CAPÍTULO 27 ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED David Díaz-Valle, José M. Benítez del Castillo 1. INTRODUCCIÓN El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) ha demostrado su utilidad como una terapia potencialmente curativa en casos de anemia aplásica severa, en determinadas neoplasias hematológicas cuando el tratamiento quimioterápico ha fracasado, así como en otras entidades como el méduloblastoma, neuroblastoma, linfohistiocitosis, sarcomas, etc. (1,2). El número de receptores para TCMH ha aumentado exponencialmente en las últimas dos décadas. Los regímenes terapéuticos preparatorios previos al TCMH generalmente incluyen quimioterapia y radioterapia corporal total para suprimir el sistema inmune del paciente y erradicar la neoplasia subyacente, seguido del trasplante de médula donante para restaurar la función hematológica (3). En este tipo de trasplantes se incluye el de células madre de sangre periférica, el trasplante de médula ósea (TMO) y el trasplante de células de cordón umbilical. De todos ellos, el más frecuentemente realizado es el TMO, que puede ser de tres tipos: (a) alogénico, en el que la médula ósea donante se obtiene de un donante HLA compatible, (b) singénico, en el que la médula donante se obtiene de un gemelo idéntico; y (c) autólogo, en el que la propia médula del paciente es obtenida, procesada y más tarde restaurada al paciente una vez completado el tratamiento quimio y radioterápico. Los pacientes que reciben un TMO alogénico, el tipo más frecuentemente realizado, están predispuestos a padecer una enfermedad injerto-contra-huésped (EICH), que consiste en una respuesta inmune del tejido donante frente a un huésped inmunocomprometido. La EICH es la complicación no infecciosa más importante tras el TCMH. Su incidencia se estima en un 40-70% de los casos y en sus formas más graves se asocia a una tasa de mortalidad de hasta un 60% de los casos. Antes del trasplante, se realiza un tipaje de los antígenos mayores de histocompatibilidad (HLA); sin embargo, existen antígenos menores no tipados que inducen una activación de los linfocitos T de la médula donante frente a un huésped inmunocomprometido. Los tejidos diana para este ataque inmune son principalmente la piel, el hígado, el tracto gastrointestinal y otras membranas mucosas como la conjuntiva (4). La incidencia de afectación ocular en la EICH es variable en las distintas series publicadas, llegando a alcanzar hasta el 81,8% de los casos. La presencia de signos oculares se considera un marcador de enfermedad severa y de mal pronóstico. La afectación de la superficie ocular incluye, en líneas generales, la queratoconjuntivitis seca (QCS), varias formas de conjuntivitis crónica estéril y manifestaciones corneales tróficas. Rutinariamente se emplea el uso de altas dosis de esteroides y ciclosporina A sistémica para su prevención y tratamiento (5). Según el momento de aparición de la EICH, se distinguen dos formas clínicas: la EICH aguda, que ocurre en las primeras semanas tras el procedimiento, y la EICH crónica que ocurre transcurridos meses del mismo, considerándose la línea divisoria entre ambas de 100 días (6). Antes de la EICH crónica, generalmente ha existido previamente un rechazo agudo hasta en un 75% de los casos. Esta forma de EICH afecta a un 30-45% de los supervivientes a largo plazo de los TMO alogénicos y afecta principalmente la piel, mucosa bucal, hígado, tracto gastrointestinal, pulmones y el ojo, produciendo un cuadro con afectación esclerodermiforme de la piel, dacrioadenitis y sialoadenitis obliterativa, disfunción hepática crónica e inmunodeficiencia profunda con una elevada susceptibilidad a las infecciones (7). A continuación revisaremos las complicaciones oculares más frecuentes en la EICH. 2. COMPLICACIONES OCULARES DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED (EICH) Las complicaciones oculares tras el TCMH ocurren aproximadamente en el 60% de los receptores (7), siendo la más frecuente el ojo seco, que está claramente relacionado con el desarrollo de la EICH (6). Estas complicaciones pueden dividirse en 2 grupos: las complicaciones precoces que aparecen en la fase aguda y las tardías que aparecen en la fase crónica, transcurridos al menos 100 días del procedimiento (tabla 1). La frecuente aparición de complicaciones oculares y su potencial gravedad aconsejan un seguimiento oftalmológico regular en los receptores de TCMH.
264 Superficie ocular Figura 1: Queratoconjuntivitis seca severa con filamentos corneales en paciente mujer de 48 años con EICH crónica tras TMO alogénico por leucemia mieloide crónica realizado 3 años antes. 2.1. Complicaciones precoces de la EICH La EICH aguda se inicia por las células T maduras aportadas por el injerto, que reclutan a las células efectoras (células natural killer (NK), linfocitos T, citotoxinas y macrófagos) que son las responsables de la agresión directa de tejidos diana muy específicos como son la piel y el revestimiento epitelial de algunos órganos internos. Este proceso se observa entre el 50 y el 70% de los pacientes sometidos a TMO alogénico y su curso es grave en alrededor del 30% de los casos. El tratamiento suele consistir en la intensificación de la terapia inmunosupresora (8). Las manifestaciones oculares en esta fase incluyen la aparición de una conjuntivitis pseudomembranosa que, en receptores de TCMH, se relaciona con el desarrollo de una Tabla 1. Complicaciones oculares del Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) Fase Aguda Conjuntivitis Pseudomembranosa Ulcera corneal Episcleritis, escleritis Desprendimiento coroideo Glaucoma secundario Queratitis inducida por citarabina Infección por virus herpes simple Fase Crónica Ojo seco Disfunción de glándulas de Meibomio Hemorragias retinianas Conjuntivitis estéril Lagoftalmos cicatricial Adelgazamiento corneal Melting corneal Obstrucción conducto nasolagrimal Ulceración corneal prolongada Degeneración corneal calcárea Iritis Edema de disco óptico Exudados algodonosos Cataratas EICH aguda y se ha asociado a una menor supervivencia del trasplante, por lo que ante su aparición debe realizarse un estudio sistémico exhaustivo. La inflamación conjuntival y la aparición de pseudomembranas se atribuye a una pérdida completa del epitelio conjuntival. (9,10). Se han publicado otras manifestaciones más infrecuentes como la aparición de una escleritis posterior con desprendimiento coroideo y desarrollo posterior de un glaucoma secundario, cuyo mecanismo fisiopatológico sería el desarrollo de un infiltrado inflamatorio a nivel coroideo que explicaría el engrosamiento y el desprendimiento coroideo. Estos hallazgos han sido también descritos en estudios post-mortem realizados sobre ojos de pacientes con EICH tras TMO (11). Por otra parte, se han descrito también complicaciones infecciosas como la aparición de queratitis por virus herpes simple, que suele aparecer en el primer mes tras el TCMH como resultado de la reactivación viral, así como cuadros de queratitis inducida por citarabina en los primeros días tras el inicio del tratamiento quimioterápico (6). 2.2. Complicaciones tardías de la EICH 2.2.1. Queratoconjuntivitis seca (QCS) La QCS es la manifestación ocular más frecuente de la EICH crónica (40-60% de los casos) (fig. 1), seguido de la disfunción de glándulas de meibomio (DGM) (48%). Se ha publicado que hasta la mitad de los pacientes que reciben un TCMH alogénico desarrollarán un ojo seco 6 meses más tarde o presentarán un empeoramiento en el ojo seco preexistente, que progresará rápidamente tras el inicio de los síntomas en la mayoría de los casos. El inicio de este cuadro de sequedad ocular suele coincidir con el descenso del tratamiento inmunosupresor administrado como profilaxis de la EICH (6). Este cuadro ha sido descrito como una parte del denominado Síndrome Sjögren-like que también incluye xerostomía, sequedad vaginal y cutánea (7). Para entender el origen del ojo seco que aparece tras el TCMH, es importante conocer la histopatología de la EICH crónica, que abarca un proceso complejo e incluye varias fases. Inicialmente existe un infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario afectando al epitelio y a distintos tejidos glándulares, seguido por un proceso de fibrosis, estenosis, obliteración y atrofia de tejidos como el hígado, la piel, el intestino y los pulmones. El cuadro evoluciona hacia una destrucción masiva de las glándulas túbulo-alveolares y de los conductos de las mismas, desarrollándose, entre otras alteraciones, un síndrome seco que afecta a las glándulas salivares y lagrimales. Los hallazgos histopatológicos indican que existe una implicación patogénica relevante de los fibroblastos estromales, puesto que la gravedad del ojo seco está relacionada con el grado de fibrosis existente en la glándula lagrimal. El mecanismo patogénico propuesto incluiría que las células CD4+ donantes actuando sobre los fibroblastos producirían una activación de los mismos, los cuales sintetizarían un exceso de matriz extracelular resultando en una
Capítulo 27. Enfermedad injerto contra huésped 265 excesiva fibrosis intersticial con una pérdida progresiva de funcionalidad de la glándula (12). Por tanto, el compromiso de la glándula lagrimal asociado a la EICH es la causa predominante en la queratoconjuntivitis seca en estos pacientes, si bien otras causas como la irradiación corporal total, la toxicidad ocular de la quimioterapia y el tratamiento inmunosupresor podrían también contribuir al desarrollo de la sequedad ocular (13,14). 2.2.2. Disfunción de glándulas de meibomio (DGM) Se ha publicado que existe una alteración importante de las glándulas sebáceas de meibomio en la EICH. Se cree que el bulbo del folículo piloso localizado debajo del orificio de apertura glandular es destruido por las células T donantes, lo cual produciría una disfunción de estas glándulas; así como existiría un proceso de hiperqueratinización de los conductos glandulares que contribuiría a la disfunción de las mismas (6). La aparición de la DGM contribuye al empeoramiento del ojo seco. Figura 2: Defecto epitelial central con depósito de cálcico subepitelial en banda interpalpebral de evolución rápida (queratopatía cálcica aguda) en paciente con EICH crónica tras TMO alogénico. 2.2.3. Otras complicaciones corneales La QCS severa es la complicación corneal más frecuente tras el TCMH. En los pacientes que desarrollan QCS se han descrito además otras complicaciones corneales con importante riesgo visual. Así, la profunda sequedad ocular va evolucionando hacia una queratinización superficial, con el desarrollo de un ectropión y un lagoftalmos cicatricial, así como una liquenificación palpebral. Una complicación grave de esta secuencia fisiopatológica es la aparición de erosiones y ulceraciones corneales graves y recurrentes, que pueden llegar a producir incluso perforaciones de origen trófico. En una revisión reciente sobre 50 pacientes que presentaban QCS tras TCMH se registraron 15 casos de complicaciones corneales severas: 6 presentaron queratitis infecciosas graves, 7 desarrollaron adelgazamientos corneales tróficos con úlceras estériles y 2 presentaron insuficiencia limbar (15). Se considera que estos cuadros se deben a una extensión agresiva de la EICH hacia la conjuntiva y/o la glándula lagrimal, con infiltración linfocitaria de las mismas, aunque en su patogenia podrían incluirse otros factores como la irradiación corporal total, así como efectos adversos de la quimioterapia y del tratamiento esteroideo (15). Se han publicado también la aparición de cuadros de degeneración corneal calcárea en pacientes con defectos epiteliales y cuadros de ojo seco severo en EICH. En estos casos, el depósito de sales de calcio sucede en todas las capas de la córnea, a diferencia de la queratopatía en banda en la que el depósito cálcico ocurre en la membrana de Bowman (16). Por otra parte, se han descrito casos de queratopatía cálcica aguda en los que se produce un desarrollo rápido de depósitos extracelulares de calcio a nivel subepitelial. Suelen aparecer en la zona interpalpebral por una mayor evaporación del CO 2 en contacto con la atmósfera y un aumento local del ph que favorecería la precipitación del calcio (fig. 2) (17). La aparición de todos estas alteraciones de la superficie ocular en pacientes en los que se ha realizado un TMO, especialmente en aquellos que han sufrido una EICH, aconseja la realización de un estrecho control oftalmológico, incluyendo test de Schirmer, exploración del segmento anterior con fluoresceína, rosa de Bengala y verde lisamina y determinación del tiempo de ruptura de la película lagrimal, encaminado a diagnosticar precozmente esta patología. 2.2.4. Cataratas La aparición de cataratas también constituyen una complicación ocular frecuente tras el TMO, con una prevalencia publicada de entre el 8,5-80%. Los factores de riesgo para el desarrollo de cataratas incluyen los esteroides, la EICH, la irridación corporal total, la radioterapia craneal, y el efecto cataratogénico de agentes como el busulfán (2). En general, los resultados de la cirugía de cataratas en estos casos se asocia a buenos resultados, estabilizando previamente la superficie ocular (18). 2.2.5. Manifestaciones en el segmento posterior Han sido descritos cuadros de retinopatía isquémica multifocal, con oclusiones microvasculares, hemorragias y exudados algodonosos. Puede aparecer edema macular quístico e incluso retinopatía proliferativa con neovascularización, hemorragia vítrea y desprendimiento retiniano fraccional. La afectación del nervio óptico, úvea, infiltración orbitaria y de sistema nervioso central han sido propuestos como signos pronósticos desfavorables (19).
266 Superficie ocular 3. TRATAMIENTO Los tratamientos actuales para el ojo seco tras el TCMH incluyen el empleo tópico de lágrimas artificiales sin conservantes (20), suero autólogo (21), acido retinoico (22), esteroides tópicos (preferiblemente sin conservantes), inmunosupresores [incluyendo el tacrolimus (23) y la ciclosporina A tópica (24)], antibióticos tópicos, tarsorrafia, recubrimientos conjuntivales y/o autotrasplantes conjuntivales, tapones lagrimales (21), lentes de contacto terapéuticas (18), trasplantes de membrana amniótica (25) y queratoplastias (16). El tratamiento de primera línea es el empleo frecuente de lágrimas artificiales y esteroides tópicos sin conservantes, asociado a oclusión lagrimal, que conseguirían controlar un porcentaje significativo de casos (12). La administración sistémica de tracrolimus asociada a dosis variables de esteroides es un tratamiento eficaz del ojo seco severo en pacientes con EICH crónica, si bien se necesitaría un tratamiento a largo plazo para alcanzar un control mantenido de la enfermedad. Por ello, se ha sugerido que el empleo tópico de tacrolimus y esteroides como tratamiento de mantenimiento sería una alternativa terapéutica eficaz y mejor tolerada (23). La ciclosporina A tópica al 1% también estaría indicada en el control de estos cuadros de ojo seco severo con componente inflamatorio de base, así como en los casos en los que existe un melting corneal asociado (24). En casos refractarios al tratamiento inicial, se ha propuesto el tratamiento con ácido retinoico tópico como eficaz para revertir la queratinización conjuntival (22). El empleo tópico de suero autólogo al 20% también se ha mostrado como eficaz y seguro para el tratamiento del ojo seco grave asociado a la EICH, consiguiendo una marcada atenuación de los signos y síntomas (fig. 3) y facilitando la epitelización (21). La administración tópica de suero antólogo permite aportar factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EFG) Figura 3: Misma paciente de la figura 2 tras 3 semanas de tratamiento con suero antólogo 20% 5 veces al día, oclusión de los puntos lagrimales e instilación de lágrimas artificiales sin conservantes. Nótese la completa reepitelización del defecto, así como una mayor transparencia global de la córnea. y la fibronectina que facilitan la epitelización, la vitamina A que disminuye la metaplasia escamosa del epitelio alterado, anti-proteasas como la α 2 macroglobulina que inhibe la acción de las colagenasas, así como factores neurales como la sustancia P que facilita la migración epitelial (25). Peris-Martínez et al (26) han empleado con éxito el trasplante de membrana amniótica en técnica de multicapas en un paciente con ojo seco severo y degeneración corneal calcárea por EICH, que desarrolló incluso una perforación corneal espontánea. Las propiedades antiinflamatorias y el favorecimiento de la epitelización corneal ejercido por la membrana amniótica serían, por tanto, de utilidad en los casos refractarios a los tratamientos médicos convencionales. Se han analizado otras opciones terapéuticas basadas en el proceso patogénico de base, consistente en una infiltración linfocitaria y posterior fibrosis difusa de la glándula lagrimal e incluso de la conjuntiva, mediados por citoquinas profibróticas como las interleuquinas IL-4, IL-6 e IL-7 y el TGF-β. De esta forma, nuevas estrategias terapéuticas de futuro incluirían la inhibición de estas citoquinas o el bloqueo de sus receptores específicos. BIBLIOGRAFÍA 1. Horowitz M. Uses and growth of hematopoietic cell transplantation. 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