NOVEDADES EN HEPATITIS VIRALES 2011-2012 Actualización Bibliográfica de Publicaciones Dr. Fernando Bessone Presidente saliente 2011 de la AAEEH Profesor adjunto de Gastroenterología de la Facultad de Medicina de Rosario- UNR Miembro del Comité de Docencia de la Carrera de Posgrado de Gastroenterología de la Universidad Nacional de Rosario. Miembro del Comite Evaluador de Especialistas del Colegio Médico de Rosario Declaración de Conflictos de Interés: Conferencista y miembro del Comité de Asesores del Laboratorio Brystol Myers Squibb Conferencista y miembro del Comité de Asesores del Laboratorio Janssen Conferencista y miembro del Comité de Asesores del Laboratorio Schering Plough Conferencista de Laboratorio Bayer Buena tasa de respuesta sostenida viral con daclatasvir asociado a asunaprevir sin interferon pegilado en pacientes con hepatitis crónica C De acuerdo a datos publicados recientemente por A. Lok y colaboradores, un régimen oral de dos fármacos compuesto por un inhibidor de proteasa (asunaprevir, anteriormente BMS-650032) y un inhibidor de NS4A (daclatasvir, anteriormente BMS-790052) para el tratamiento de la hepatitis C, mostraron una respuesta virológica sostenida (RVS) en 1/3 de los pacientes respondedores nulos a un esquema de INF PEG más RBV y asociados a genotipo 1. Estos resultados demuestran una alta efectividad con una combinación de drogas administradas por vía oral y sin los efectos adversos del interferón. En la editorial escrita por R. Chung y publicada en esta misma revista, el autor hace mención al histórico momento que vive la investigación de nuevas drogas en el tratamiento de la hepatitis C, enfatizando además que probablemente en un lapso no mayor a 3 años, dispongamos de estos compuestos ya
comercializados en farmacias para ser utilizados en diferentes esquemas y en distintos escenarios, curando seguramente a un elevado porcentaje de pacientes con hepatitis crónica C. N Engl J Med 2012; 366:216-224 Guía de expertos sobre manejo de nuevas drogas para el tratamiento de la hepatitis C utilizadas en la coinfección HIV /HCV Expertos en el conocimiento de nuevas drogas para el tratamiento de la hepatitis C y el HIV han publicado recomendaciones preliminares para el uso de inhibidores de proteasas - boceprevir (Victrelis) y telaprevir (Incivek), para los pacientes coinfectados HIV/HCV. Aunque todavía estas drogas no han sido aprobadas por la FDA para ser utilizadas en la coinfección, existen estudios que demuestran que estos compuestos pueden curar la hepatitis C en un alto porcentaje de los casos tanto en pacientes coinfectados como monoinfectados. La aprobación de la primera generación de agentes con acción antiviral directa (DAAs) para el HCV ha marcado el comienzo de una nueva era en el tratamiento de esta enfermedad, a pesar de que estos compuestos no han sido aún aprobados para aquellos pacientes más difíciles de tratar como son los transplantados, los coinfectados con HIV, los dializados, los portadores de un avanzado grado de fibrosis y aquellos que presentaron una respuesta nula a la terapia estándar con INF PEG más RBV Un grupo de investigadores sobre hepatitis C y HIV, desarrollaron guías de manejo y recomendaciones de tratamiento para la coinfección HCV/HIV que fueron recientemente publicadas. (Clinical Infectious Diseases, 14 de diciembre de 2011) Downloaded from by Jules Levin on January 4, 2012 from http://cid.oxfordjournals.org/
Una vacuna experimental para la hepatitis C mostró en un ensayo clínico una importante respuesta en células T La investigación de una vacuna para hepatitis C basada en adenovirus, indujo una respuesta sostenida de células T además de la producción de citoquinas, en un pequeño estudio de fase I realizado en voluntarios sanos. Estos estimulantes resultados fueron comunicados en Science Translational Medicine, Enero 4, 2012. A pesar del advenimiento de nuevos agentes para el tratamiento de la hepatitis C, una efectiva vacuna continúa en falta en este grupo de pacientes. Es sabido que la investigación de vacunas para la hepatitis C se ve entorpecida debido a la rápida aparición de mutantes que evaden al sistema inmunológico, además de la marcada variabilidad encontrada en el aislamiento viral. Eleanor Barnes and Paul Klenerman de la Universidad de Oxford desarrollaron una vacuna que puede obtener una respuesta específica en linfocitos T capaz de proteger contra el virus C. Numerosos estudios han mostrado que la respuesta en linfocitos T del huésped es crítica para observar un clearence espontáneo del virus. Este estudio mostró que este tipo de respuesta es la requerida para que la vacuna sea capaz de conferirle al individuo una inmunidad protectora en el tiempo. Barnes E, Klenerman P. Science Translational Medicine, January 4, 2012 La hepatitis B y C son las causas más importantes de hepatocarcinoma (HCC) en los Estados Unidos Un estudio realizado en la Clínica Mayo de Rochester, demostró que la infección crónica por virus C y B han reemplazado a la cirrosis alcohólica como la causa más frecuente de HCC en los Estados Unidos. Kim y colaboradores revisaron los registros de pacientes internados y de consultorio externo durante varias décadas en una base de datos llamada Proyecto Epidemiológico de Rochester. Este estudio encontró una alta incidencia global de HCC en la población general
(6.9 / 100.000 habitantes), cifras que representan un número más elevado que el estimado para la nación entera (5.1/100.000) y que fueron ya comunicadas por el Instituto Nacional del Cáncer. Este mismo estudio observó que mientras el HCC era asociado dos décadas atrás mayoritariamente a la cirrosis alcohólica, estos resultados mostraron una mayor tasa de incidencia en la infección crónica por HCV. En un sub-análisis se observó, además, una alta aparición de HCC asociado a HCV y HBV en inmigrantes provenientes de Somalia. Mayo Clinic. Mayo Clinic Studies Identify Risk Factors in Rising Trend of Liver Cancer. Press release. January 3, 2012 Respuesta virológica sostenida (RVS) y duradera asociada al tratamiento con telaprevir en pacientes con hepatitis crónica C Un grupo de investigadores de varios países demostraron recientemente en un estudio multicéntrico, que casi todos los pacientes portadores de hepatitis crónica C que alcanzaron una RVS luego de ser tratados con inhibidores de proteasas asociados a INF PEG / RBV, continuaron teniendo carga viral indetectable luego de 2 años de seguimiento. En este caso, los resultados fueron obtenidos con la utilización de esquemas conteniendo IFN PEG/RBV más telaprevir. Estos datos fueron recientemente presentados en el congreso AASLD de San Francisco en el mes de Noviembre de 2011 KE Sherman, MS Sulkowski, F Zoulim, et al. (EXTEND Study Team). Follow-up of SVR Durability and Viral Resistance in Patients with Chronic Hepatitis C Treated with Telaprevir-Based Regimens: Interim Analysis of the EXTEND Study. 62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD 2011). San Francisco, November 4-8. 2011. Abstract 248
Un exámen de sangre utilizando una prueba de MicroRNA ayuda a diagnosticar en forma temprana el HCC asociado a infección por HBV Un set de 7 micrornas en plasma tiene una alta exactitud para diagnosticar la presencia de carcinoma hepatocelular (HCC) y distinguir entre cáncer hepático y cirrosis en individuos portadores de hepatitis crónica B. Los autores concluyen que la utilización de los métodos tradicionales de screening para HCC (ecografía, alfa feto proteína y RMI) combinados con la detección de microrna pueden mejorar la detección del hepatocarcinoma temprano. En una editorial referente a este estudio escrita en esta misma publicación por Chien-Jen Chen and Mei-Hsuan Lee de la Academia Sinica Genomics Research Center en Taipei se puntualiza que alrededor de la mitad de los microrna humanos están localizados en regiones frágiles del cromosoma, las cuales se asocian a un mayor desarrollo de cáncer, mientras que por otra parte, algunos microrna han sido relacionados a procesos de supresión tumoral. Chien-Jen Chen, Mei-Hsuan Lee. Journal of Clinical Oncology. November 21, 2011 El rol de los genotipos en la historia natural de la infección producida por el virus de la hepatitis B Es sabido por todos que existen marcadas diferencias entre los pacientes HBeAg positivo y HBeAg negativo en relación a la carga de HBsAg en plasma, a los diferentes grados de fibrosis y a una variable distribución de genotipos. En este estudio de historia natural presentado en la reunión de la AASLD 2011 en San Francisco, Michelle Martinot-Peignoux y colaboradores de la Universidad de Paris, determinaron el genotipo del HBV, el estado del antígeno e y anticuerpo anti-e, como así también la CV del HBV DNA, el patrón de la ILB 28 (rs12979860) y el score de fibrosis en pacientes infectados con genotipos A, B, C, D o E, en 374
pacientes naives con hepatitis crónica B estudiados entre los años 2000 y 2008. Los niveles del HBsAg y HBV DNA fueron más bajos en los pacientes HBeAg negativo cuando fueron comparados con los observados en los pacientes HBeAg positivo y sin consideración de los genotipos. Los investigadores concluyeron que en los casos con HBeAg positivo la fibrosis avanzada se asoció a un menor nivel plasmático de HBsAg y más frecuentemente a una infección con genotipo A. La IL28B genotipo CC estuvo minoritariamente representada en los pacientes con genotipo E. Michelle Martinot-Peignoux et al. AASLD 2011, San Francisco (abstract 506). Promisorios resultados observados en un estudio de fase II con una vacuna recombinante terapéutica para hepatitis C (TG4040) La vacuna transgénica recombinante terapéutica poxvirus para hepatitis C TG4040, demostró buena tolerabilidad y aumentó la probabilidad de supresión viral a las 12 semanas cuando fue administrada con IFN PEG más Ribavirina en un estudio clínico de fase II. Esta investigación experimental evidenció actividad de la vacuna terapéutica en dos de las tres ramas del estudio que incluyo 144 pacientes. El 64% de los pacientes en la rama C que recibieron tratamiento, experimentaron una respuesta virológica temprana completa (cevr), variable que fue considerada como end point primario del estudio, comparado con solo el 30 % de respuesta observado en el grupo control. Los pacientes con cevr no mostraron carga viral detectable a las 12 semanas de comenzado el tratamiento con INF PEG / RBV. El límite de detección del HCV RNA fue establecido en 10 UI/ml (Roche COBAS HCV TaqMan assay).
Philippe Archinard, Chairman y CEO detransgene, comentó en una editorial que la magnitud de la respuesta temprana observada en este estudio no tiene precedentes en relación a la inmunoterapia descripta hasta ahora en la investigación de vacunas en hepatitis C. Este mismo investigador finalizó su descripción puntualizando que es momento de comenzar a utilizar este tipo de compuestos en esquemas sin interferón. AASLD, San Francisco 2011, abstract 1336 La administración de brivanib no mejora la sobrevida de los pacientes co HCC fallados al tratamiento con sorafenib Bristol-Meyers Squibb informó que la droga en investigación brivanib con efec anti-cáncer, no mejoró la sobrevida total cuando fue utilizada para tratar hepatocarcinoma (HCC) en pacientes fallados o intolerantes al sorafenib en u estudio de fase III llamado BRISK PS trial. Esta misma droga continúa actualmente siendo evaluada en otras poblacione de pacientes portadores de HCC Brian Daniels, vicepresidente senior de Global Development y Medical Affairs de Bristol-Myers Squibb remarcó su decepción al no poder alcanzar el end point primario de este estudio y resaltó que la compañía continúa comprometida con el desarrollo de brivaniv como droga anti cáncer en otros escenarios, donde existen varios estudios en curso que finalizaran durante 2012. Bristol-Myers Squibb Company. BRISK-PS Study with Investigational Compoun Brivanib in Hepatocellular Carcinoma Completed. Press release. December 2 2011. La fiebre es una señal de buena respuesta a la administración de INF PEG para el tratamiento de la hepatitis C Un grupo de investigadores demostró que un aumento en la temperatura corporal que ocurre rápidamente luego de la administración de Peg IFN hepatiti
C, se asoció a una mayor respuesta virológica sostenida. Los autores observaron una correlación entre el incremento de IP-10, declinación en la carga viral y la presencia de ILB 28 con una mayor respuesta sostenida viral. El estudio concluye que debido a que la fiebre es un marcador muy fácil de cuantificar, se sugiere que sea incorporado como un marcador substituto de otros tests más costosos y elaborados en futuros modelos de tratamientos con falta de respuesta al tratamiento con interferón. H Han, M Noureddin, YJ Park, et al. Changes in Oral Temperature After the Injection of Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C Reflect Interferon Responsiveness. 62nd Annual Meeting of the American Association Study of Liver Disease (AASLD 2011). San Francisco, November 4-8. 2011. A 487. La FDA prohíbe el uso de telbivudine asociado con interferon pegilado para el tratamiento de la hepatitis B La FDA anunció hace pocas semanas que la droga telbivudine (nucleosido análogo utilizado para el tratamiento de la hepatitis B) no debe ser usado en asociación con IFN PEG alfa 2a para el tratamiento de la hepatitis B, debido a la alta posibilidad de producir neuropatía periférica o daño nervioso periférico. En un estudio clínico que combinó telbivudine 600 mg por día más interferon pegilado alfa 2a 180 mc/semana por vía SC, se observó que este esquema estuvo asociado con un riesgo aumentado de neuropatía periférica comparado con las ramas que utilizaron interferon pegilado o telbivudine como monoterápia. R Klein and K Struble, U.S. Food and Drug Administration. Tyzeka (telbivudine) Labeling Updates Re: Use with Pegylated Interferon alfa-2a. FDA Hepatitis Update. December 23, 2011 La coinfección HIV/HBV tiene mayor riesgo de progresión de la enfermedad por HIV y muerte La coinfección del HIV con el virus de hepatitis B (HBV) duplica el riesgo de progresión a SIDA o muerte entre pacientes recientemente infectados con el
HIV. Estos resultados fueron comunicados el 5 diciembre de 2011 en el Journal of Infectious Diseases. Se estima que un 5-10% de los pacientes HIV están coinfectados con HBV mientras que alrededor del 75% muestra alguna evidencia de infección pasada y resuelta por el HBV. Helen Chun y colaboradores de la Universidad de Ciencias de la Salud de Estados Unidos analizó retrospectivamente el impacto de la coinfección HIV/HBV en la progresión de la enfermedad HIV en una cohorte de 2352 pacientes pertenecientes al personal militar y asociados a una conocida seroconversión HIV durante los pasados tres años. Dentro de este grupo, 1732 (73.6%) fueron HBV negativo sin evidencias de infección reciente o pasada, 474 (20%) tuvieron una hepatitis B resuelta, 82 (3.5%) presentaron únicamente anticuerpos anti-core total en IgG (HBcAb) y 64% (2.7%) mostraron evidencias de hepatitis crónica B. Las conclusiones más importantes de este estudio muestran que la coinfección HBV tiene un significativo impacto sobre el HIV y que el riesgo de muerte en este grupo de pacientes duplica a lo observado en el paciente HBV monoinfectado. Los autores, Philip Peters y Barbara Marston del CDC (Centers for Disease Control and Prevention) enfatizan la necesidad de tratar precozmente a estos pacientes e incluir medidas de screening y vacunación más agresivas Chun H, Journal of Infectious Diseases, December 5, 2011. El té verde puede ayudar a prevenir la reinfección del injerto después del trasplante hepático Un componente antioxidante del té verde puede inhibir la entrada del virus de la hepatitis C (HCV) dentro de la célula hepática y prevenir la reinfección del hígado trasplantado. Este concepto fue propuesto recientemente en un trabajo comunicado el 10 de diciembre de 2011 en Hepatology. El HCV reinfecta muy frecuentemente el injerto trasplantado y los tratamientos basados en la utilización de interferón más ribavirina han brindado resultados decepcionantes, en parte generados por la mala tolrencia del resultados
decepcionantes, en parte generados por la mala tolerancia del paciente a este tipo de esquemas. Sandra Ciesek y colaboradores de la Universidad de Hannover en Alemania, identificaron un compuesto llamado epigallocatechin-3-gallate (EGCG), un tipo de polifenol, el cual fue aislado del té verde. El EGCG y sus derivados (epigallocatechin, epicatechin gallate, y epicatechin) han demostrado en otros estudios tener propiedades antivirales y oncogénicas en estudios de laboratorio. En este trabajo los autores centraron su investigación sobre el efecto del EGCG sobre la replicación in vitro del HCV. Basado en estos hallazgos este grupo de investigadores concluyen que La molécula EGCG presente en el té verde potencialmente inhibe la entrada del HCV a la célula hepática y podría ser parte de una estrategia antiviral dirigida a la prevención de la reinfección del injerto hepático post trasplante. S Ciesek, T von Hahn, CC Colpitts, et al. Steinmann. The Green Tea Polyphenol Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG) Inhibits Hepatitis C Virus (HCV) Entry. Hepatology 54(6):1947-1955. December 2011. Alta tasa de respuesta virológica sostenida con PSI-7977 asociado a interferon pegilado más ribavirina Agregando el inhibidor de polimerasa PSI-7977 al esquema de IFN PEG más ribavirina se obtuvo una tasa de curación del 91% en pacientes previamente no tratados con genotipo 1. Estos resultados forman parte del estudio PROTON que fue presentado en la reunión AASLD de San Francisco 2011. En este estudio de fase II se estudiaron tres ramas de tratamiento: PSI-7977 (200 o 400 mg) asociado a INF PEG más RBV y una tercera rama control con IFN PEG/RBV sin la droga en estudio. Dentro de los resultados más importantes se muestran a continuación aquellos observados en la RVS a semana 12 : - 88% en pacientes que recibieron 200 mg PSI-7977 + INF PE+ RBV - 91 % de los pacientes que recibieron 400 mg PSI-7977 + INF PE+ RBV - Los pacientes tratados únicamente con IFN PEG más RBV continúan todavía en seguimiento.
E Lawitz, JP Lalezari, T Hassanein, et al. Once-Daily PSI-7977 Plus Peg/RBV in Treatment-naïve Patients with HCV GT1: Robust End of Treatment Response Rates are Sustained Post-treatment. 62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2011). San Francisco, November 4-8. 2011. Abstract 225 Otro estudio llamado ELECTRON y utilizando esta misma droga (PSI- 7977) más RBV pero sin el agregado de IFN PEG también fue presentado en la reunión de AASLD 2011, mostrando un 100% de RVS a 12 semanas en pacientes con hepatitis crónica C portadores de genotipo 2/3. Los autores puntualizan que este mismo régimen será utilizado en estudios futuros abarcando todos los genotipos. Sin duda alguna estos resultados tan alentadores abren la puerta a la futura curación de la mayoría de los casos de hepatitis crónica C.