Temas 25-26.- METODOLOGÍA DE LOS ESTUDIOS BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Objetivos de los estudios de Biodisponibilidad Concepto de Bioequivalencia Requerimientos oficiales estudios de BD y BE Protocolo de los ensayos de BD y BE 1. 1. Objetivo Estudios de BD - BE *Determinar la la Biodisponibilidad de de un un determinado fármaco *Determinar la la Biodisponibilidad en en una forma de de dosificación *Para establecer especificaciones de de los los ensayos de de disolución *Para estimar la la linealidad farmacocinética *Verificar la la Bioequivalencia entre dos dos formulaciones 2. 2. Bioequivalencia Dos formulaciones se se consideran Bioequivalentes cuando: No No se se presentan diferencias significativas en en la la velocidad y magnitud a la la que el el principio activo, contenido en en Equivalentes o Alternativas Farmacéuticas, accede al al lugar de de acción cuando se se administran a la la misma dosis molar bajo condiciones similares aplicando un un diseño de de estudio adecuado. Bioequivalencia Las diferencias de biodisponibilidad pueden tener importantes repercusiones clínicas A A-B Concentración Concentración Efecto Efecto Biodisponibilidad Biodisponibilidad B Concentración
LEY 29/2006, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Art.8 Equivalentes Farmacéuticos Contienen la la misma Dosis y Forma de de Dosificación pero NO necesariamente los los mismos excipientes. Alternativas Farmacéuticas Contienen la la misma Cantidad de de principio activo del del fármaco pero NO necesariamente la la misma Forma Farmacéutica o la la misma Sal o Ester. Productos Esencialmente Similares (GENÉRICOS) Contienen la la misma Dosis, Forma de de Dosificación y excipientes. todo medicamento que tenga la la misma composición cualitativa y cuantitativa en en principios activos y la la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el el medicamento de de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de de biodisponibilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de de isómeros, complejos o derivados de de un un principio activo se se considerarán un un mismo principio activo, a menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en en cuanto a seguridad y/o y/o eficacia. Las diferentes formas farmacéuticas orales de de liberación inmediata se se considerarán una misma forma farmacéutica. El El solicitante podrá estar exento de de presentar los los estudios de de biodisponibilidad si si puede demostrar que el el medicamento genérico satisface los los criterios pertinentes definidos en en las las correspondientes directrices detalladas... Objetivo Estudios de BE *Verificar la la Bioequivalencia *Modificación de de la la formulación original (SUPAC) *Con respecto a la la formulación de de los los Ensayos Clínicos *De los los Equivalentes o Alternativas Farmacéuticas *Estudiar la la interacción entre alimentos y medicamentos Medicamentos sin estudios de Bioequivalencia 1. Medicamentos que no requieren demostrar bioequivalencia Medicamentos administrados por vía parenteral disolución Productos óticos u oftálmicos en disolución Gases para inhalación Disoluciones para uso oral Productos tópicos en disolución oral 2. Copias: Registros al amparo de la patente de procedimiento Diclofenaco Lepori, Diclofenaco Aldo Unión, Diclofenaco Ratiopharm, Tamoxifeno Funk, Paracetamol Winthrop, Budesonida Aldo Unión 3. Bioexención: Excipientes sin efecto sobre la velocidad o extensión de la absorción Fármacos con amplio margen terapéutico Fármacos estables en el tracto gastrointestinal Fármacos que no se absorben en la cavidad oral Clase I del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica Ej.: amitriptilina, enalaprilo, metoprolol, ranitidina, paracetamol, prednisolona, captoprilo, etc. Prof. Dominguez Gil Univ. Salamanca
Bioequivalencia Administración de medicamentos. Solubilidad y Permeabilidad EL SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACEÚTICA (BCS) Clase 1: 1: Alta solubilidad --Alta permeabilidad Clase 2: 2: Baja solubilidad --Alta permeabilidad Clase 3: 3: Alta solubilidad --Baja permeabilidad Clase 4: 4: Baja solubilidad --Baja permeabilidad % disuelto 100 75 50 25 Concentración sérica 0 0 10 20 30 40 Minutos Forma de dosificación Disgregación Disolución Absorción Biodisponibilidad La disolución es necesaria para la absorción de los principios activos Primer principio de Bioequivalencia Medicamentos orales activos sistemáticamente ticamente Concentraciones plasmáticas similares Similar Farmacodinamia Similar Disolución in vivo Concentraciones plasmáticas similares A. A. Solubilidad: Altamente soluble Dosis posológica más alta es es soluble 250 ml ml (ph 1-7,5) Protocolos de de estudios de de BE típicos ayunas con un un vaso agua B. B. Permeabilidad: Altamente permeable No No evidencia que sugiera inestabilidad en en GIT Absorción en en el el hombre 90% (balance de de masa o dosis IV) Disolución in Vitro Disolución in vivo C. C. Disolución: Rápida Cuando 85% de de la la cantidad p.a. se se disuelve dentro de de 30 30 min. Apto disolución I a 100 rpm o Aparato II II a 50 50 rpm (USP) 900 ml ml (1) (1) 0,1 0,1 N de de HCl o Fluido Gástrico Simulado USP sin sin enzimas; (2) (2) tampón de de ph 4,5; y (3) (3) tampón ph 6,8 6,8 o Fluido Intestinal Simulado USP sin sin enzimas
3. 3. Requerimientos oficiales en en la la realización de de ENSAYOS DE DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA I. I. Nuevo Principio activo * Biodisponibilidad absoluta Si Si no no es es posible administración IV IV Biodisponibilidad relativa II. Formas de de dosificación Fármacos Conocidos 1.- 1.-Formas orales de de liberación inmediata sistémicas 2.- 2.-Medicamentos no no orales de de cesión inmediata 3.- 3.-Medicamentos de de Cesión Controlada * Verificar Bioequivalencia de de la la Fa. Dosificación definitiva (con (con respecto a la la formulación de de los los Ensayos Clínicos) 1.- 1.-Formas orales de de liberación inmediata sistémicas *Principio activo indicado en en enfermedades graves *Estrecho margen terapéutico *Farmacocinética compleja: Absorción < 70% Ventana de de Absorción Comportamiento farmacocinético no no lineal Eliminación presistémica > 70% *Propiedades fisicoquímicas desfavorables: Baja solubilidad Polimorfismo, modificaciones metaestables Inestabilidad *Evidencia documentada de de problemas de de biodisponibilidad ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA MEDICAMENTO GENERICO Administración 1 dosis Toma de muestras de sangre venosa Construcción curva T-C plasmática Comparación entre ambas curvas plásmaticas Antonio J. García Ruiz. Unidad de FarmacoEconomía e IRS Departamento Farmacología y Terapéutica Clínica. Univ. Málaga. http://www.farma.uma.es/que%20son%20las%20efgs-01_archivos/frame.htm Periodo de lavado 7 vidas medias MEDICAMENTO ORIGINAL Administración 1 dosis Toma de muestras de sangre venosa Construcción curva T-C plasmática
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK. e-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/4032606en.pdf Nueva dirección en 05-2007 http://www.emea.europa.eu/htms/human/humanguidelines/efficacy.htm Objetivos Antecedentes Diseño del del estudio Aspectos éticos 4. 4. PROTOCOLO ENSAYOS BD BD - BE BE Administración de de los los Tratamientos Obtención y Manipulación muestras biológicas Metódica analítica Cálculos Farmacocinéticos y parámetros Evaluación estadística y Ensayos toma de de decisión 4. 4. PROTOCOLO ENSAYOS BD BD - BE BE Objetivos Antecedentes Diseño del del estudio --Los Los estudios en en seres vivos gran variabilidad. --Aislar orígenes de de variabilidad ajenos al al que que se se pretende evaluar. --La La construcción de de diseños experimentales: Formar BLOQUES con con lo lo que que se se pueda y tratar ALEATORIAMENTE lo lo que que no no se se pueda *Efecto Formulación que que se se distinga del del efecto Otros factores
CAUSAS DE VARIABILIDAD CONTROLABLES (BD BE) BE) --Variables fisiológicas --Obtención y análisis Ingestión Ingestión de de alimentos alimentos Administración de de otros otros medicamentos Funciones renal renal y y hepática hepática Características antropométricas s s de de muestreo muestreo Almacenamiento de de las las muestras muestras CAUSAS DE VARIABILIDAD INELUDIBLES (BD BE) BE) --Diferencias inter e intraindividuales --Diferencias entre unidades de de una misma formulación --Interacciones individuo-formulación --Error aleatorio --Efectos residuales Restos Restos (medicamentos/metabolitos) Inducción Inhibición Irritación 4. 4. PROTOCOLO ENSAYOS BD BD - BE BE Diseño del del estudio *Efecto Formulación que que se se distinga del del efecto Otros factores *Nº *Nº individuos: 12 12 (dif. (dif. mínima, significancia, potencia, variabilidad) Tipos de de Diseños DISEÑO PARALELO: cada individuo recibe solo una formulación Periodo Basal Evaluación Tratamiento A Tratamiento B E V A L U A C I Ó N DISEÑO CRUZADO: todos reciben TODAS las Formulaciones Tratamiento A Tratamiento A Periodo Basal Tratamiento B Tratamiento B http://www.touchbriefings.com/pdf/15/pg031_p_ducharme.pdf Business Briefing : Pharmagenerics 2003 Understanding Bioequivalence The Experience of a Global Contract Research Organisation. Dr Murray P Ducharme and Diane Potvin Evaluación Periodo de lavado
4. 4. PROTOCOLO ENSAYOS BD BD - BE BE 4. 4. PROTOCOLO ENSAYOS BD BD - BE BE Aspectos éticos *Formulario de de información y consentimiento *Plan de de actuación en en caso de de emergencia *18 55 55 años a no no ser ser que problema toxicológico Administración de de los los Tratamientos *Normalizar y uniformar la la ingesta de de alimentos Obtención y Manipulación muestras biológicas *s de de muestreo *Manipulación de de las las muestras Metódica analítica *Validado (Precisión, Especificidad, Sensibilidad, Linealidad, Recuperación) *Preparación curva estándar *Controles, concentraciones, frecuencia de de uso 4. 4. PROTOCOLO ENSAYOS BD BD - BE BE Cálculos Farmacocinéticos y parámetros Dosis Unica: AUC o o,, C max max,, tt max max,, Q er er,, velocidad dq dq er er,/dt, MRT, tt 1/2 1/2 Dosis Multiple: AUC ee ee,, C ee ee,c,c maxee maxee,, Q er eree ee,, tt 1/2 1/2 Se Se calculan: Evaluación estadística AUC TRATAMIENTO TRATAMIENTO y AUC REFERENCIA REFERENCIA C max max y T max max Tratamiento y Referencia Se Se realiza un un ANOVA para excluir los los efectos de: Periodo, Secuencia, Formulación, Arrastre Evaluación estadística y Ensayos toma de de decisión *Resumen de de los los resultados en en cada voluntario *Análisis estadístico Para Para cada cada tiempo tiempo de de muestreo Parámetros farmacocinéticos Promedio y Variabilidad Diferencias detectables para para α =0.05 =0.05 y potencia 0.80 0.80 Intervalo de de confianza simétrico Resultados de de pruebas no no paramétricas Modelo de Diseño Cruzado: Y ijk = µ + S ik + π j + τ jk + ρ j-1,k + ε ijk i (individuo) = 1 n k j (periodo) = 1..2 k (secuencia) = 1..2 S ik = efecto del individuo i en la secuencia k π j = efecto del periodo τ jk = efecto del medicamento ρ j-1,k = efecto de arrastre (carry-over) e ijk = residual
Criterio de de Bioequivalencia Si Si no no se se han observado diferencias con el el ANOVA por efecto del Periodo, Secuencia, Formulación, Arrastre Diferencias azar Se Se calcula la la razón de de las las medias (µ (µ R /µ /µ T =) =) θ de de los los parámetros AUC TRATAMIENTO TRATAMIENTO y AUC REFERENCIA REFERENCIA Cmax y Tmax Tratamiento y Referencia Se Se utilizan los los Parámetros Directamente (no (no Transformados) Logaritmo (Logo-Transformados) (ln AUC Criterio de de Bioequivalencia Se Se calcula el el Intervalo de de confianza 90% de de cada parámetro (θ) (θ) (α (α = 0,05 y potencia 80%) Intervalo Confianza datos SIN Transformar e AUC PRBL PROBL ln AUC ± t ( α, υ ) AUC REF ) REF e 2 V ( ± t RESIDUAL Intervalo Confianza datos Logotransformados n ( α, υ ) 2 V RESIDUAL n ) Criterio de de Bioequivalencia Dentro de de los márgenes siguientes debe encontrarse la la media del parámetro farmacocinético (θ) (θ) ± su su intervalo de de confianza Parámetro No No Transformado (θ) (θ) 0,80 < (θ) (θ) < 1,20 Parámetro Logo-Transformado (ln (lnθ) θ) 0,80 < (ln (lnθ) θ) < 1,25 El El valor de de los los límites se se acepta por consenso como la la máxima diferencia aceptable carente de de relevancia clínica. IC 90% Referencia - 20% IC del 90% de la formulación + 25% Problema Tratamiento de de Resultados Análisis Estadístico: transformación logarítmica de datos Análisis de la varianza (ANOVA) Individuos Periodos Secuencias Tratamientos Intervalo Confianza del 90% Para la razón de las medias µ T / µ R de los parámetros farmacocinéticos Límites de aceptación (límites clínicamente determinados) AUC y C max 0,80 < µ T / µ R < 1,25 IC 90% Límites de aceptación amplios o estrechos según las consideraciones clínicas y/o su eficacia y seguridad Deben definirse inicialmente en el protocolo del estudio
Concentración plasmática Referencia Formulación 2 Formulación 1 +25% -20% T max C max AUC o Referencia FORMULACIÓN 1 FORMULACIÓN 2 Cmax Formulacion Formulacion1 1 Cmax Referencia Referencia Cmax Formulacion Formulacion2 < 2 Cmax Referencia Referencia AUC Formulacion Formulacion1 = 1 AUC Referencia Referencia AUC Formulacion Formulacion2 < 2 AUC Referencia Referencia Formulación 1 Formulación 2 Tmax Formulacion Formulacion1 > 1 Tmax Referencia Referencia Tmax Formulacion Formulacion2 = 2 Tmax Referencia Referencia +25% -20% T max C max Referencia AUC o Formulación 1 IC 90% IC 90 Formulación 2 Concentración plasmática Referencia Formulación 1 Formulación 2 Biodisponibilidad en en Magnitud: Formulación 1 = Referencia IC 90% Formulación 1 IC 90 Formulación 2 Biodisponibilidad en en Velocidad: Tmax: Formulación 1 > Referencia Cmax: Formulación 1 Referencia Intervalo Cmax: Formulación 1 Referencia NO BIOEQUIVALENCIA entre Referencia y Formulación 1 Referencia y Formulación 2
Fármacos que requieren un estudio de bioequivalencia exhaustivo: Anticoagulantes orales Warfarina AnticonvuIsivantes Carbamacepina Fenitoina Primidona Broncodilatadores Aminofilína Teofilina Diuréticos Clortalidona Furosemida Fármacos cardiovasculares Di-y mononitrato de isosorbida Digoxina Dlltiazem Nifedipino Propranolol Verapamilo Inmunosupresores Ciclosporina Minidosis de contraceptivos Etinilestradiol (35 µg)/ etinodiol (1 mg) Etinilestradiol (35 µg)/ noretisterona (1 mg) Etinilestradiol (30 µg) / noretisterona (1,5 mg) Psicofármacos Amitriptilina Clomipramina Clorpromazina Litio Nortriptilina Tioridazina http://www.touchbriefings.com/pdf/15/pg031_p_ducharme.pdf Understanding Bioequivalence The Experience of a Global Contract Research Organisation. Dr Murray P Ducharme and Diane Potvin