1. Por inclusión en estudios clínicos en los que se obtenía un cultivo, en cuyo caso los pacientes no habían recibido tratamiento previo frente a H. p

ORIGINALES Resistencia de Helicobacter pylori al metronidazol y a la claritromicina: análisis descriptivo entre 1997 y 2000 93.805 Fernando Gomollón a, Santos Santolaria b, Beatriz Sicilia a, Miguel Ferrero c, María José Revillo d, Julio Ducóns b, Margarita Villar a, María Concepción Celaya e y Miguel Montoro b a Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Miguel Servet. Zaragoza. b Sección de Aparato Digestivo. Hospital San Jorge. Huesca. c Servicio de Microbiología. Hospital San Jorge. Huesca. d Servicio de Microbiología. Hospital Miguel Servet. Zaragoza. e Inspección Farmacéutica. Áreas II y V. Salud. Zaragoza. España. FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Revisar, en el área geográfica de Aragón, la resistencia de Helicobacter pylori a los antibióticos claritromicina y metronidazol, en pacientes con y sin tratamiento erradicador previo, así como su evolución en los últimos años y su relación con el consumo anual de antibióticos. PACIENTES Y MÉTODO: Estudio retrospectivo en el que se analizó a todos aquellos pacientes con infección por H. pylori que presentaron un cultivo positivo entre los meses de enero de 1997 y diciembre de 2000. Se empleó la concentración mínima inhibitoria (CMI) determinada por E- test para definir la resistencia a claritromicina (CMI > 2 mg/l) y metronidazol (CMI > 32 mg/l). RESULTADOS: Se estudiaron 537 cepas de H. pylori procedentes de 389 pacientes sin tratamiento erradicador previo y 148 con tratamiento erradicador previo. En los pacientes sin tratamiento previo se observó un 8,7% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 6,1-12) de resistencia a la claritromicina y un 13,8% (IC del 95%, 10,4-17,3) al metronidazol, frente a un 39,2% (IC del 95%, 31,3-47,1) y un 37,8% (IC del 95%, 30-45,7), respectivamente, en los pacientes con tratamiento previo (p < 0,001). La tasa de resistencias primarias mostró una tendencia a la estabilización para la claritromicina (1997: 9,7%; 1998: 5,7%; 1999: 11,8%; 2000: 6,2%) y un descenso para el metronidazol (1997: 38,7%; 1998: 15,1%; 1999: 9%; 2000: 6,9%), sin observar una relación clara con el consumo anual de estos antibióticos. CONCLUSIONES: En nuestra región se observa una estabilización en las tasas de resistencia primaria de H. pylori a la claritromicina y un descenso en la resistencia al metronidazol. Palabras clave: Helicobacter pylori. Claritromicina. Metronidazol. Resistencias. Helicobacter pylori resistance to metronidazole and clarythromicin: descriptive analysis 1997-2000 BACKGROUND AND OBJECTIVE: We aimed to assess the resistance of H. pylori to clarithromycin and metronidazole, in patients with and without previous eradication treatment, in a geographic area from the north of Spain. We also analyzed the evolution of resistance rates and its relationships with annual antibiotic consumption. PATIENTS AND METHOD: Retrospective study including all patients with H. pylori infection and positive culture from January 1997 to December 2000. Minimal inhibitory concentrations (MIC) determined by the E test were used to report the clarithromycin (MIC > 2 mg/l) and metronidazole (MIC > 32 mg/l) resistance. RESULTS: A total of 537 clinical H. pylori isolates from patients without (n = 389) and with previous eradication treatment (n = 148) were studied. H. pylori resistance to clarithromycin and metronidazole was found in 8.7% (95% CI, 6.1-12) and 13.8% (95% CI, 10.4-17.3) patients without previous eradication treatment and in 39.2% (95% CI, 31.3-47.1) and 37.8% (95% CI, 30-45.7) patients with previous eradication treatment (p < 0.001), respectively. Clarithromycin resistance remained stable (1997: 9.7%; 1998: 5.7%; 1999: 11.8%; 2000: 6.2%) whereas metronidazole resistance decreased over the 4 years study period (1997: 38.7%; 1998: 15.1%; 1999: 9%; 2000: 6.9%). We did not observe any clear relationship between resistance s evolution and antibiotic annual consumption. CONCLUSIONS: In our geographic area, primary resistance rates for clarithromycin remained stable whereas resistance for metronidazole decreased over the 4 years period. Key words: Helicobacter pylori. Clarithromycin. Metronidazole. Resistances. La infección de la mucosa gástrica por Helicobacter pylori constituye el principal agente causal de la úlcera péptica, y su erradicación, el tratamiento de elección. Aunque hay muchas pautas de erradicación, se ha recomendado como primera opción la combinación de un inhibidor de la bomba de protones con 2 antibióticos seleccionados entre claritromicina, amoxicilina y metronidazol 1. La eficacia de esta y demás pautas está en relación con diferentes factores, entre los que destacan el incumplimiento del tratamiento y la resistencia de H. pylori a los antimicrobianos, fundamentalmente a la claritromicina y al metronidazol 2,3. La aparición de resistencias microbianas a los antibióticos representa un problema creciente en la práctica médica actual, y la infección por H. pylori no es una excepción 4,5. En los últimos años se ha observado un aumento de la resistencia a la claritromicina, hecho que se ha relacionado con la utilización cada vez más común de los macrólidos en el ámbito de la atención primaria 5,6. Además, la resistencia a la claritromicina y el metronidazol se incrementa significativamente en los pacientes en los que previamente ha fracasado el tratamiento erradicador, lo cual puede condicionar la elección de las pautas de rescate 7-9. Con estos antecedentes, los objetivos de este trabajo fueron: a) valorar en nuestra área geográfica la resistencia de H. pylori a los antibióticos claritromicina y metronidazol en pacientes con y sin tratamiento erradicador previo, y b) evaluar la evolución de las resistencias y su relación con el consumo anual de antibióticos. Correspondencia: Dr. F. Gomollón. Condes de Aragón, 18, 2B. 50009 Zaragoza. España. Correo electrónico: fgomollon@able.es Recibido el 26-11-2003; aceptado para su publicación el 3-5-2004. Pacientes y método Se realizó un estudio retrospectivo en el que se analizó a todos los pacientes con infección por H. pylori en los que se observó crecimiento del microorganismo en un medio de cultivo y que fueron atendidos en los Hospitales Miguel Servet de Zaragoza y San Jorge de Huesca, entre enero de 1997 y diciembre de 2000. Las indicaciones para el cultivo fueron de 2 tipos: 13 Med Clin (Barc) 2004;123(13):481-5 481

1. Por inclusión en estudios clínicos en los que se obtenía un cultivo, en cuyo caso los pacientes no habían recibido tratamiento previo frente a H. pylori, grupo constituido por 389 casos. Estos pacientes proceden de 2 estudios, uno diseñado para evaluar la aparición de resistencias secundarias, en el que se incluyó a pacientes con úlcera péptica asociada a un test rápido de ureasa positivo (104 pacientes) 3, y otro diseñado para evaluar la fiabilidad de las pruebas diagnósticas para la infección por H. pylori, en el que se incluyó a pacientes remitidos para realización de una endoscopia digestiva alta (285 pacientes) 10. Los criterios de exclusión del primer estudio fueron la toma de antibióticos, omeprazol o bismuto en el mes previo, un tratamiento erradicador previo o un antecedente de cirugía gástrica; en el segundo estudio únicamente se excluyó a los pacientes que recibieron previamente un tratamiento erradicador o tenían el antecedente de cirugía gástrica. 2. Indicación clínica por fracaso de tratamiento previo, en cuyo caso los pacientes habían recibido un ciclo de tratamiento previo (n = 107), o al menos 2 ciclos (n = 41). Estos 41 pacientes siempre habían recibido claritromicina y metronidazol. Los datos clínicos de los pacientes se obtuvieron a partir del informe endoscópico y de la solicitud de cultivo. Las muestras de mucosa gástrica (una de cuerpo y otra de antro gástrico) para la realización del cultivo se obtuvieron durante la realización de una endoscopia digestiva alta. Tras su inclusión en un medio de transporte comercial (Portagerm ; Bio Mérieux, Francia), se enviaron al Laboratorio de Microbiología y se cultivaron en un medio selectivo (Pylori agar ; Bio TABLA 1 Mérieux, Francia) y agar base sangre. Las placas de cultivo se incubaron a 35 ºC en una atmósfera microaerofílica (Campy Pak Plus) durante un total de 14 días. La identificación de las colonias sospechosas se realizó mediante examen morfológico tras tinción de Gram, así como con test de oxidasa, catalasa y ureasa. Una suspensión de estas colonias (McFarland número 1) se inoculó de nuevo en placas de agar sangre (Columbia agar base con un 7% de agar sangre de cordero). La sensibilidad a los antibióticos se determinó mediante E-test (AB-Biodisk, Solna, Suecia). Las placas se incubaron en microaerobiosis durante 72 h y para el metronidazol en anaerobiosis durante las primeras 24 h. Se empleó la concentración mínima inhibitoria (CMI) para definir la resistencia de las cepas a la claritromicina (CMI > 2 mg/l) y al metronidazol (CMI > 32 mg/l) 11. Los datos relacionados con el consumo anual de claritromicina y metronidazol durante los años 1997-2000 en las áreas de referencia de los 2 hospitales que participaron en el estudio los proporcionó el Departamento de Inspección Farmacéutica del Servicio Aragonés de Salud. El consumo total por principio activo se estableció por número de dosis diarias definidas (nddd). Análisis estadístico Características demográficas y hallazgos de la endoscopia de los pacientes Sin tratamiento previo Tratamiento previo (n = 389) (n = 148) Edad (DE), años 50,7 (16,2) 49,9 (13,3) Sexo varón 230 (59,4) 47 (65,5) Hallazgos endoscopia Mucosa normal 180 (46,2) 47 (31,7) Úlcera duodenal 177 (45,5) 75 (50,7) Úlcera gástrica 20 (5,1) 9 (6,6) Úlcera gástrica y duodenal 4 (1) 2 (1,5) Otros (LAMG, linfoma) 1 (0,2) 4 (2,7) Desconocido 7 (1,7) 11 (7,4) DE: desviación estándar; LAMG: lesiones agudas de la mucosa gástrica. TABLA 2 Tasas de resistencias a claritromicina y metronidazol Sin tratamiento previo Tratamiento previo (n = 389) (n = 148) n (%) IC del 95% n (%) IC del 95% Claritromicina 34 (8,7) 6,1-12 58 (39,2) 31,3-47,1 < 0,0001 Metronidazol 54 (13,8) 10,4-17,3 56 (37,8) 30-45,7 < 0,0001 Claritromicina y metronidazol 6 (1,5) 0,6-3,3 23 (15,5) 9,7-21,4 < 0,0001 IC: intervalo de confianza. p El análisis estadístico se realizó con el programa estadístico SPSS/PC+ (versión 8.0). Las tasas de resistencia a los antibióticos se muestran junto con los intervalos de confianza (IC) del 95%. La posible asociación entre factores clínicos (edad, sexo y hallazgos de la endoscopia) y la existencia de resistencias se estableció mediante la prueba de la χ 2 con la corrección de Yates tras la realización de tablas de contingencia 2 2 (cuando las frecuencias esperadas fueron inferiores a 5, se utilizó el test de Fisher). Se realizó además un análisis multivariable analizando de forma separada a los pacientes con y sin tratamiento previo. Se construyeron 2 modelos de regresión logística, uno con resistencia a claritromicina y otro con resistencia a metronidazol como variables dependientes, y se incluyeron las siguientes variables independientes: edad superior a 40 años, sexo y existencia de úlcera péptica en la endoscopia. Para la comparación de medias se empleó la prueba de la t de Student. Resultados Se estudió a 537 pacientes, 389 sin tratamiento erradicador previo y 148 con tratamiento erradicador. En la tabla 1 se muestran las características demográficas y los hallazgos de la endoscopia. La tasa de resistencias a la claritromicina y al metronidazol fue superior en los pacientes que habían recibido tratamiento previo. En los pacientes sin tratamiento previo se observó un 8,7% (IC del 95%, 6,1-12) de resistencia a la claritromicina y un 13,8 % (IC del 95%, 10,4-17,3) al metronidazol, frente a un 39,2% (IC del 95%, 31,3-47,1) y un 37,8% (IC del 95%, 30-45,7), respectivamente, en los pacientes con tratamiento previo (tabla 2). Dentro del grupo de pacientes con tratamiento previo, aquellos en los que fracasaron 2 pautas de tratamiento (41 pacientes) presentaron las tasas de resistencia más altas. Así, 21 pacientes tuvieron resistencia a claritromicina (51,2%; IC del 95%, 35,1-67,1) y 18, resistencia a metronidazol (43,9%; IC del 95%, 28,5-60,2). Cuando analizamos la tasa de resistencias en relación con factores clínicos, observamos cómo en el grupo sin tratamiento erradicador previo la resistencia a la claritromicina fue superior en los pacientes mayores de 40 años (tabla 3). Presentaron resistencia a la claritromicina 30 de 260 pacientes mayores de 40 años (11,5%; IC del 95%, 7,6-15,4), frente a únicamente 4 de 117 pacientes menores de dicha edad (3,4%; IC del 95%, 7,6-15,4) (p < 0,05). La edad media (DE) de los pacientes con resistencia a la claritromicina también fue superior a TABLA 3 Pacientes sin tratamiento previo: tasa de resistencia a claritromicina y metronidazol en relación con la edad, el sexo y los hallazgos de la endoscopia n Claritromicina Metronidazol Ambas n (%) IC del 95% p n (%) IC del 95% p n (%) IC del 95% p Edad (años) 40 años 117 4 (3,4) 0,9-8,5 < 0,05 12 (10,3) 4,8-15,8 NS 1 (0,9) 0,01-4,7 NS > 40 años 260 30 (11,5) 7,6-15,4 42 (16,2) 11,7-20,6 5 (1,9) 0,6-4,4 Sexo Varón 230 21 (9,1) 5,7-13,6 NS 32 (13,9) 9,4-18,4 NS 4 (1,7) 0,5-4,4 NS Mujer 157 13 (8,3) 4,5-13,7 21 (13,4) 8,1-18,7 2 (1,3) 0,1-4,5 Endoscopia Úlcera péptica 201 14 (7) 3,9-11,4 NS 37 (18,4) 13,1-23,8 < 0,01 3 (1,7) 0,3-4,3 NS Mucosa normal 180 20 (11,1) 6,5-15,7 16 (8,9) 5,2-14 3 (1,5) 0,3-4,8 IC: intervalo de confianza; NS: diferencia estadísticamente no significativa. 482 Med Clin (Barc) 2004;123(13):481-5 14

TABLA 4 Pacientes con tratamiento previo: tasa de resistencia a claritromicina y metronidazol en relación con la edad, el sexo y los hallazgos de la endoscopia n Claritromicina Metronidazol Ambas n (%) IC del 95% p n (%) IC del 95% p n (%) IC del 95% p Edad (años) 40 años 35 10 (28,6) 14,6-46,3 NS 12 (34,3) 19,1-52,2 NS 4 (11,4) 3,2-26,7 NS > 40 años 103 44 (42,7) 33,2-52,3 37 (35,9) 26,7-45,2 17 (16,5) 9,3-23,7 Sexo Varón 97 34 (35,1) 25,6-45,4 NS 36 (37,1) 27,5-47,5 NS 16 (16,5) 9,7-25,4 NS Mujer 51 24 (47,1) 32,9-61,5 20 (39,2) 25,8-53,9 7 (13,7) 5,7-26,3 Endoscopia Úlcera péptica 86 29 (33,7) 23,9-44,7 < 0,05 32 (37,2) 27-48,3 NS 12 (14) 7,4-23,1 NS Mucosa normal 47 25 (53,2) 38,1-67,9 18 (38,3) 24,5-53,6 9 (19,1) 9,1-33,3 IC: intervalo de confianza; NS: diferencia estadísticamente no significativa. TABLA 5 Evolución de la tasa de resistencia a claritromicina y metronidazol entre los años 1997 y 2000 y su relación con el consumo de antibióticos 1997 1998 1999 2000 Claritromicina Sin tratamiento previo (IC del 95%) 9,7 (3,6-19,9) 5,7 (1,2-15,7) 11,8 (6,5-17,1) 6,2 (2,7-11,8) Tratamiento previo (IC del 95%) 57,1 (28,9-82,3) 26,5 (14,9-41,1) 36,5 (23,6-51) 54,5 (36,3-71,9) Consumo farmacológico (nddd) 441.002 387.591 382.751 300.586 Metronidazol Sin tratamiento previo (IC del 95%) 38,7 (26,6-51-9) 15,1 (6,7-27,6) 9 (4,9-14,9) 6,9 (3,2-12,7) Tratamiento previo (IC del 95%) 50 (23-77) 18,4 (8,8-32) 48,1 (34-62,4) 45,5 (28,1-63,7) Consumo farmacológico (nddd) 4.959 4.797 5.046 4.863 IC: intervalo de confianza; nddd: número de dosis diarias. Valores expresados en porcentajes. la de los pacientes sin resistencia (58,9 [15,3] frente a 49,9 [16,1] años) (p < 0,001). La resistencia al metronidazol fue superior en los pacientes diagnosticados endoscópicamente de una úlcera péptica; 37 de 201 pacientes con úlcera péptica (18,4%; IC del 95%, 13,1-23,8) presentaron resistencia al metronidazol frente a 16 de 180 pacientes sin lesiones mucosas en la endoscopia (8,9%; IC del 95%, 5,2-14) (p < 0,01). El análisis multivariable confirmó que la edad mayor de 40 años era un factor asociado a una mayor tasa de resistencia a la claritromicina (odds ratio = 3,6; IC del 95%, 1,2-10,5) y que el diagnóstico de úlcera péptica era un factor asociado a mayor resistencia al metronidazol (odds ratio = 2,6; IC del 95%, 1,3-5). En el grupo de pacientes que habían recibido tratamiento erradicador (tabla 4), se observó una mayor tasa de resistencia a la claritromicina en aquellos sin lesiones mucosas en la endoscopia (53,2%; IC del 95%, 38,1-67,9) con respecto a los pacientes con úlcera péptica (33,7%; IC del 95%, 23,9-44,7) (p < 0,05), si bien no se confirmó en el análisis multivariable. No hubo diferencias en relación con el sexo, la edad o el diagnóstico endoscópico de úlcera en los pacientes con resistencia al metronidazol. Cuando analizamos las tasas de resistencia en relación con el período de tiempo, observamos cómo en los pacientes sin tratamiento previo la tasa de resistencia a la claritromicina presentó una tendencia al descenso en el año 2000 (un 11,8% en 1999 y un 6,2% en 2000), mientras que la tasa de resistencia al metronidazol disminuyó desde el 38,7% en 1997 al 6,9% en 2000. En los pacientes que recibieron un tratamiento previo, la tasa de resistencia a la claritromicina mostró un descenso durante los años 1998 y 1999 (el 28,5 y el 39,2%, respectivamente) para volver a aumentar hasta un 57,1% en 2000, mientras que la tasa de resistencia al metronidazol se mantuvo estable (en torno al 50%), con la excepción de 1998, en que descendió al 18,4%. El consumo de estos antibióticos en nuestra área de influencia muestra un uso importante de la claritromicina con un ligero descenso del nddd desde 1997. El nddd del metronidazol, bastante menor que el de la claritromicina, se mantuvo estable entre 1997 y 2000 (tabla 5). Discusión Un informe reciente de la Organización Mundial de la Salud señala a la resistencia a los antimicrobianos como una de las causas más importantes del fracaso del tratamiento de las enfermedades infecciosas 4. Además, existe una relación directa entre el aumento de prescripciones de antibióticos y el aumento de resistencias 5. La infección por H. pylori no es una excepción, y en los últimos años se ha descrito también un aumento de la tasa de resistencias a antibióticos, especialmente a la claritromicina y al metronidazol 12. En este trabajo, realizado en el área geográfica de Aragón, hemos observado sin embargo una estabilización en la tasa de resistencia primaria de H. pylori a la claritromicina y un descenso en la tasa de resistencia al metronidazol durante el período comprendido entre 1997 y 2000. La resistencia a los macrólidos ocurre como resultado de mutaciones puntuales en la secuencia del gen 23S ARNr, que condicionan alteraciones en la síntesis proteica y modificaciones en el ribosoma que impiden su unión al macrólido 13. En general, la tasa de resistencia a la claritromicina oscila entre 0 y el 15%, con variaciones geográficas que se han relacionado con la tasa de prescripción de macrólidos 12,14. En España se ha descrito una prevalencia media del 6,7% 12, si bien existen también importantes diferencias entre las diferentes regiones 14-20. Nuestros resultados han mostrado una tasa media de resistencia del 8,7%, que, si la comparamos con la observada por López-Brea et al 21 en diferentes regiones españolas, sería inferior a la descrita para la zona centro (15%) pero superior a la descrita en la zona norte (0-2%). Al igual que en otros trabajos, se ha observado una mayor tasa de resistencia en los pacientes 15 Med Clin (Barc) 2004;123(13):481-5 483

mayores de 40 años 19,22, quizá en relación con una mayor frecuencia del uso de macrólidos a medida que se avanza en edad. También se ha observado una tendencia a una mayor tasa de resistencia a la claritromicina en los pacientes sin lesión endoscópica (11,1%) con respecto a aquellos que presentan una úlcera péptica (7%). Estos datos concuerdan con los recogidos en otros trabajos 23,24 en los que se ha descrito una tasa menor de erradicación en los pacientes con dispepsia funcional en relación con los pacientes con ulcera péptica. La resistencia al metronidazol obedece a diferentes mecanismos, que determinan la ausencia de activación y de formación de los metabolitos tóxicos para la bacteria 25. Su prevalencia también presenta variaciones geográficas y en relación con la población estudiada. Así, en Europa la tasa media es del 33%, en EE.UU. del 36,9%, mientras que en países en vías de desarrollo de África puede alcanzar cifras del 80 al 90% 2. Nuestros resultados han demostrado una prevalencia media de resistencia al metronidazol del 13,8%, inferior a la descrita en la zona centro de nuestro país (47%) y similar a la descrita para la zona norte (15%) 21. Aunque se ha descrito que la resistencia es mayor en las cepas obtenidas de mujeres 14, en este trabajo no hemos observado diferencias en relación con el sexo. Únicamente se ha observado una prevalencia mayor en los pacientes diagnosticados de úlcera péptica con respecto a los que no presentaban lesiones en la endoscopia. La resistencia a los antibióticos aumenta cuando se ha producido el fracaso de una primera pauta de erradicación 7-9. Nuestros resultados han demostrado una prevalencia media de resistencia secundaria a la claritromicina del 41,6%, claramente superior a la tasa de resistencia primaria y asimismo superior a la descrita en el estudio multicéntrico europeo MACH 2 (11,4%) 23. Al igual que la resistencia primaria, se ha observado una tendencia a una mayor tasa de resistencia en los pacientes mayores de 40 años y una mayor resistencia en el grupo de pacientes que no presentaban lesiones en la endoscopia, si bien estos hallazgos no se confirmaron en el análisis multivariable. Dado que la consecuencia clínica de la resistencia in vitro a la claritromicina es la pérdida casi total de actividad frente a la bacteria, con tasas de erradicación inferiores al 20% 3, la alta prevalencia de resistencias secundarias observada en nuestra área geográfica aconseja prescindir de la claritromicina en las pautas de erradicación de rescate. La resistencia secundaria al metronidazol también se incrementa de forma significativa en los pacientes en los que previamente ha fracasado el tratamiento erradicador 8,9. En nuestra área geográfica se ha observado una tasa media de resistencia del 39,2%, claramente superior a la tasa de resistencia primaria (13,8%). Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con la claritromicina, la resistencia in vitro del metronidazol tiene menor relevancia clínica, ya que no siempre se asocia a fracaso del tratamiento erradicador, probablemente gracias a un efecto del uso de inhibidores de la bomba de protones, que suelen contrarrestar la resistencia, como señalaban los trabajos del grupo de De Boer 26. En el momento actual continúa siendo objeto de debate, por lo que serán necesarios nuevos trabajos para establecer la correlación entre los valores de la CMI del metronidazol y el resultado terapéutico 27. En los últimos años se ha observado un aumento evidente de la tasa de resistencia a la claritromicina en nuestro país 15,19,20 y en otros países europeos 28,29, que se ha relacionado con el uso creciente de macrólidos para el tratamiento de las infecciones respiratorias 5,30. Nuestros resultados han demostrado, sin embargo, una tendencia a la estabilización en la resistencia a la claritromicina, con una tasa media del 9,7% en 1997 y del 6,2% en el año 2000 (tabla 5). La explicación para esta tendencia observada no está clara dado el importante consumo de macrólidos, pero es posible que el descenso del nddd observado entre 1997 y 2000 (140.416 DDD menos) pueda explicar parcialmente este hecho. Esta estabilización de las tasas de resistencia a la claritromicina también se ha evidenciado en otros trabajos 31. En el estudio multicéntrico europeo MACH 2 publicado en el año 1999, la tasa media de resistencia a la claritromicina fue similar a la observada en el estudio MACH 1, publicado en 1996 23,32. En relación con la evolución de la resistencia de H. pylori al metronidazol, los resultados varían según el área geográfica, de modo que hay estudios que muestran una estabilización 15,31, y otros, un aumento 27,33. En nuestra área geográfica se observa una clara tendencia descendente, pasando del 38,7% en 1997 al 6,9% en 2000. En conclusión, en nuestra área geográfica existe una tasa media de resistencia primaria de H. pylori a la claritromicina y al metronidazol, y una tasa alta de resistencias secundarias. Las resistencias primarias tienden a la estabilización en el caso de la claritromicina y al descenso en el caso del metronidazol, sin que haya una relación clara con el consumo anual de estos antibióticos. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Sainz R, Borda F, Domínguez E, Gisbert JP. Conferencia Española de Consenso sobre la infección por Helicobacter pylori. Rev Esp Enferm Dig 1999;91:777-84. 2. Mégraud F. Epidemiology and mechanism of antibiotic resistance in Helicobacter pylori. Gastroenterology 1998;115:1278-82. 3. Ducons JA, Santolaria S, Guirao R, Ferrero M, Montoro M, Gomollón F. 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El libro se estructura en 7 grandes apartados bajo los epígrafes: «Las enfermedades infecciosas en el siglo XX y retos para el siglo XXI», «Eliminación de enfermedades infecciosas en Europa», «Incorporación de nuevas vacunas en los calendarios de vacunaciones», «Avances en la inmunización en los primeros meses de vida», «Inmigración y adopción internacional», «Aspectos prácticos de las vacunaciones» y «II centenario de la vacuna de la viruela en España: La Real Expedición Filantrópica de la Vacuna de Balmis». En cada apartado hay varios capítulos, hasta un total de 22 en el conjunto del libro. En los capítulos han colaborado 27 expertos nacionales y 4 internacionales en el campo de las vacunaciones. El libro ha sido muy bien editado por la Editorial Prous y en la redacción de los capítulos se observa claramente el papel armonizador de los editores, lo cual facilita mucho su lectura. En definitiva, es una importante aportación a la disciplina de la vacunología por la que debemos felicitar a los editores y autores participantes, y agradecer a los laboratorios Wyeth su colaboración en la edición del libro y en su difusión a todos los profesionales de la salud interesados por las vacunas. Lluís Salleras Sanmartí Catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona. Barcelona. España. 17 Med Clin (Barc) 2004;123(13):481-5 485