema inmune. a) Hígado. Los aminoácidos sólo se utilizan como fuente de energía si llegan al hígado en cantidad excesiva como consecuencia de una dieta muy rica en proteínas. Cuando la ingesta proteica es normal, los aminoácidos resultantes se incorporan preferentemente a las vías biosintéticas (formación de proteínas, purinas, etc.). Esto se debe a las características cinéticas de las enzimas que inician las rutas correspondientes. Mientras que las enzimas que catalizan la incorporación de los aminoácidos a las proteínas (aminoacil-trna sintetasas) tienen una K m muy baja, las enzimas que inician la degradación de los aminoácidos la tienen muy alta. Se podría decir, por tanto, que las vías catabólicas sólo utilizan los aminoácidos cuando sobran. b) Músculo. Como se ha considerado anteriormente, las células musculares utilizan ampliamente los aminoácidos ramificados (valina, leucina e isoleucina) como fuente de energía, especialmente en condiciones de ayuno. c) Enterocitos. Estas células utilizan los aminoácidos como fuente energética importante, no sólo los que proceden de la absorción intestinal, sino también los aportados por vía arterial, sobre todo la glutamina. d) Células del sistema inmune. Estas células también utilizan la glutamina como fuente energética principal. La degradación de los aminoácidos transcurre, como puede observarse en la Figura 9, a través de la glucólisis y del ciclo de Krebs. En consecuencia, la energía que se produce es muy similar, aunque un poco menor, como se explicará más adelante, a la que se origina en la degradación de los hidratos de carbono. 4.2. Utilización gluconeogénica Los aminoácidos se utilizan como sustratos gluconeogénicos cuando se consumen dietas sin hidratos de carbono, en el ayuno, en el estrés metabólico, en la diabetes y, en general, en todas aquellas situaciones en las que las hormonas catabólicas predominen sobre la insulina. Durante el ayuno y en las situaciones de estrés metabólico, los aminoácidos proceden de las proteínas musculares, mientras que en las dietas sin hidratos de carbono proceden de las proteínas alimentarias. En la diabetes pueden tener ambos orígenes dependiendo del curso de la enfermedad. 5. Destino del amonio La desaminación de los aminoácidos (y también la de otros compuestos nitrogenados, como los nucleótidos de adenina) produce amoniaco, que es una sustancia tóxica para el organismo, sobre todo a nivel cerebral. Al hígado llega también amoniaco por la circulación portal como resultado de la actividad microbiana intestinal. Las células hepáticas pueden utilizar este amoniaco para la formación de aminoácidos no esenciales, a través de la glutamato deshidrogenasa. A su vez, el glutamato puede aceptar el amoniaco para formar glutamina, como se verá más adelante. Sin embargo, el destino principal del amoniaco es su transformación en urea, que no es tóxica y que se elimina finalmente por la orina. 5.1. Ciclo de la urea La síntesis de la urea se realiza siguiendo un ciclo metabólico de reacciones alimentado por el carbamil-fosfato (que se forma a partir de carbónico y amoniaco) y el aspartato, que aporta el segundo grupo amino (Figura 10). Algunas reacciones son mitocondriales y otras son citoplasmáticas. El conjunto de ellas se desarrolla exclusivamente en el hígado, aunque algunas de las etapas de este ciclo metabólico se pueden dar en otros tejidos. Concretamente, en las células de la mucosa intestinal se desarrollan la mayor parte de estas etapas, aunque el producto final no es la urea, sino los aminoácidos ornitina, prolina, citrulina y arginina. a) Etapas enzimáticas. El carbamil-fosfato se origina a partir de dióxido de carbono y amoniaco con el concurso de la enzima carbamil-fosfato sintetasa. Se gastan dos moléculas de ATP, lo que garantiza energéticamente el funcionamiento de la reacción y, por tanto, la desaparición del amoniaco. Como el carbamil-fosfato es un compuesto rico 462
F. Sánchez de Medina Contreras Figura 10. Ciclo de la urea. ATP: adenosín-trifosfato; ADP: adenosín-difosfato; AMP:adenosín-monofosfato. en energía de hidrólisis, la reacción de éste con la ornitina, catalizada por la ornitina transcarbamilasa, también está favorecida. Se forma citrulina, que es un aminoácido no proteinogénico. Ambas reacciones son mitocondriales. Las reacciones siguientes se producen en el citosol. La citrulina se une al aspartato con producción de arginín-succinato y gasto de ATP. La enzima se llama arginín-succinato sintetasa. En la etapa siguiente, catalizada por la arginín-succinato liasa, 463
Capítulo 1.14. Metabolismo de los aminoácidos Figura 11. Regulación a corto plazo del ciclo de la urea. se forma arginina y se libera succinato. Por último, la arginasa hidroliza la arginina produciendo urea y regenerando la ornitina. El funcionamiento del ciclo de la urea exige el gasto de tres moléculas de ATP por cada molécula de urea sintetizada. Este dato es interesante porque explica que el rendimiento energético del catabolismo de los aminoácidos sea un poco menor que el de los hidratos de carbono. b) Regulación. A corto plazo, la regulación del ciclo de la urea se realiza a nivel de la carbamilfosfato sintetasa, enzima de carácter alostérico que es activada fuertemente por N-acetil-glutamato. Este compuesto se forma a partir de acetil-coa y glutamato y la reacción es activada por arginina (Figura 11). Se puede interpretar que los niveles de glutamato reflejan la magnitud de los procesos de desaminación. Por otra parte, el efecto positivo de la arginina, un intermediario del ciclo, tiene un sentido de autoestimulación que parece interesante en un proceso de destoxificación. A largo plazo, se produce una inducción generalizada de las enzimas de la ureogénesis cuando las dietas son muy ricas en proteínas o durante el ayuno. 5.2. Metabolismo de la glutamina La glutamina es el aminoácido más abundante en el plasma sanguíneo, lo que traduce sus importantes funciones fisiológicas. Estas funciones se basan en sus relaciones metabólicas con el glutamato descritas en el apartado 3.4. La glutamina se forma a partir de glutamato y de amoniaco en reacción catalizada por la glutamina sintetasa con la colaboración del ATP. La hidrólisis de la glutamina (catalizada por la glutaminasa) regenera el glutamato y el amoniaco (Figura 7). Como se ha descrito en el apartado anterior, la formación de la urea se realiza exclusivamente 464
F. Sánchez de Medina Contreras Figura 12. Amoniogénesis y gluconeogénesis renal a partir de glutamina. PEPCK: fosfoenolpiruvato-carboxikinasa. en el hígado. La ureogénesis es, sin embargo, un proceso de eficacia limitada, por lo que a veces se necesita otro mecanismo adicional para captar todo el amoniaco que puede llegar al hígado. Este mecanismo consiste en la formación de glutamina a partir de glutamato. Esta reacción sirve también para captar el amoniaco formado en los tejidos periféricos, donde no se realiza la ureogénesis. De acuerdo con esta última funcion, se puede considerar, por tanto, la glutamina como una forma circulante de almacenamiento de amoniaco. En algunos tejidos y órganos, como el músculo, el tejido adiposo, los pulmones y el cerebro, predomina la síntesis de glutamina y su liberación a la sangre. Para estas células, y especialmente para las células cerebrales, esta reacción tiene un significado muy claro de defensa, dado el carácter tóxico del amoniaco sobre las células nerviosas. En otros tejidos predomina la hidrólisis de la glutamina que llega por la circulación. En las células de la mucosa intestinal, la glutamina se utiliza como fuente energética y para la síntesis de purinas, que es muy activa en este tejido. En la corteza renal, cuando existen condiciones de acidosis metabólica (ayuno, p. ej.), la glutamina cede sucesivamente sus dos grupos nitrogenados en forma de amoniaco, que se elimina por la orina para regular el equilibrio ácido-base del organismo (Figura 12). En estas condiciones, el α-cetoglutarato resultante se transforma en glucosa gracias a la actividad aumentada de la fosfoenolpiruvato carboxikinasa (ver Capítulo 2.8). En el hígado se llevan a cabo los dos procesos. En los hepatocitos periportales (situados cerca de los espacios porta, donde desembocan la vena porta y la arteria hepática) se realiza la extracción de la glutamina sanguínea y su hidrólisis posterior, utilizándose el amoniaco en la síntesis de urea. En los hepatocitos perivenosos (situados en la vecindad de la vena hepática), en cambio, se sintetiza glutamina para captar el amoniaco que se hubiera podido escapar a la ureogénesis (Figura 13). 6. Biosíntesis de aminoácidos no esenciales En líneas generales, los aminoácidos no esenciales se sintetizan a partir de cetoácidos intermediarios del metabolismo de los hidratos de carbono mediante procesos de aminación y transaminación. Cuando los aminoácidos derivan de cetoácidos que no se producen en el organismo humano, su síntesis endógena es imposible; tienen, por tanto, que ser 465
Capítulo 1.14. Metabolismo de los aminoácidos Figura 13. Metabolismo de la glutamina y ureogénesis en los hepatocitos. aportados por la alimentación y reciben el nombre de aminoácidos esenciales. En la Figura 14 se esquematizan las vías de formación de los aminoácidos proteinogénicos, señalándose las etapas que no se producen en nuestro organismo. Existen nueve aminoácidos claramente esenciales: valina, leucina, isoleucina, treonina, lisina, metionina, histidina, fenilalanina y triptófano. A esta relación se pueden añadir algunos aminoácidos que deben incluirse en la dieta en determinados casos, que se van a considerar a continuación: arginina, cisteína y tirosina. a) La arginina se puede sintetizar en nuestros tejidos, especialmente en el hígado, pero forma parte del ciclo de la urea. Por consiguiente, casi toda la arginina sintetizada se degrada habitualmente a ornitina. Por otra parte, la mucosa intestinal libera una cierta cantidad de citrulina a la circulacion, que puede ser convertida en arginina por el riñón y utilizada posteriormente por el resto de tejidos. En cualquier caso, existe una cierta limitación para este aporte endógeno de arginina en los casos de requerimientos aumentados (crecimiento, convalecencia, etc.). b) La cisteína y la tirosina se forman en el organismo a partir de dos aminoácidos esenciales, metionina y fenilalanina. Únicamente se planteará la necesidad de añadir estos aminoácidos a la dieta cuando no funcionen adecuadamente las enzimas directamente responsables de su formación, lo que puede ocurrir en los recién nacidos, especialmente prematuros. En estos casos es necesario añadir también taurina, amina derivada de la cisteína, que se utiliza en la conjugación de los ácidos biliares y que es también un neurotransmisor central. A estos aminoácidos (arginina, cisteína y tirosina) se les denomina aminoácidos semiesenciales o condicionalmente esenciales. En esta categoría se puede incluir, asimismo, la glutamina, por sus importantes funciones fisiológicas, que justifican su adición a la dieta en numerosas situaciones (ver Capítulo 1.15). 7. Vías metabólicas principales de cada uno de los aminoácidos La descripción detallada de todas las vías metabólicas de cada uno de los 20 aminoácidos proteinogénicos supera con mucho los objetivos de este Capítulo. Teniendo siempre en cuenta las aplicaciones nutricionales, se van a describir solamente las principales vías metabólicas, sin entrar en detalles químicos que pueden ser consultados en los correspondientes tratados de Bioquímica nutricional que se señalan en la bibliografía. 466
F. Sánchez de Medina Contreras Figura 14. Vías de formación de aminoácidos (las etapas que no se producen en el organismo humano se representan con línea discontinua). 7.1. Alanina, glutamato, glutamina, aspartato y asparragina Todos estos aminoácidos juegan un papel central en el metabolismo del nitrógeno. La alanina, el glutamato y el aspartato son sustratos de las principales aminotransferasas que conectan directamente los aminoácidos con los cetoácidos intermediarios de la glucólisis y el ciclo de Krebs. Por ello, tienen carácter no esencial. Además, estas reacciones se utilizan en el catabolismo energético de los aminoácidos y la gluconeogénesis. El glutamato es el aminoácido que relaciona los procesos de transaminación con la aminación y la desaminación. Por otra parte, el aspartato es uno de los donadores del grupo amino para la síntesis de urea. La glutamina y la asparragina comparten su condición de aminoácidos no esenciales por la posibilidad de su formación a partir de glutamato y aspartato. En cambio, los papeles metabólicos de 467
Capítulo 1.14. Metabolismo de los aminoácidos Figura 15. Interrelaciones y destinos metabólicos de glutamato y glutamina. glutamina y asparragina son muy diferentes. Como se ha comentado en el apartado 5.2, la glutamina desempeña una función principal en el metabolismo del amonio. En cambio, la asparragina sólo parece tener un destino metabólico: su incorporación a proteínas. A continuación se describen sumariamente las principales funciones y vías metabólicas de cada uno de estos aminoácidos: a) Alanina. Este aminoácido está relacionado reversiblemente con el piruvato por la alanina aminotransferasa. Se puede formar también en el catabolismo del triptófano. Como se detallará más adelante, la alanina es liberada a la sangre por las células de la mucosa intestinal y del músculo esquelético como consecuencia de su síntesis a partir de otros aminoácidos, y es captada posteriormente por el hígado para su transformación en glucosa. b) Glutamato. Además de su papel central en el metabolismo nitrogenado, el glutamato tiene otras muchas funciones. Por una parte, es un importante neurotransmisor, pero, además, su descarboxilación origina el ácido γ-aminobutírico (ver Capítulo 1.21, apartado 2.5), que también tiene actividad neurotransmisora, aunque de carácter contrario. Por otra parte, el glutamato forma parte del tripéptido glutatión y de los derivados del ácido fólico. Conviene recordar, además, que la carboxilación de los restos de glutamato en determinadas proteínas regula su actividad. Estas carboxilaciones son especialmente notables en algunas proteínas de la coagulación y requieren vitamina K (ver Capítulo 1.21). c) Glutamina. La función más característica de la glutamina es la de transportar grupos nitrogenados desde los tejidos periféricos, especialmente al tejido muscular, al hígado, los enterocitos, las células inmunitarias y la corteza renal. Por eso, es el aminoácido más abundante tanto en el plasma sanguíneo como en los tejidos. Ya se ha comentado la función de la glutamina en la desintoxicación del amonio. Además, en los enterocitos y las células inmunitarias, la glutamina puede utilizarse con fines energéticos o como precursor de bases púricas y bases pirimidínicas para la síntesis de ácidos nucleicos. Otro destino metabólico importante de la glutamina es intervenir en la síntesis de aminoazúcares. Estos últimos compuestos (glucosamina, galactosamina, N-acetil-galactosamina, etc.) se forman a partir de la fructosa y se incorporan a glicoproteínas y proteoglicanos (ver Capítulo 1.9). La relación entre el glutamato y la glutamina, así como sus principales destinos metabólicos se esquematizan en la Figura 15. d) Aspartato. Este aminoácido está relacionado reversiblemente con el oxalacetato por la 468
F. Sánchez de Medina Contreras Figura 16. Interrelaciones y destinos metabólicos de aspartato y asparragina. aspartato aminotransferasa. Además, interviene en la biosíntesis de bases púricas y pirimidínicas y en la ureogénesis. e) Asparragina. La única función metabólica bien conocida de la asparragina es su incorporación a proteínas. En algunas de estas proteínas, el grupo amida de la asparragina se utiliza para la unión a fracciones de oligosacáridos. En la Figura 16 se esquematizan los destinos metabólicos de aspartato y asparragina. 7.2. Serina, glicina y treonina Estos tres aminoácidos están interrelacionados metabólicamente, tal como se describe en la Figura 17, siendo especialmente interesante la interconversión entre serina y glicina. La enzima que cataliza esta reacción se denomina serina hidroximetil transferasa y utiliza como coenzimas el piridoxal-fosfato y el ácido tetrahidrofólico (FH 4 ) (Figura 18). Se trata de una reacción reversible. La transformación de serina en glicina se realiza en la mitocondria de la mayor parte de los tejidos, mientras que el paso de glicina a serina se produce sobre todo en el citosol de las células hepáticas y renales. La conversión de serina en glicina está acoplada a la transformación del FH 4 en N 5 -N 10 -metilén-fh 4. Esta última molécula es la forma coenzimática activa para incorporar fragmentos monocarbonados al núcleo de las purinas y para pasar el uracilo a timina (ver Capítulo 1.22). Es interesante destacar que la ruptura posterior de la molécula de glicina está acoplada también a la formación de N 5 -N 10 -metilén-fh 4. Esta reacción es igualmente reversible. De hecho, la enzima que la cataliza recibe el nombre de glicina sintasa. Sin embargo, parece que el sentido degradativo es el más favorecido en condiciones fisiológicas, porque existe una enzimopatía que afecta concretamente a esta enzima y que se traduce en la acumulación sanguínea de glicina (hiperglicinemia no cetótica) (ver Capítulo 4.14). Como se señaló en el apartado 3.2, se trata de un complejo enzimático que utiliza como coenzimas el piridoxal-fosfato, el NAD y el ácido lipoico, por lo que guarda cierto parecido con las enzimas que catalizan descarboxilaciones oxidativas (ver Capítulo 1.21, apartado 2.4). El catabolismo de la glicina por este sistema enzimático origina dióxido de carbono y amoniaco. Esto explica que la glicina pueda ser captada y metabolizada por la corteza renal, paralelamente a la glutamina, con fines amoniogénicos, aunque de forma cuantitativamente mucho menor. Otra posibilidad catabólica de la glicina es su transformación en glioxilato. Esta vía parece menos importante que la anterior. Como el glioxilato puede transformarse a su vez en oxalato, podría ser el origen de los correspondientes cálculos renales. Además de su formación a partir de la serina, la glicina puede originarse en el metabolismo de la treonina. Este aminoácido es esencial, al contrario que la serina y la glicina, y tiene dos posibilidades catabólicas principales. Una de ellas funciona en la fracción citosólica celular y origina propionil- CoA y, por tanto, succinil-coa (ver más adelante). La otra vía es de carácter mitocondrial y es muy semejante a la que rompe la molécula de glicina. Su funcionamiento origina glicina y acetil-coa. La glicina puede formarse también a partir de la colina por desmetilaciones sucesivas, como se detallará en el Capítulo 1.15. 469
Capítulo 1.14. Metabolismo de los aminoácidos Figura 17. Interrelaciones metabólicas entre serina, glicina y treonina. La metabolización del propionil-coa no sólo afecta a la degradación de la treonina sino que constituye la vía final de varias rutas catabólicas, por lo que resulta especialmente interesante para muchos aminoácidos. Consiste en la carboxilación del propionil-coa a metil-malonil-coa, seguida de su transformación en succinil-coa. La primera reacción está catalizada por la propionil-coa carboxilasa y requiere biotina y ATP (ver Capítulo 1.21, apartado 7.3). La formación del succinil-coa está catalizada por la metil-malonil-coa mutasa y necesita el concurso de la vitamina B 12 (ver Capítulo 1.22). El propionil-coa puede formarse también en la degradación de los ácidos grasos de número impar de átomos de carbono, aunque en pequeña cantidad. El succinil-coa es un metabolito del ciclo de Krebs que puede convertirse en glucosa. La conversión del propionil-coa en succinil-coa se esquematiza en la Figura 19. La vía fundamental de la síntesis de serina se realiza a partir de un intermediario glucolítico, el 3-fosfoglicerato, a través de reacciones de oxidación, transaminación y pérdida de fosfato. La degradación de la serina puede realizarse por dos rutas metabólicas que confluyen finalmente en el piruvato. La primera de ellas conecta con otro intermediario glucolítico, el 2-fosfoglicerato, a través de reacciones que pueden considerarse globalmente como inversas a las de su síntesis. Existe también la posibilidad directa de formación de piruvato por una desaminación deshidratante, como se consideró en el apartado 3.2 A continuación, se describen de forma sumaria las principales funciones y destinos metabólicos de estos aminoácidos: Figura 18. Formación de metilén-tetrahidrofólico a partir de la serina. FH 4 : ácido tetrahidrofólico; PLP: piridoxal-fosfato. 470
F. Sánchez de Medina Contreras Figura 19. Formación de succinil-coa a partir de aminoácidos. ATP: adenosín-trifosfato; ADP: adenosín-difosfato; CoB 12 : coenzima B 12. a) Serina. Tanto su formación como su utilización catabólica están conectadas a metabolitos de la vía glucolítica; por tanto, puede considerarse un aminoácido gluconeogénico importante. Como se verá en el apartado siguiente, la serina interviene en la biosíntesis de cisteína. Otra posibilidad metabólica es su incorporación a glicerofosfolípidos y esfingolípidos (ver Capítulo 1.12). Su conversión en glicina se traduce, por otra parte, en una fuente de grupos monocarbonados para la síntesis de purinas y timina. b) Glicina. Es uno de los aminoácidos con más funciones fisiológicas. Por una parte, es un neurotransmisor de carácter inhibidor. Además, se utiliza en la síntesis de numerosos compuestos nitrogenados: glutatión, creatina, porfirinas, purinas y conjugados de los ácidos biliares. Su degradación puede dar lugar a oxalato, puede originar derivados del ácido tetrahidrofólico con actividad metilante o producir amoniaco utilizable en la corteza renal para la regulación del equilibrio ácido-base. Todas estas vías metabólicas se describirán con más detalle en el Capítulo 1.15. c) Treonina. Es un aminoácido esencial. Su metabolización puede producir glicina y acetil- CoA o, alternativamente, succinil-coa. Por ello, puede considerarse tanto gluconeogénico como cetogénico. En la Figura 20 se esquematizan las principales interrelaciones y destinos metabólicos de serina, glicina y treonina. 7.3. Aminoácidos azufrados La metionina es un aminoácido esencial que puede originar cisteína en su metabolización. A su vez, la cisteína es el precursor de la taurina, un compuesto nitrogenado de gran importancia nutricional. La metionina es el principal donador del grupo metilo. Para ello, tiene que convertirse previamente en S-adenosil metionina, en reacción con el ATP. El grupo metilo de la S-adenosil metionina es muy lábil y puede transferirse por tanto a otros compuestos. Una vez realizada la metilación, la S-adenosil metionina queda como S-adenosil homocisteína, compuesto este último que se hidroliza originando homocisteína. La homocisteína puede regenerar la metionina con el concurso del derivado metilado de la vitamina B 12. Este último compuesto se forma a partir del ácido metil-tetrahidrofólico (ver Capítulo 1.22). Otra posibilidad de regenerar la metionina es la utilización de los grupos metilo de la betaína, como se estudiará con más detalle en el Capítulo 1.15. La homocisteína puede también metabolizarse a cisteína a través de la formación de un intermediario denominado cistationina, mediante la incorporación de serina. La síntesis de cistationina se realiza gracias a la actividad de la cistationina sintasa con el concurso del piridoxal-fosfato. A continuación, la molécula de cistationina es convertida en cisteína y ácido α-cetobutírico por la actividad de la cistationasa, enzima que también requiere 471
Capítulo 1.14. Metabolismo de los aminoácidos Figura 20. Principales destinos metabólicos de la serina, la glicina y la treonina. piridoxal-fosfato. La metabolización posterior del ácido α-cetobutírico origina propionil-coa. Por su parte, la cisteína puede originar taurina o degradarse hasta piruvato. En la Figura 21 se esquematizan las vías metabólicas de la metionina que se acaban de describir. Como puede observarse, la homocisteína es un intermediario que puede ser metabolizado por dos vías diferentes: En una de ellas, su conversión en metionina, se necesita el concurso de los derivados de dos vitaminas: fólico y vitamina B 12. En la otra, su conversión en cisteína, se necesita la acción coenzimática del piridoxal-fosfato, derivado de otra vitamina: la piridoxina. Puede deducirse, por tanto, que la carencia de alguna de estas vitaminas, especialmente la del ácido fólico, puede desencadenar un aumento en las concentraciones de homocisteína. Este aminoácido no proteinogénico tiene carácter aterotrombótico, por lo que su aumento en plasma puede originar problemas cardiovasculares (ver Capítulo 1.22). El aumento de la concentración de homocisteína en sangre puede deberse también a un fallo congénito en la cistationina sintasa. Otra posibilidad de reacción de la S-adenosil metionina es la transferencia del grupo aminopropilo, en una reacción en la que se produce también una descarboxilación. El grupo aminopropilo se utiliza sobre todo en la síntesis de poliaminas a partir de ornitina (Figura 22). La cisteína es un aminoácido de gran interés metabólico. Aparte de ser un precursor de la taurina, forma parte de moléculas tan importantes como el coenzima-a o el glutatión. Este compuesto cumple funciones antioxidantes (ver Capítulo 1.19), pero, además, se utiliza en la conjugación de xenobióticos o en la formación de leucotrienos. El glutatión puede funcionar, por otra parte, como un mecanismo de transporte de cisteína desde el hígado, principal sede de su formación, hasta las células de pulmón o riñón. Una característica importante de la cisteína es la facilidad de su oxidación a cistina (Figura 23). Análogamente, la homocisteína se oxida a homocistina. Por eso, las concentraciones de cistina y homocistina son superiores en sangre a las de cisteína y homocisteína. Por otra parte, el acúmulo de cistina en orina, producido fundamentalmente por problemas congénitos de transporte (cistinuria) puede traducirse en la formación de cálculos renales. 472
F. Sánchez de Medina Contreras Figura 21. Metabolismo de los aminoácidos azufrados. ATP: adenosín-trifosfato; SAM: S-adenosil-metionina; SAH: S-adenosilhomocisteína; PLP: piridoxal-fosfato; B 12 : vitamina B 12 ; FH 4 : ácido tetrahidrofólico. 7.4. Prolina, arginina e histidina La prolina y la arginina son dos aminoácidos no esenciales que se forman a partir del glutamato y que pueden originar glutamato en su metabolización. También la histidina, que es un aminoácido esencial, se metaboliza hasta glutamato. Las interrelaciones metabólicas entre prolina, arginina y glutamato están esquematizadas en la Figura 24. El nexo de unión entre los tres aminoácidos es el semialdehído glutámico. Este compuesto se forma de manera reversible a partir del glutamato. A su vez, el semialdehído glutámico puede transformarse reversiblemente en pirrolina-5-carboxilato para conectar con la formación o catabolización de la prolina. Alternativamente, el semialdehído glutámico puede transformarse reversiblemente por transaminación en ornitina. La síntesis y la degradación de la arginina están conectadas con la ornitina a través de las reacciones del ciclo de la urea. Como se ha considerado anteriormente (ver apartado 5.1), este ciclo funciona en el hígado de manera cerrada, por lo que no hay formación ni degradación neta de arginina. Sin embargo, en la mucosa intestinal puede sintetizarse citrulina, que posteriormente se transforma en arginina en el riñón. La degradación de la histidina se produce fundamentalmente en el hígado y en las células de la piel. El proceso comienza con la desaminación del aminoácido gracias a la actividad enzimática de la histidasa, con formación de ácido urocánico. El proceso termina aquí en los queratinocitos, porque el ácido urocánico se comporta como protector cutáneo por su capacidad para absorber las radiaciones ultravioleta. En el hígado, el ácido urocánico es hidrolizado y transformado en varias etapas enzimáticas en glutamato. Es importante resaltar que la última etapa degradativa supone la formación de un derivado activo del ácido tetrahidrofólico: el N 5 -formimino-fh 4, utilizable en reacciones biosintéticas (ver Capítulo 1.22). La histidasa hepática es una enzima muy regulada. El aspecto más notable de esta regulación es su inducción por glucagón, cortisol y estrógenos. El 473
Capítulo 1.14. Metabolismo de los aminoácidos Figura 22. Síntesis de poliaminas. metabolismo de la histidina está esquematizado en la Figura 25. El carácter esencial de la histidina está bien establecido en la actualidad. Se sabe que este aminoácido no se puede sintetizar en el organismo pero, por otra parte, es difícil demostrar su deficiencia. Ello se debe a que es un aminoácido muy abundante en determinadas proteínas como la hemoglobina o las proteínas musculares. En el músculo existe, además, una gran riqueza en dipéptidos que contienen histidina (carnosina, anserina) y cuya función no está clara. Por ello, la falta de histidina en la dieta se compensa en parte por la utilización de la histidina de estas proteínas y dipéptidos. Las funciones metabólicas principales de la prolina, la ornitina, la arginina y la histidina se describen a continuación: a) Prolina. Este aminoácido no parece tener derivados metabólicamente activos. Conviene recordar, sin embargo, que es un aminoácido fundamental en la estructura del colágeno, sobre todo tras su transformación postraduccional en hidroxiprolina, con el concurso de la vitamina C (ver Capítulo 1.20). Ello podría explicar su papel beneficioso en la curación de heridas. b) Ornitina. Este aminoácido no es proteinogénico, pero se utiliza en la síntesis de poliaminas en colaboración con la S-adenosil-metionina (ver apartado 7.3). Las poliaminas favorecen la proliferación celular. c) Arginina. Además de su implicación como sustrato y regulador del ciclo de la urea, la arginina se utiliza para la síntesis de la creatina y del óxido nítrico. La creatina es una molécula que sirve para almacenar energía (ver Capítulo 1.2, apartado 3.1.4). El óxido nítrico es una pequeña molécula de una 474
F. Sánchez de Medina Contreras Figura 23. Formación de cistina por oxidación de la cisteína. enorme funcionalidad, cuya faceta más interesante es su carácter vasodilatador. Las funciones metabólicas de la arginina se estudian con más detalle en el Capítulo 1.15. d) Histidina. Ya se ha mencionado el interés cutáneo del ácido urocánico producido por desaminación de la histidina. La descarboxilación de la histidina en los mastocitos produce una de las aminas biógenas mejor conocidas, la histamina, implicada básicamente en los procesos anafilácticos. 7.5. Aminoácidos aromáticos La fenilalanina es un aminoácido esencial. Su principal vía metabólica es la transformación en tirosina, que se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado mediante un sistema enzimático (la fenilalanina hidroxilasa) que utiliza tetrahidrobiopterina como cofactor. La tirosina es precursora, a su vez, de hormonas tiroideas, catecolaminas y melanina. La tirosina puede degradarse también con fines energéticos. Esta degradación implica la rotura del anillo aromático con formación final de fumarato y acetoacetato. Por eso, la fenilalanina y la tirosina pueden considerarse al mismo tiempo aminoácidos glucogénicos y cetogénicos (Figura 26). Existen diversos tipos de anomalías genéticas que afectan al metabolismo de estos aminoácidos, destacando entre ellas la que afecta a la transformación de fenilalanina en tirosina por fallo en la fenilalanina hidroxilasa (fenilcetonuria). En el Capítulo 4.14 se describen con detalle las alteraciones metabólicas correspondientes a estas enzimopatías. 7.6. Aminoácidos ramificados Los aminoácidos valina, leucina e isoleucina comparten varias características: su estructura química, que contiene un resto alifático ramificado, su carácter esencial y su catabolización energética preferente en el músculo y otros tejidos periféricos. Las dos primeras etapas de la degradación de estos aminoácidos son la transaminación y la posterior descarboxilación oxidativa de los cetoácidos originados (Figura 26). En ambos casos se utiliza un mismo sistema enzimático para los tres aminoácidos. La actividad de la transaminasa de los aminoácidos ramificados es muy pequeña en hígado, lo que explica que estos aminoácidos no se metabolicen de forma importante en este órgano, al contrario que los demás. En cambio, las enzimas hepáticas que catalizan la descarboxilación oxidativa de los cetoácidos correspondientes (ver Capítulo 1.21, apartado 2.4) son plenamente activas. Por tanto, existe la posibilidad de que el hígado catabolice los cetoácidos liberados por el músculo y demás tejidos periféricos. Figura 24. Interrelaciones metabólicas entre glutamato, prolina y arginina. 475