Anestesia en la hipertermia maligna

(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2008; 55: 165-174) FORMACIÓN CONTINUADA Anestesia en la hipertermia maligna Formación acreditada J. R. Ortiz Gómez* Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital García Orcoyen. Estella. Navarra. Resumen La hipertermia maligna es una patología que exige una preparación anestésica específica y tiene una mortalidad elevada a pesar de un correcto diagnóstico y en ocasiones, de un tratamiento adecuado. Sucede, no obstante, que es una patología rara en España, y posiblemente por este motivo no se destina el suficiente esfuerzo por parte de la Administración Sanitaria para crear un centro nacional de referencia de estudio y diagnóstico, como en otros países europeos, a pesar de llamadas reiterativas para lograrlo. El problema, sin embargo, podría agravarse en un futuro cercano debido a los cambios poblacionales inmigratorios. Por estos motivos, es necesario disponer de protocolos y planes de actuación convenientemente revisados para afrontar esta eventualidad. A título individual, no podemos crear un centro de referencia, pero sí concienciarnos de la necesidad de elaborar protocolos actualizados en nuestros servicios para asumir esta situación. Palabras clave: Anestesia (general). Dantroleno. Hipertermia maligna. Relajantes musculares. Anesthesia in malignant hyperthermia Summary Malignant hyperthermia is a condition for which the anesthesiologist must be prepared to take specific measures. Associated mortality is high despite correct diagnosis and, occasionally, the right treatment. Malignant hyperthermia is rare in Spain, however, and perhaps for this reason the Spanish public health authorities have not made an effort to respond to persistent calls for a national reference center for study and diagnosis, such as can be found in other European countries. The problem of malignant hyperthermia may become worse in the near future due to changes in the population brought about by immigration. It is therefore necessary to establish appropriately revised protocols and action plans to cope with this possibility. A reference center cannot be created by individuals, but we can become more aware of the need to establish up-to-date protocols in our departments in order to be prepared for this situation. Key words: General Anesthesia. Dantrolene. Malignant hyperthermia. Muscle relaxants. Índice 1. Introducción 2. Hipertermia maligna 3. Conclusiones 1. Introducción *Médico Adjunto. Correspondencia: J. R. Ortiz Gómez Servicio de Anestesiología y Reanimación Hospital García Orcoyen C/ Santa Soria, 22 31200 Estella (Navarra) E-mail: jortizgo@cfnavarra.es Aceptado para su publicación en febrero de 2007. El presente artículo de formación continuada se comenzó a gestar después de una revisión bibliográfica apresurada el año 2004 por la preparación de una anestesia en una paciente con antecedentes confirmados de hipertermia maligna. Después de esta experiencia surgió la necesidad de una revisión más profunda y minuciosa de esta enfermedad. Se comenzó con los textos clásicos de Anestesiología, seguido por una revisión muy extensa de los artículos referidos en la base de datos MEDLINE (años 1962-2006), a través fundamentalmente del acceso por PubMed, empleando las palabras clave del tesauro (MeSH) Malignant Hyperthermia, dantrolene, muscle relaxants y Anesthesia (General) usando las entradas siguientes con el operador booleano OR para los términos Malignant Hyperthermia (Hyperpyrexia, Malignant; Hyperpyrexias, Malignant; Malignant Hyperpyrexias; Hyperthermia, Malignant; Malignant Hyperthermias y Malignant Hyperpyrexia) y dantrolene (Dantrium, Dantrolene Sodium y Sodium, Dantrolene). Para la búsqueda de páginas web dedicadas a esta patología se utilizó el buscador Google con los mismos términos del tesauro empleados en PubMed. Una vez seleccionados los artículos de aparente relevancia se procedió a la obtención del texto com- 41 165

Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 55, Núm. 3, 2008 pleto para un análisis previo a su citación en el artículo. El objetivo esencial era realizar una revisión bibliográfica completa y crítica que permitiera elaborar unas guías de actuación ante la hipertermia maligna. 2. Hipertermia maligna La hipertermia maligna (HM), código CIE-9-MC: 995.86 (Vínculos a catálogo McKusick: 145.600, 600.467, 154.275 y 601.887) es por su gravedad, una de las patologías neuromusculares más profusamente estudiada. Ha sido denominada también como hiperpirexia maligna, miopatía farmacogénica, hipertermia maligna anestésica, síndrome hipertérmico central inducido por drogas, hiperpirexia fulminante, fiebre maligna o hipertermia de la anestesia. Fue descrita en 1962 en la anestesia de un varón joven con fractura tibial aterrorizado por el hecho de tener que operarse, ya que 10 de sus familiares habían fallecido durante anestesias anteriormente. Este paciente desarrolló HM, pero pudo ser salvado gracias a un enfriamiento corporal agresivo. Denborough, que era un genetista, estudió la familia del paciente encontrando un patrón hereditario autosómico recesivo 1. Posteriormente se han descrito cerca de 60 defectos genéticos asociados a la HM. El tipo de herencia implicado es variable, con posibilidad de manifestarse de forma autonómica dominante, autonómica recesiva, multifactorial e incluso de forma no clasificada. En aquellos casos donde la susceptibilidad a la HM se asocia a un patrón hereditario autosómico dominante, los hijos y hermanos de estos pacientes con susceptibilidad a la HM tienen un 50% de probabilidad de heredar el gen de la HM y por tanto de padecerla también. Sin embargo, aquellos que son portadores de esta susceptibilidad pueden desconocer absolutamente este riesgo a menos de que ellos o algún miembro de sus familias, en relación a la anestesia, desarrollen una crisis que amenace sus vidas. Es importante saber además, que no todos los portadores del defecto genético relacionado con la HM desarrollan un episodio crítico en cada exposición a los anestésicos desencadenantes. De hecho, aproximadamente dos tercios de los pacientes susceptibles a la HM manifiestan el síndrome al administrar la primera anestesia general y el tercio restante en las anestesias posteriores. La HM es un claro ejemplo de enfermedad farmacogenética, donde los pacientes susceptibles padecen una predisposición basada en polimorfismos genéticos desarrollándola si son expuestos a unos determinados factores ambientales desencadenantes, como son en este caso los anestésicos halogenados o la succinilcolina. Inicialmente, se descubrió un gen implicado en la hipertermia maligna, localizado en el cromosoma 19 (mutación MHS1), donde también se hallan los genes que codifican los receptores de rianodina, reguladores de la liberación del calcio del retículo sarcoplasmático del músculo esquelético, que a menudo se hallan afectados, concretamente el gen regulador del receptor de rianodina del músculo esquelético en su isoforma tipo 1 (RYR1). De hecho, hay una raza de cerdos con susceptibilidad a la hipertermia maligna que padece una mutación en el gen del receptor de la rianodina. La realidad genética en el ser humano, sin embargo es más compleja. Se conocen 2 genes relacionados con la susceptibilidad a la HM y al menos otros 4 se hallan en proceso de su identificación definitiva (Tabla 1). 2.1. Incidencia La incidencia exacta no se conoce. Hay multitud de trabajos, que abarcan rangos tan dispares desde 1 entre cada 200 anestesias 11 a 1 de cada 250.000 anestesias, dependiendo de la zona geográfica 12. Las tasas de incidencia en EEUU varían entre 1/5000 y 1/65.000 anestesias, aunque suele aceptarse la cifra de 1/14.000 anestesias como el promedio más fiable, valor que aumenta a 1/2.500 anestesias en el caso de cirugía del estrabismo. La incidencia puede variar también según la distribución geográfica y la concentración de familias susceptibles a HM en una determinada zona (ej. Wisconsin, Nebraska, West Virginia y Michigan son áreas de alta incidencia en EEUU). La HM suele darse en niños o en adultos jóvenes, pero se ha comunicado en edades extremas (desde los 2 meses a los 70 años). En España la HM es rarísima en la población autóctona, no existiendo estadísticas fidedignas de su incidencia. En la página web del Instituto de Salud Carlos III, en su sección del Instituto para la investigación de enfermedades raras se estima una frecuencia de 1:14.000 actos anestésicos en niños y 1:40.000 en adultos 13. Sin embargo, la creciente marea de población extranjera, especialmente en ciertas zonas del país, ya sea por la inmigración o el turismo, hace que la posibilidad de encontrar a estos pacientes sea bastante real. Si a esto añadimos que la HM es un proceso de mortalidad elevada, a pesar de un correcto diagnóstico y un adecuado tratamiento, queda patente la necesidad de disponer de protocolos de actuación en la atención a estos pacientes. Es precisamente la escasa incidencia de la población nacional en HM un aspecto que juega en nuestra contra, ya que por una parte, pensamos que no nos puede pasar, y esto dificulta el 166 42

J. R. ORTIZ GÓMEZ Anestesia en la hipertermia maligna TABLA 1 Resumen de la clasificación de las mutaciones genéticas hereditarias asociadas a la susceptibilidad para la hipertermia maligna Mutación Localización Comentarios Referencia bibliográfica MHS1 Gen RYR1 en el cromosoma 19q13.1. Es la mutación más frecuentemente descrita (>50%) 5, 6 MHS2 Ligado al locus cromosómico 17q11.2-q24, asociado al Descrita en familias de Norteamérica y Sudáfrica 7, 8 canal de sodio voltaje-dependiente de la membrana del miocito. Gen SCN4A? MHS3 Ligado al locus cromosómico 7q21-q22, asociado al gen Genes causantes aún sin determinar 9 codificador de la subunidad α2/δ del receptor de la dihidropiridina y al sensor voltaje dependiente del RYR1 al sistema transversal tubular. Gen CACNL2A? MHS4 Ligado al locus cromosómico 3q13.1. Genes causantes aún sin determinar 10 MHS5 Asociado al gen codificador de la subunidad α1 del receptor Presente en el 1% de los casos con HM 11, 12 de la dihidropiridina en el locus cromosómico 1q32. Gen CACLN1A3P MHS6 Ligado al locus cromosómico 5p Pendiente de estudiar en profundidad 13 Tomado y adaptado de 2-10. correcto diagnóstico, y por otro lado, carecemos de la rutina de trabajo (a veces, y esto es más grave, de la medicación adecuada) para afrontar este síndrome. 2.2. Etiopatogenia La HM es una patología farmacogenética, ya que los pacientes susceptibles no desarrollan la enfermedad, salvo que sean expuestos a unos agentes farmacológicos muy concretos y, excepcionalmente, a circunstancias ambientales específicas (golpe de calor) o actividad física extenuante. Este cuadro clínico se desarrolla habitualmente tras la exposición a la succinilcolina, los anestésicos volátiles halogenados o ambos. 2.3. Fisiopatología La HM se caracteriza por un síndrome hipermetabólico inducido por una regulación anormal de los receptores de rianodina, resultando en la liberación masiva del calcio del retículo sarcoplasmático del músculo esquelético. Esta liberación anormal del calcio intracelular induce el mantenimiento de la contractilidad (rigidez muscular), e hipercatabolismo celular con mayor consumo de oxígeno y metabolismo anaeróbico 14,15. El canal iónico regulador del flujo de calcio del RYR1 está emplazado en la membrana del retículo sarcoplásmico 16. Durante la despolarización celular, a través del sistema transversal de tubuladuras se induce un cambio estructural sensible al voltaje de tipo L (dihidropiridina) del canal del calcio. Aunque hay otras proteínas que están íntimamente ligadas al RYR1 en la regulación del calcio (incluyendo la proteína FK-506 y la triadina), sólo el RYR1 y la dihidropiridina han sido relacionadas en la fisiopatología de la HM. En los pacientes con susceptibilidad a la HM, la exposición a los agentes desencadenantes (ej. anestésicos volátiles halogenados) induce una apertura prolongada del canal iónico del calcio del RYR1, tal como se ha demostrado en modelos experimentales, si bien el mecanismo que desencadena el proceso no se conoce todavía. El tratamiento con dantroleno, inhibe la liberación del calcio sarcoplásmico al antagonizar los RYR1. 2.4. Clínica En algunas ocasiones, no siempre, el primer síntoma puede ser la presencia de un espasmo de la musculatura masetera después de la administración de succinilcolina. Este signo es considerado por numerosos autores como un signo de sospecha o pródromo de la HM. El cuadro hipermetabólico desencadenado por la excesiva liberación de calcio provoca un consumo elevado de oxígeno, con glucolisis descontrolada inicialmente aeróbica que pronto de torna en anaerobiosis, causando hipoxia celular, acidosis láctica progresiva e hipercarbia. Precisamente el signo más precoz que aparece a menudo es un incremento inexplicado del EtCO 2 espirado en los valores de la capnografía, al cual se asocia la presencia de taquicardia (debido al estímulo simpático por la acidosis). En este punto hay que realizar un diagnóstico de exclusión (hipoventila- 43 167

C17-12385.ANE FORM CONT 14/3/08 16:48 Página 168 Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 55, Núm. 3, 2008 ción, desconexión, reinhalación, absorción de CO 2 en la laparoscopia, plano anestésico superficial, otros cuadros hipermetabólicos) y el diagnóstico de sospecha es fundamental. El momento de aparición de los primeros síntomas tras la exposición a los agentes desencadenantes es variable, desde 10 minutos hasta varias horas. La elevación del EtCO 2 en la HM no se corrige con facilidad incrementando el volumen minuto, como en otras causas anteriormente citadas. Cuando el paciente está en ventilación espontánea, además del incremento del EtCO 2 se observa hiperventilación marcada, no justificable. La excesiva liberación de calcio mantiene la contracción muscular lo cual puede inducir rigidez muscular acentuada, a pesar del bloqueo neuromuscular, al perpetuarse se acaba destruyendo y lisando la célula muscular provocando rabdomiolisis 17,18, que a su vez incrementa los niveles séricos de potasio, causantes junto a la estimulación simpática de arritmias cardiacas del tipo de bigeminismo ventricular, extrasistolia ventricular multifocal y taquicardia o fibrilación ventricular. Excepcionalmente, la aparición de rabdomiolisis inesperada intra y postoperatoria puede ser una manifestación inusual de la hipertermia maligna 17,18. La tonalidad de la piel puede variar desde un eritema por vasodilatación intensa a palidez extrema por vasoconstricción, pasando por un aspecto moteado, en parches. Aunque este síndrome se denomina hipertermia maligna, la elevación de la temperatura suele ser un signo tardío, pero de presentación espectacular, con incrementos de 1-2ºC cada 5 minutos hasta alcanzar valores incluso de 46ºC. Las complicaciones tardías de la HM incluyen edema pulmonar, edema cerebral con convulsiones, ceguera, parálisis o coma, insuficiencia renal aguda y coagulación intravascular diseminada. La analítica sanguínea suele mostrar hipoxemia, hipercapnia, acidosis respiratoria y metabólica, hiperpotasemia (que se normaliza tras revertirse el hipercatabolismo), mioglobinemia y mioglobinuria (coluria), hipertransaminasemia y cifras muy elevadas de cretinfosfoquinasa (aunque estas 2 últimas suelen aparecer a las 12-24 horas del episodio agudo). Los factores de la coagulación pueden estar muy alterados en caso de existir coagulación intravascular diseminada. A pesar de su correcto diagnóstico y tratamiento, la HM es un síndrome muy grave. La mortalidad se ha reducido desde el 80% en la década de los 60 a un 5-10% en la actualidad, debido fundamentalmente al empleo habitual de la capnografía, que permite un diagnóstico precoz. Un resumen de los signos clínicos que pueden encontrarse en las distintas fases de la HM se expone en la Tabla 2. 2.5. Diagnóstico de los pacientes susceptibles de HM El diagnóstico de la HM en ausencia de clínica no es fácil, ya que no existen pruebas sencillas, al estilo de una determinación sanguínea, que nos faciliten el diagnóstico. Al ser pacientes fenotípicamente normales, salvo en aquellos casos donde se asocia a veces a ciertos cuadros (estrabismo, ptosis ocular, hernias, cifoescoliosis, artrogriposis, distrofias musculares, miopatía central del core, parálisis familiar hipokaliémica, síndrome marfanoide, mitocondriopatías, golpe de calor o rabdomiolisis inducida por el ejercicio) si no existen antecedentes previos de sospecha, puede pasar completamente desapercibida hasta que se mani- TABLA 2 Características clínicas de la hipertermia maligna Presentación Clínica Cambios en la monitorización Cambios bioquímicos Precoz Espasmo de maseteros Hiperventilación Aumento de PaCO 2 Taquipnea Incremento EtCO 2 Acidosis Calentamiento y agotamiento del contenedor de cal sodada Arritmias Hiperkaliemia Taquicardia Ondas T picudas en ECG Frecuencia cardiaca irregular Intermedia Hipertermia al tacto Hipertermia Hiperkaliemia Cianosis Desaturación Aumento de la CPK Desaturación sanguínea del campo quirúrgico Mioglobinuria Ritmo cardiaco irregular Tardía Rigidez muscular Arritmias Hiperkaliemia Hemorragia mantenida Ondas T picudas en ECG Coluria Oliguria Ritmo cardiaco irregular 168 44

J. R. ORTIZ GÓMEZ Anestesia en la hipertermia maligna fiesta la clínica. En los casos anteriores, un examen físico puede revelar fenotipos con rasgos orientativos, como son la atrofia de los músculos vastos, especialmente de su parte más distal, cifosis, escoliosis o incluso pseudohipertrofia muscular (enfermedad de Duchenne). Alteraciones en el ECG o incrementos no justificados de la CPK en los análisis sanguíneos pueden también poner sobre aviso de un riesgo aumentado a padecer HM. La prueba diagnóstica considerada como el patrón estándar es el test de contracción con cafeína y halotano (TCCH), que valora la contracción de una biopsia muscular (habitualmente de cuádriceps) al exponerla al halotano y la cafeína, ambos agonistas de los receptores de rianodina 19. En el caso de existir una contractura anormalmente intensa de la pieza muscular, se considera indicativo de susceptibilidad de HM. El protocolo de preparación de la biopsia muscular difiere también según los laboratorios que siguen el protocolo norteamericano (97% de sensibilidad pero baja especificidad, con un 22% de falsos positivos) respecto a la prueba europea, también conocido como el test de contractura in vitro (99% de sensibilidad y 94% de especificidad) que utiliza la contracción de la biopsia muscular a la cafeína, al halotano, a la rianodina, realizándose investigaciones también sobre la utilidad del test de la inyección de un bolo de 4-cloro m-cresol. Estas pruebas son complejas de realizar, muy caras y sólo se realizan en unos pocos centros hospitalarios específicos internacionales (no disponibles en España) 20, como se expone en la Tabla 3. Es en parte por este motivo que suele reservarse para casos con sospecha fundada de padecer HM, recalcando de nuevo, por tanto, la importancia del diagnóstico de sospecha a partir de una historia clínica detallada. Recientemente se están empleando baterías diagnósticas de detección de la susceptibilidad a la HM, basadas en las mutaciones genéticas del RYR1, a partir de una muestra de ADN del paciente. El protocolo norteamericano de detección genética de mutaciones del RYR1 determina las 17 mutaciones más frecuentes, con una sensibilidad baja (25%), y se está aplicando a pacientes con TCCH o test de contractura in vitro positivos, familiares de pacientes con susceptibilidad a la HM diagnosticada mediante TCCH o determinaciones genéticas de mutaciones del RYR1 o a pacientes o familiares de pacientes con elevada sospecha de padecer HM 21. Sin embargo, un resultado negativo en los test genéticos no es suficiente para descartar la posibilidad de ser susceptible a la HM, en parte debido a la gran variabilidad tanto intra como interindividual de la expresión fenotípica de estos pacientes algunos de los cuales no muestran signos de TABLA 3 Centros de referencia europeos sobre la hipertermia maligna HM tras la exposición a agentes desencadenantes. Es más, hay pacientes que manifiestan el fenómeno conocido como discordancia, que presentan test genéticos positivos con TCCH negativos, como se ha demostrado en estudios europeos en el 10% de los individuos con test genéticos positivos. Se desconoce la tasa de discordancia en la población norteamericana. Hay otros medios diagnósticos en desarrollo como la inserción de catéteres de microdiálisis directamente en el músculo valorando in vivo la producción de CO 2 tras la inyección de cafeína, la resonancia magnética nuclear espectroscópica para evaluar la deplección de ATP y el incremento de ácidos intracelulares (más acentuados en los pacientes susceptibles de HM que en los sanos) o por último, la detección de linfocitos B con liberación excesiva de calcio ante el estímulo con cafeína (como se ha demostrado en pacientes con HM). 2.6. Diagnóstico diferencial Hay que realizar un diagnóstico diferencial con todos los cuadros clínicos hipermetabólicos, como el síndrome neuroléptico maligno, crisis tirotóxica, o la enfermedad de Luft (mitocondriopatía muy infrecuente que cursa como un cuadro hipermetabólico a menudo mortal). En el síndrome neuroléptico maligno hay frecuentemente antecedentes de exposición continuada a neurolépticos (a veces podemos desconocer ese dato), y a 45 169 País Suiza Alemania Francia Inglaterra Italia Emplazamiento del Laboratorio BASEL Universitätsspital ZLF L408 Departement Anästhesie BOCHUM Ruhr-Universität Bochum LEIPZIG Medizinische Fakultät- Universität Leipzig GRENOBLE CHU Hôpital Albert Michallon Laboratoire de biochimie et génétique moléculaire LILLE CHU Hôpital Jeanne de Flandre Clinique d'anesthésie réanimation MARSEILLE Faculté de médecine de la Timone CNRS UMR 6612 - IFR 125 PARIS Hôpital Robert Debré Service d'anesthésie LEEDS St James's University Hospital Ashley Wing MILANO Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta" Dipartimento di Neuroscienze Cliniche NAPOLI Università degli Studi di Napoli "Federico II" Dipartimento Assistenziale di Medicina di Laboratorio SIENA Azienda Ospedaliera Universitaria Senese Dipartimento Oncologico Portugal PORTO Instituto de Genética Médica Unidade de Genética Molecular Tomado de European Malignant Hyperthermia Group. (http://www.emhg.org/) 20

Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 55, Núm. 3, 2008 pesar que la clínica cursa de modo similar a la HM, no parece existir relación entre ambas. La crisis tirotóxica es un episodio agudo de hipertiroidismo, que habitualmente aparece en pacientes ya diagnosticados debido a descompensaciones (entre las cuales se incluye el estrés quirúrgico), aunque en excepcionales ocasiones puede ser el debut de un hipertiroidismo subclínico (es muy infrecuente esta situación, pero existe, como puede dar fe el autor del presente artículo). Hay que diferenciar también de los casos de hiperkaliemia severa o de rabdomiolisis que aparece tras la exposición de agentes anestésicos desencadenantes en pacientes con distrofinopatías (herencia ligada al cromosoma X), como la enfermedad de Duchenne 22,23 o su variedad más leve, la enfermedad de Becker 24. 2.7. Tratamiento El aspecto más importante del tratamiento radica a menudo en un correcto diagnóstico precoz. Por un lado hay que administrar dantroleno, y a la vez hay que tratar las complicaciones sintomáticas que surgen: hipoxia, acidosis, hiperkalemia, hemorragias, hipertermia y mantenimiento de la función renal. El dantroleno sódico, es el tratamiento etiológico específico, ya que inhibe la liberación del calcio sarcoplásmico al antagonizar los RYR1 25. Atenúa o revierte los cambios metabólicos, fisiológicos y bioquímicos asociados con las crisis de HM, síndrome neuroléptico maligno y otros estados hipermetabólicos. Se elimina por vía hepática y renal. Induce debilidad muscular que puede afectar la ventilación y los reflejos protectores faríngeos. Su inicio de acción aparece antes de 5 minutos desde su administración por vía intravenosa (iv) o 1-2 h por vía oral (vo), con un pico de efecto máximo en 1 hora (iv) o 4-6 h (vo) y una duración de acción de 3 h (iv) o de 8-9 h (vo). Interactúa con los antagonistas del calcio, provocando hiperkaliemia y fallo cardiaco. Presenta riesgo de hepatotoxicidad en tratamientos crónicos, o en tratamientos a corto plazo en mujeres que reciben terapia estrogénica. Entre sus efectos secundarios destacan la existencia de taquicardia, labilidad de la presión arterial, mareos, vértigos, convulsiones, hematuria, incontinencia urinaria, diarrea o estreñimiento, hepatitis aguda fulminante, erupciones cutáneas, prurito, mialgias o dolor de espalda. El dantroleno sódico comercializado como Dantrium o Dantrolen i.v (Procter & Gamble Pharmaceuticals) es un fármaco de preparación dificultosa. Se encuentra en viales en forma liofilizada que contienen 20 mg de dantroleno sódico y 3 g de manitol, que deben disolverse con viales de 60 ml de agua para su inyección. Se distribuye en cajas con 24 viales (12 de liofilizado y 12 de disolvente) y se disuelve muy mal (ph de 9.5). Hay que pedir ayuda inmediatamente y dedicar una persona sólo para ese cometido mientras el resto intenta atajar las manifestaciones clínicas. Además, las instrucciones en el caso de la presentación de Dantrolen están escritas exclusivamente en alemán. En resumen, su preparación dista mucho de ser la ideal para un caso de extrema urgencia, como el que nos ocupa. La experiencia vivida corrobora la dificultad de su administración. La dosis inicial de dantroleno es de 2-3 mg/kg en bolus, seguido de dosis repetidas a demanda cada 5-10 minutos hasta una dosis máxima de 10 mg/kg. Habitualmente la clínica suele ceder con un rango de 2-5 mg/kg, aunque excepcionalmente puede necesitar más de 10 mg/kg. Es recomendable mantener después del episodio agudo, dantroleno postoperatorio a dosis de 1 mg/kg cada 6 horas durante 3 días. Aquí surge un problema, y es que a menudo encontramos que en los hospitales hay sólo una caja (si es que hay o no ha caducado) de Dantrolen i.v Procter & Gamble Pharmaceuticals, con un total de 240 mg de dantroleno sódico (esto supone una dosis de 3,43 mg/kg para un paciente estándar de 70 kg). Es decir, se necesitan al menos 3 cajas para poder tratar el episodio agudo. El Dantrium también está disponible en presentación oral en cápsulas de 25, 50 ó 100 mg. Además del tratamiento etiológico, hay que monitorizar exhaustivamente al paciente (presión arterial invasiva, PVC, diuresis, temperatura esofágica y estado ácido-base) y dar tratamiento de soporte, consistente en: 1. Retirar el fármaco desencadenante. Suspender inmediatamente los halogenados. Pasar a un circuito abierto de alto flujo, lavando con oxígeno al 100%, cambiando la cal sodada e hiperventilando. Con esto conseguimos evitar la reinhalación de más halogenados que mantengan el cuadro clínico, reducir la acidosis respiratoria y ayudar a reducir los niveles plasmáticos de potasio. 2. Finalizar la cirugía lo antes posible. 3. Corrección de la acidosis metabólica con bicarbonato a demanda. 4. Enfriamiento activo del paciente, quitando las medidas de protección térmica habituales, destapándolo, fluidoterapia fría, lavados con salino frío (gástrico, vesical), bolsas de hielo o compresas con alcohol. Suspender el enfriamiento activo cuando se alcance una temperatura en torno a los 38ºC. 5. Protección renal: fluidoterapia, furosemida o manitol. 170 46

J. R. ORTIZ GÓMEZ Anestesia en la hipertermia maligna 6. Tratamiento activo de la hiperkaliemia si aparece o de sus arritmias (la procainamida a dosis de 15 mg/kg es útil). Recordar la interacción del dantroleno con los antagonistas del calcio. Los antagonistas de los canales del calcio no están contraindicados por ser desencadenantes de la HM sino por inducir hiperkaliemia y arritmias graves al administrarse conjuntamente con el dantroleno, y por este motivo debe evitarse su empleo. 7. Corrección de la coagulación si es necesario. 8. Si es necesario iniciar la gestión para recibir más dosis de dantroleno de hospitales cercanos. 9. Control postoperatorio en una UCI al menos durante 3 días, ya que la HM puede recidivar sin la existencia aparente de factores desencadenantes 26. 2.8. Protocolo de prevención La prevención más importante consiste en evitar el contacto del paciente susceptible de padecer HM con los fármacos que son capaces de desencadenarlo. Siempre que no se trate de una cirugía urgente, lo principal es preparar el quirófano adecuadamente, aunque se prevea que la cirugía a realizar podrá ser sólo con anestesia local. Se realizará preferentemente en un quirófano limpio sin actividad reciente, a primera hora de la mañana. Aunque no se ha demostrado que los restos de anestésico halogenado hayan sido los causantes de HM, hay que preparar el aparato de anestesia del siguiente modo: 1. Cambiar el circuito y los filtros antibacterianos. 2. Cambiar la cal sodada. 3. Retirar físicamente los vaporizadores del aparato. Una correcta preparación se puede arruinar por el gesto inconsciente de abrir el vaporizador para profundizar el plano anestésico, por ejemplo. 4. Lavar con un flujo de oxígeno (o aire) continuo el respirador (10 l/min durante al menos 5-20 min). El tiempo de lavado, oscila según diferentes opiniones, desde 5-20 min en caso de cirugía urgente, a 24 horas. Se considera que 1-2 horas es suficiente (de lavado y ciclado), aunque en caso de sospecha fundada, el tiempo de lavado posiblemente nunca nos parezca suficiente. Debido a la susceptibilidad desencadenada por la succinilcolina se recomienda evitar este fármaco (retirándolo físicamente de la mesa de medicación para evitar errores), empleando bloqueantes neuromusculares no despolarizantes. En los casos donde se presente el dilema de una intubación difícil o de secuencia rápida se puede recurrir a cualquier técnica de intubación con el paciente despierto (generalmente con fibrobroncoscopio) o bien recurrir a dosis aumentadas del bloqueante no despolarizante o a la técnica de cebado 27. Cuando sea factible, es preferible la realización de una técnica anestésica locorregional, pudiendo emplear benzodiacepinas o remifentanilo a dosis reducidas para sedar al paciente. El empleo de anestésicos locales de tipo amida es seguro, a pesar de la existencia de algunos artículos antiguos que prevenían frente a su empleo en la HM. Un caso muy específico de discusión, consiste en la técnica anestésica a realizar en los niños a quienes se va a realizar una biopsia muscular. Lo ideal es hacerlo sólo con anestesia local, pero en ocasiones, especialmente en niños pequeños, no colaboran y se exige anestesia general o sedación intensa. Hay que recordar además, que aunque existieran precedentes del uso de halogenados sin problemas, esto no descarta el riesgo de HM. Hay otro grupo de fármacos que durante un tiempo fueron considerados como agentes desencadenantes de la HM. Entre ellos destacan el óxido nitroso, los agentes vasopresores simpaticomiméticos, la digoxina y las metilxantinas. Estos fármacos pueden emplearse sin riesgo siempre que sea necesario. El óxido nitroso ha sido implicado directamente como agente precipitante en alguna ocasión. Al ser un agente anestésico prescindible, esta polémica (o duda) puede ser zanjada de raíz no utilizando óxido nitroso en la anestesia de estos pacientes, al igual que, por ejemplo tampoco se usa en caso de cirugía oftalmológica o de pacientes con hipertensión pulmonar. El empleo de vasopresores fue proscrito durante los primeros años debido que al aumentar la presión arterial tras su administración a pacientes hipotensos, seguía un incremento de los valores de la capnografía (motivados por un mejor gasto cardiaco) y este hecho fue malinterpretado como el comienzo de una posible crisis de HM en los pacientes susceptibles. Algo similar sucedía con la atropina, motivo por el cual también fue incluida (sin razón) en ocasiones en el grupo de los fármacos precipitantes de una crisis de HM. Se consideran fármacos seguros las benzodiacepinas, los mórficos, los anestésicos locales (esteres y amidas), la atropina, el tiopental, el etomidato, la ketamina y el propofol como agentes inductores, el droperidol (no disponible ahora), los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes (tanto bencilisoquinolonas como el atracurio como los derivados esteroideos como el rocuronio) y la neostigmina como agente reversor de su efecto. El mantenimiento anestésico, queda limitado por tanto al uso del propofol en infusión continua, ya sea como una técnica intravenosa total o bien parcial (empleo conjunto con óxido nitroso). Precisamente por 47 171

Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 55, Núm. 3, 2008 TABLA 4 Protocolo de actuación en caso de hipertermia maligna: preoperatorio Cuestionario preoperatorio de rutina Existe historia familiar de HM o problemas relacionados con la anestesia? Existe historia familiar o personal de patología muscular o neuromuscular (por ejemplo antecedentes de debilidad muscular)? Han habido muertes inesperadas o complicaciones anestésicas (incluyendo durante procedimientos dentales) en alguno de los miembros de su familia? Existen antecedentes personales de orinas oscuras o color bebida cola inmediatamente después de anestesia? Hay historia personal de fiebre alta inexplicada luego de cirugía? Preparación preoperatoria Anticipación Plan de tratamiento escrito y disponible en un lugar adecuado. Disponibilidad de dantroleno rápidamente accesible en todos los quirófanos. Fácil acceso a una máquina de hielo. Preparación y entrenamiento del personal de quirófano. Preparación preoperatoria de la máquina de anestesia Cambiar el circuito y los filtros antibacterianos. Cambiar la cal sodada. Retirar físicamente los vaporizadores del aparato. Lavar con un flujo de oxígeno (o aire) continuo el respirador (10 l/min durante al menos 10-20 min). Recomendable al menos 1 hora de lavado y otra de ciclado del respirador. Disponer de un sistema de enfriamiento del paciente. Profilaxis con Dantroleno Considerar para cada paciente en forma individual, pero no está recomendada en forma rutinaria para la mayoría de los pacientes susceptibles (1-1,25 mg/kg/6 horas vo, administrando la última dosis 4 horas antes de la cirugía, o bien 2,4 mg/kg/iv en 30 min justo antes de la intervención, repitiendo la dosis a las 6 horas). TABLA 5 Protocolo de actuación en caso de hipertermia maligna: intraoperatorio Consideraciones intraoperatorias Técnicas de elección: Espinal, epidural, regional o local, siempre que sea posible. Fármacos seguros: Anestésicos locales, benzodiazepinas, opioides, barbituratos, propofol, ketamina, óxido nitroso, etomidato, atracurio, vecuronio, rocuronio, mivacurio, neostigmina, atropina, efedrina, fenilefrina. Fármacos NO seguros, desencadenantes de HM: Isoflurano, desflurano, sevoflurano y succinilcolina. Monitorización: Básica: presión arterial, temperatura central (esofágica), ECG, pulsioxímetro, capnógrafo, volumen corriente y frecuencia respiratoria. Monitorización invasiva según necesidades. Aconsejable monitorizar la diuresis. Durante la cirugía Evaluar cualquier hipercarpnia, taquicardia, taquipnea o arritmia inesperada. Considerar la obtención precoz de una gasometría. Considerar siempre la HM entre los diagnósticos diferenciales de un aumento de temperatura inesperado. Detener la administración de anestésicos inhalatorios y no administrar dosis adicionales de succinilcolina en caso de rigidez del músculo masetero. No administrar succinilcolina a pacientes con antecedentes de distrofia de Duchenne, enfermedad central del core, miotonías y otras formas de distrofias musculares. Algunos expertos sugieren que los anestésicos inhalatorios no debieran ser usados en pacientes con estas miopatías. Si ocurre paro cardiaco súbito en un niño de sexo masculino con oxigenación normal, este debe ser considerado y tratado como secundario a hiperkalemia. Tratamiento: Dantroleno, dosis inicial de 2-3 mg/kg en bolus seguido de dosis repetidas a demanda cada 5-10 minutos hasta una dosis máxima de 10 mg/kg. Suspender inmediatamente los halogenados o succinilcolina. Finalizar la cirugía lo antes posible. Corrección de la acidosis metabólica con bicarbonato a demanda. Enfriamiento activo del paciente (suspender a los 38ºC). Protección renal: fluidoterapia, furosemida o manitol. Tratamiento activo de la hiperkaliemia. Corrección de la coagulación si es necesario. este motivo, el agente inductor suele ser el propofol, para después continuar con la perfusión. En caso de necesitar el empleo de antiarrítmicos, la lidocaína, la procainamida y la amiodarona son fármacos de elección. Se ha descrito la profilaxis con dantroleno (1-1,25 mg/kg/6 horas vo, administrando la última dosis 4 horas antes de la cirugía, o bien 2,4 mg/kg/iv en 30 min justo antes de la intervención, repitiendo la dosis a las 6 horas). Hay que recordar los efectos adversos que acompañan a esta medicación, además de insistir que esta profilaxis no garantiza la ausencia de HM. Por ambos motivos, la mayoría de los autores no emplean la profilaxis con dantroleno en los pacientes con HM 28,29. En resumen (Tablas 4 a 7), hay que considerar claramente los fármacos que hay que evitar, ya sea por desencadenantes de las crisis (succinilcolina y halogenados) o por sus interacciones adversas (calcioantagonistas). Hay otros fármacos, que aunque aceptados en la actualidad mantienen una sombra de duda, especialmente el óxido nitroso, o que por su efecto pueden simular el desencadenamiento de la crisis de HM (los simpaticomiméticos y la atropina). El resto de los fármacos rutinarios en anestesia son considerados seguros. De todos modos, seguir una técnica anestésica simplista (en el sentido de no emplear nada más que la medicación estrictamente necesaria) posiblemente sea la opción más prudente. 3. Conclusiones La hipertermia maligna es una enfermedad que exige una preparación anestésica específica y tiene una mortalidad elevada a pesar de un correcto diagnóstico y en ocasiones, de un tratamiento adecuado. Por estos motivos, es necesario disponer de protocolos y planes de actuación convenientemente revisados para afrontar esta eventualidad. Sucede, no obstante, que es una enfermedad rara en nuestro medio, y posiblemente por este motivo no se destina el suficiente esfuerzo por parte de la Administración Sanitaria para crear un centro nacional de referencia de estudio y diagnóstico, a pesar 172 48

J. R. ORTIZ GÓMEZ Anestesia en la hipertermia maligna TABLA 6 BIBLIOGRAFÍA Protocolo de actuación en caso de hipertermia maligna: postoperatorio 1. Denborough MA, Forster JF, Lovell RR, Maplestone PA, Villiers JD. Anaesthetic deaths in a family. Br J Anaesth. 1962;34:395-6. Si el curso de la anestesia fue sin incidentes 2. MacLennan DH, Duff C, Zorzato F, Fujii J, Phillips M, Korneluk RG, Continuar con la monitorización de la temperatura y del ECG et al. Ryanodine receptor gene is a candidate for predisposition to durante 1 a 2 horas. En caso de cirugía mayor ambulatoria, observar al paciente al menos durante 2.5 horas antes del alta. 3. McCarthy TV, Healy JM, Heffron JJ, Lehane M, Deufel T, Lenmamnmalignant hyperthermia. Nature. 1990;343(6258):559-61. No es necesario usar dantroleno perioperatorio. Horn F, et al. Localization of the malignant hyperthermia susceptibility Si ocurre hipertermia maligna: locus to human chromosome 19q12-13.2. Nature. 1990;343(6258):562-4. Control del paciente en una Unidad de Cuidados Críticos al menos 4. Levitt RC, Olckers A, Meyers S, Fletcher JE, Rosenberg K, Isaacs H, durante 24 horas. et al. Evidence for the localization of a malignant hyperthermia susceptibility locus (MHS2) to human chromosome 17q. Genomics. Mantener el tratamiento con dantroleno (al menos 1 mg/kg/iv cada 6 horas durante 24 horas y después pasar a vía oral, mg/kg/6 h), en 1992;14(3):562-6. función del grado de alivio de la rigidez muscular, taquicardia, acidosis, y niveles de CK. 5. Olckers A, Meyers DA, Meyers S, Fletcher JE, Rosenberg H, Isaacs H, et al. Adult muscle sodium channel alpha-subunit is a gene candidate Monitorizar potasio sérico y los niveles de CK cada 6 horas. for malignant hyperthermia susceptibility. Genomics. 1992;14(3):829- Utilizar con precaución soluciones que contengan potasio. 31. Monitorizar diuresis, la presencia de mioglobinuria y fallo renal. 6. Iles DE, Lehmann-Horn F, Scherer SW, Tsui LC, Olde Weqhuis D, Monitorización de la coagulación. Observar aparición de CID. Suijkerbuik RF, et al. Localization of the gene encoding the alpha 2/delta subunits of the L-type voltage-dependent calcium channel to chromosome 7q and analysis of the segregation of flanking markers in TABLA 7 malignant hyperthermia susceptible families. Hum Mol Genet. Protocolo de actuación en caso de hipertermia 1994;3(6):969-75. 7. Sudbrak R, Procaccio V, Klausnitzer M, Curran JL, Monsieurs K, Van maligna: material Broenkhoven C, et al. Mapping of a further malignant hyperthermia Fármacos susceptibility locus to chromosome 3q13.1. Am J Hum Genet. 1995; Dantroleno sódico: 36 viales para diluir con 60 ml de agua estéril 56(3):684-91. cada vial. 8. Monnier N, Procaccio V, Stieglitz P, Lunardi J. Malignant-hyperthermia susceptibility is associated with a mutation of the alpha 1-subunit Agua estéril para diluir medicación 1000 ml x 2 Bicarbonato sódico (8,4%) 50 ml x 5 of the human dihydropyridine-sensitive L-type voltage-dependent calcium-channel receptor in skeletal muscle. Am J Hum Genet. 1997; Furosemida 20 mg - 8 ampollas Dextrosa 50% viales de 50 ml x 2 60(6):1316-25. Cloruro cálcico (10%) viales de 10 ml x 2 9. Stewart SL, Hogan K, Rosenberg H, Fletcher JE. Identification of the Insulina regular - 100 unidades/ml x 1 Arg1086. His mutation in the alpha subunit of the voltage-dependent Amiodarona. calcium channel (CACNA1S) in a North American family with malignant hyperthermia. Clin Genet. 2001;59(3):178-84. Equipamiento general 10. Robinson RL, Monnier N, Wolz W, Jung M, Reis A, Nuernberg G, et Jeringas (60 ml x 5) para diluir el dantroleno. al. A genome wide search for susceptibility loci in three European Catéteres venosos y arteriales. malignant hyperthermia pedigrees. Hum Mol Genet. 1997;6(6):953-61. Sondas nasogástricas. 11. Bachand M, Vachon N, Boisvert M, Mayer FM, Chartrand D. Clinical Sistema de infusión de sangre. reassessment of malignant hyperthermia in Abitibi-Temiscamingue. Sistema de irrigación por la sonda nasogástrica con jeringas de Can J Anaesth. 1997;44(7):696-701. lavado. 12. Ording H. Incidence of malignant hyperthermia in Denmark. Anesth Monitorización Analg. 1985;64(7):700-4. Sonda esofágica de temperatura 13. SIERE (Sistema de información sobre enfermedades raras en español). Equipos de medición de presión arterial cruenta y presión venosa Hipertermia maligna. Consultado el 2/03/2006. Última actualización en central. Enero del 2004). http://iier.isciii.es/er/prg/er_bus2.asp?cod_enf=1683 Equipamiento de enfermería 14. Mickelson JR, Louis CF. Malignant hyperthermia: excitation-contraction coupling, Ca2+ release channel, and cell Ca2+ regulation defects. Al menos 3.000 ml de solución salina fría. Catéteres Foley de lavado vesical de 3 luces. Physiol Rev. 1996;76(2):537-92. Bolsa colectora de diuresis horaria. 15. Louis CF, Zualkernan K, Roghair T, Mickelson JR. The effects of Bolsas y cajas para el hielo. volatile anesthetics on calcium regulation by malignant hyperthermiasusceptible sarcoplasmic reticulum. Anesthesiology. 1992;77(1):114- Equipamiento de laboratorio Jeringas de gasometría (3 ml) x 6 25. Tubos (al menos 2 de cada) para muestras de CPK, mioglobina, 16. O Sullivan GH, McIntosh JM, Heffron JJ. Abnormal uptake and release of Ca2+ ions from human malignant hyperthermia-susceptible sar- LDH, ionograma, perfil tiroideo, tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada, productos de la degradación del coplasmic reticulum. Biochem Pharmacol. 2001;61(12):1479-85. fibrinógeno, hemograma y ácido láctico. 17. Harwood TN, Nelson TE. Massive postoperative rhabdomyolysis after Recipientes colectores de diuresis. Tiras de análisis rápido de orina. uneventful surgery: a case report of subclinical malignant hyperthermia. Anesthesiology. 1998;88(1):265-8. 18. Fierobe L, Nivoche Y, Mantz J, Elalaoui Y, Veber B, Desmonts JM. Perioperative severe rhabdomyolysis revealing susceptibility to malignant hyperthermia. Anesthesiology. 1998;88(1):263-5. 19. Rosenberg H, Antognini JF, Muldoon S. Testing for malignant hyperthermia. Anesthesiology. 2002;96(1):232-7. 20. European Malignant Hyperthermia Group. Consultado el 22-03-2006. http://www.emhg.org/ 21. Sei Y, Sambuughin NN, Davis EJ, Sachs D, Cuenca PB, Brandom BW, et al. Malignant hyperthermia in North America: genetic screening of the three hot spots in the type I ryanodine receptor gene. Anesthesiology. 2004;101(4):824-30. 49 173 de llamadas reiterativas para lograrlo, como la publicada en esta misma revista hace 2 años por Campos Suárez et al 30. El problema, sin embargo, podría agravarse en un futuro cercano debido a los cambios poblacionales inmigratorios. A título individual, no podemos crear un centro de referencia, pero sí concienciarnos de la necesidad de elaborar protocolos actualizados en nuestros servicios para asumir esta situación.

Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 55, Núm. 3, 2008 22. Ortiz JR, Lopez LA, Adame MM. Utilización del rocuronio en la enfermedad de Duchenne. Rev Esp Anestesiol Reanim. 1999;46(40):179-80. 23. Nathan A, Ganesh A, Godinez R, Nicolson SC, Greeley WJ. Hyperkalemic cardiac arrest following cardiopulmonary bypass in a child with unsuspected Duchenne muscular dystrophy. Anesth Analg. 2005; 100(3):672-4. 24. Larach MG, Rosenberg H, Gronert GA, Allen GC. Hyperkalemic cardiac arrest during anesthesia in infants and children with occult myopathies. Clin Pediatr (Phila). 1997;36(1):9-16. 25. Paul-Pletzer K, Yamamoto T, Bhat MB, Ikemoto N, Jimenez LS, Morimoto H, et al. Identification of a dantrolene-binding sequence on the skeletal muscle ryanodine receptor. J Biol Chem. 2002;277(38):34918-23. 26. Mathieu A, Bogosian AJ, Ryan JF, Crone RK, Crocker D. Recrudescence after survival of an initial episode of malignant hyperthermia. Anesthesiology. 1979;51(5):454-5. 27. Ortiz-Gomez JR, Carrascosa F, Perez-Cajaraville JJ, Percaz-Bados JA, Añez C. Comparative study of intubating conditions at the first minute with suxamethonium, rocuronium and different priming techniques of rocuronium. Eur J Anaesthesiol. 2005;22(4):263-8. 28. Ruhland B, Hinkle AJ. Malignant hyperthermia after oral and intravenous treatment with dantroleno in a patient with malignant hyperthermia. Anesthesiology. 1984;60(2):159-60. 29. Hackl W, Mauritz W, Winkler M, Sporn P, Steinbereithner K. Anaesthesia in malignant hyperthermia-susceptible patients without dantrolene prophylaxis: a report of 30 cases. Acta Anaesthesiol Scand. 1990; 34(7):534-7. 30. Campos Suárez JM, Carrasco Jiménez MS, González Machado JL. Diagnóistico de la hipertermia maligna. Asignatura pendiente de la Anestesiología y Sanidad Española. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2004; 51(10):565-7. 174 50