Abuso y dependencia de zopiclona y zolpidem: presentación de tres casos

NOTAS CLÍNICAS Abuso y dependencia de zopiclona y zolpidem: presentación de tres casos L. Elvira Peña a, A. Carmona Méndez b y J.R. Gutiérrez Casares c a Psiquiatra adjunto. b Médico Residente de Psiquiatría. c Jefe de Servicio. Servicio de Psiquiatría. Hospital Infanta Cristina. Badajoz. La zopiclona y el zolpidem son considerados desde su comercialización fármacos no benzodiacepínicos, eficaces en el tratamiento a corto plazo del insomnio, con pocos efectos secundarios y un riesgo mínimo de producir tolerancia, abuso, dependencia o síntomas de abstinencia. Presentamos 3 tres casos clínicos de abuso y dependencia de estas sustancias, con síntomas de abstinencia graves, en 3 mujeres, dos de ellas con antecedentes de abuso de alcohol. Se discute, tras revisión MEDLINE de la bibliografía, los riesgos de mal uso asociados a la prescripción de estos fármacos, para concluir que, en determinados pacientes, existe un potencial de abuso y dependencia de la zopiclona y zolpidem. Parece necesario revaluar el riesgo de dependencia de los hipnóticos no benzodiacepínicos disponibles. Es aconsejable hacer las mismas recomendaciones a los pacientes en tratamiento con zopiclona y zolpidem que las que habitualmente se hacen al prescribir benzodiacepinas. En algunos casos, la prescripción sin receta de estos medicamentos puede haber contribuido al consumo abusivo sin control médico. Con el objetivo de facilitar la lectura del artículo y el acceso a referencias bibliográficas, abordaremos ambas sustancias por separado, aunque se consideren las conclusiones de forma conjunta. Palabras clave: Hipnóticos y sedantes. Trastornos relacionados con sustancias. Síndrome de abstinencia. Zopiclone and zolpidem abuse and dependence: presentation of three cases Since their commercialization zopiclone and zolpidem have been considered as non benzodiazepine drugs which are effective in the short-term treatment of insomnia with few secondary effects and a minimum risk of producing tolerance, abuse, dependence or withdrawal symptoms. Three clinical cases of abuse and dependence to these substances are reported. Three women presented symptoms of severe abstinence, two of whom had a history of alcoholism. After review of the literature in MEDLINE the risk of misuse associated with the prescription of these drugs is discussed and it was concluded that in determined patients there is the potential for abuse and dependence to zopliclone and zolpidem. The risk of dependence to non benzodiazepinic hypnotic drugs should be reassesed. Patients treated with zopliclone and zolpidem should receive the same recommendations as patients prescribed benzodiazepines. In some cases, the lack of medical prescription for these drugs may have contributed to abusive consumption without medical control. With the aim of facilitating the reading of the article and access to the references, we discuss the substances separately, although the conclusions are made in conjunction. Key words: Hypnotics and sedatives. Substance-related disorders. Substance withdrawal syndrome. 1. DEPENDENCIA DE ZOPICLONA INTRODUCCIÓN La zopiclona: nuevo hipnótico no benzodiacepínico Correspondencia: Dr. L. Elvira Peña. Godofredo Ortega Muñoz, 60, 3. o C. 06011 Badajoz. Correo electrónico: leopoldo.elvira@globalmed.es La zopiclona es una ciclopirrolona sin relación química con las benzodiacepinas. Parece actuar sobre el complejo GABA-receptor. La zopiclona es eficaz como inductor del sueño a dosis de 5-10 mg/día. Es un fármaco en general 78

L. ELVIRA PEÑA ET AL. ABUSO Y DEPENDENCIA DE ZOPICLONA Y ZOLPIDEM: PRESENTACIÓN DE TRES CASOS bien tolerado, con escasos efectos secundarios, entre los que destacan por su frecuencia boca seca y mal sabor de boca. Se cree que tiene un bajo potencial de abuso y dependencia 1 y que esta complicación suele ocurrir exclusivamente en pacientes con historia de abuso de sustancias 2. CASO CLÍNICO Consumo habitual de 675 mg/día de zopiclona en una mujer de 36 años Mujer de 36 años, soltera, ingresada en una unidad de psiquiatría debido al consumo abusivo de zopiclona y la existencia de síntomas depresivos con potencialidad suicida. Diagnosticada de trastorno mixto de la personalidad y depresión mayor recurrente, ha requerido ingresos previos. La enferma consumió alcohol en exceso, con patrón de abuso/dependencia, desde 1980 a 1985. En 1990 se le recetó Limován (zopiclona) para tratar insomnio de conciliación. En pocos días la enferma fue aumentando las dosis al aparecer tolerancia a los efectos hipnóticos de la zopiclona. Tras un mes de tratamiento, tomaba una caja diaria de zopiclona (30 comprimidos que equivalen a 225 mg/día). Desde entonces el consumo ha sido continuo, aumentando hasta los 90 comprimidos diarios (675 mg/día) durante varias semanas. Nunca ha conseguido abstinencias de más de 3 meses y el período de menor consumo fue de 6-7 comprimidos al día durante 10 meses. Previamente al ingreso, su consumo diario volvía a ser de unos 60 comprimidos al día. La enferma presentó síntomas de abstinencia grave al suprimir el consumo de zopiclona: ansiedad, insomnio completo, tartamudeo, dificultad para concentrarse y pensar, temblor, aumento de diuresis, ataxia, mareos súbitos con debilidad generalizada y dificultades de concentración y memoria; estos síntomas desaparecían al reiniciar la toma de zopiclona. En 1992, en un período de abstinencia del fármaco, presentó una crisis convulsiva. Desde entonces sigue tratamiento con carbamacepina, sin que se hayan repetido crisis comiciales. El consumo de altas dosis de zopiclona le produce ligera somnolencia y torpeza psicomotriz. En menor medida, durante los últimos años ha consumido dosis altas de cafeína y difenhidramina. La enferma obtiene sin receta médica la zopiclona en farmacias. Durante su ingreso, la enferma consiguió la desintoxicación de la zopiclona sin efectos secundarios notables, persistiendo las dificultades para conciliar el sueño y la ansiedad flotante a pesar de la administración de dosis medias/altas de medicación ansiolítica. Tras un breve período de abstinencia ambulatoria, la enferma recayó en patrones de consumo dependiente de zopiclona. DISCUSIÓN La zopiclona: bajo potencial de abuso? Lader 3 revisó los datos concernientes al rebote, abstinencia y posible dependencia de la zopiclona. Al ser un hipnótico de vida media corta, en torno a las 5 h, podemos encontrar efectos de rebote de forma ocasional, con una intensidad menor que los producidos por las benzodiacepinas. No suele describirse tolerancia al efecto hipnótico de la zopiclona. La aparición de dependencia tras un uso continuado, que se manifestaría por un síndrome de abstinencia característico o por un patrón de craving, sería rara. Un uso adictivo no médico sería muy poco frecuente en comparación con las benzodiacepinas. La zopiclona presentaría claras ventajas sobre las benzodiacepinas en términos de dependencia y potencial de abuso 3. En revisiones posteriores 4 se matizan estas afirmaciones, recomendando precauciones similares a las que han de seguirse al prescribir benzodiacepinas, para concluir que el perfil de riesgos y beneficios de la prescripción de zopiclona a medio plazo permanece desconocido. Por otro lado, se sugiere la utilidad potencial del uso transitorio de zopiclona como fármaco facilitador de la abstinencia en pacientes consumidores crónicos de hipnóticos 5,6. Además, sobre un modelo de dependencia física en ratas, el tratamiento con ciclopirrolonas no modificó la sensibilidad del complejo receptor GABA al agonista parcial inverso FG 7142 tras su abstinencia, pero sí después del tratamiento y abstinencia a benzodiacepinas 7. Estos datos plantean un bajo potencial de abuso para zopiclona. Numerosos casos de abuso y dependencia de zopiclona Existen en la bibliografía casos aislados, pero cada vez más frecuentes, de abuso y dependencia de zopiclona, a pesar de las evidencias teóricas y clínicas de su bajo poder adictivo. La paciente que presentamos es un caso extremo tanto por la duración como por las dosis del patrón de abuso. En todo caso, debe alertar de los riesgos potenciales del fármaco. Este potencial de mal uso de la zopiclona podría ser similar al de las benzodiacepinas o incluso superior en algunos casos 8. Para Aranko et al 9, los datos concernientes a los riesgos de dependencia ligados al consumo de zopiclona son insuficientes. Se describe el caso de un paciente de 36 años que tomaba dosis de 60-90 mg/día y que sufrió convulsiones en dos ocasiones tras una retirada abrupta de zopiclona. Concluyen que la zopiclona podría causar problemas asociados con su mal uso y producir reacciones de abstinencia similares a las benzodiacepinas, conclusiones apoyadas por descripciones clínicas similares 9-18. Abuso de zopiclona, personalidad previa y politoxicomanías Los escasos datos recogidos en la bibliografía apoyan la idea de que el potencial de abuso y dependencia sería 79

PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 2, MARZO-ABRIL 2001 más alto en pacientes con trastornos de personalidad y en aquellos en los que existen patrones de abuso de otras sustancias 15,16. No obstante, se informa de casos de pacientes sin historia de abuso de sustancias ni de patología caracterial previa que presentan consumo abusivo de zopiclona 17,18. En 1998 la zopiclona suponía el 42% de las prescripciones de hipnóticos en el mercado noruego. De los 101 casos de conductores de automóvil en los que se detectó zopiclona en sangre, el 60% tenía concentraciones de zopiclona superiores a las observadas tras la administración de dosis terapéuticas; el 80% tenía concentraciones superiores a las esperadas tras 8 h de la ingestión del fármaco a dosis terapéuticas. En la mayoría de los conductores también aparecían tests positivos para otras drogas ilegales, fármacos con potencial de abuso o alcohol. Para Bramness et al 19 estos hallazgos indican que la zopiclona era objeto de abuso, por lo que deberían tomarse las mismas precauciones que cuando se prescriben benzodiacepinas. El uso de zopiclona parece vinculado a accidentes de tráfico: los usuarios de benzodiacepinas y zopiclona presentan un riesgo incrementado de sufrir accidentes de tráfico y se les debería recomendar que no conduzcan mientras se encuentren en tratamiento 20. 2. DEPENDENCIA DE ZOLPIDEM INTRODUCCIÓN Zolpidem: nuevas perspectivas para el tratamiento del insomnio El zolpidem pertenece a una nueva clase de agentes hipnóticos, químicamente distinto a los preexistentes, y con un perfil neurofarmacológico único. Se incluye en la familia de las imidazopiridinas, y parece ligarse específicamente a un subtipo del receptor GABA (A), el receptor GABA 1 (omega 1). Está indicado para el tratamiento a corto plazo del insomnio de conciliación. Tienen una vida media corta (2-4 h), sin metabolitos activos. Parece bien tolerado si se administra de acuerdo con las instrucciones de prescripción. En principio, se ha considerado un fármaco eficaz, seguro y con bajo riesgo de producir abuso o dependencia cuando se administra correctamente 21-24. El perfil de seguridad del zolpidem sería consistente con sus propiedades farmacológicas, los resultados de ensayos clínicos y los datos obtenidos de grandes grupos de pacientes 25,26. La potencia de abuso del zolpidem no se incrementaría con el consumo de alcohol 27 y la capacidad de producir tolerancia podría ser menor que en el caso de una benzodiacepina de vida media corta como el triazolam 28. Se 80 han intentado desarrollar modelos teóricos que permitan comprender la aparente falta de tolerancia y potencial de abuso de los agonistas selectivos del receptor benzodiacepínico tipo 1: reajuste incompleto de la función receptorial GABA 29, combinación de selectividad por varios subtipos receptoriales benzodiacepínicos junto con un agonismo parcial 30. Los datos provenientes de la bibliografía recomiendan moderar el optimismo. De hecho comienzan a cuestionarse las diferencias reales entre el zolpidem y las benzodiacepinas de vida media corta. Por ejemplo, si se estudian los efectos reforzadores y el potencial de abuso, el efecto discriminativo de estímulo, los efectos subjetivos del fármaco, la tolerancia y la producción de dependencia, veremos que los efectos conductuales del zolpidem son generalemente similares a los de las benzodiacepinas 31, en concreto a los del triazolam 32-34. Un estudio no encuentra diferencias entre zolpidem y benzodiacepinas o barbitúricos en función de estos parámetros 35. CASOS CLÍNICOS Caso 1. Abuso de zolpidem en una mujer alcohólica de 70 años Mujer de 70 años remitida a psiquiatría por presentar consumo excesivo de zolpidem. Abuso de alcohol desde los 40 años al que se asoció hepatopatía alcohólica. Antecedentes familiares de abuso de alcohol en la familia. Hace 2 años el médico que trató su patología hepática le pautó 10 mg/día de zolpidem para el tratamiento de insomnio de conciliación. La paciente aumentó progresivamente la dosis del fármaco y no sólo lo tomaba para la conciliación del sueño sino siempre que se encontraba nerviosa o preocupada. Coincidiendo con abstinencia de alcohol en los últimos 3 meses, la enferma aumentó el consumo de zolpidem hasta dosis de 50 mg diarias, mostrando tolerancia al efecto sedante del fármaco y tendencia a consumir dosis cada vez más altas. Al disminuir las dosis de zolpidem la paciente sufría inquietud, ansiedad, insomnio completo, suspicacia paranoide y referencialidad. La suspicacia y referencialidad eran sometidas a crítica, aunque con frecuencia se sentía observada en la calle y pensaba que la gente hablaba de ella como si fuese una drogadicta. No se valoró la existencia de alucinaciones. Estos síntomas de abstinencia se mitigaban al aumentar las dosis de zolpidem. Se inició tratamiento de abstinencia facilitado con tiapride y sertralina. Caso 2. Abuso de zolpidem con síntomas graves de abstinencia Mujer de 37 años de origen marroquí que ingresó en la unidad de psiquiatría por presentar consumo abusivo de zolpidem con síntomas de abstinencia. Ausencia de antecedentes psi-

L. ELVIRA PEÑA ET AL. ABUSO Y DEPENDENCIA DE ZOPICLONA Y ZOLPIDEM: PRESENTACIÓN DE TRES CASOS quiátricos y de consumo de otras sustancias psicoactivas. No existía patología médica concurrente. En relación con problemas familiares y laborales presentaba ansiedad e insomnio desde 1993: tras unos meses en los que tomó Soñodor (difenhidramina) para conciliar el sueño, inició el consumo de zolpidem a dosis cada vez más altas, hasta alcanzar un consumo diario de 15 a 60 comprimidos (150-600 mg/día de zolpidem). La enferma utilizaba el fármaco al que desarrolló rápida tolerancia como hipnótico y como ansiolítico diurno. Lo adquiría en las farmacias sin receta médica. Ha presentado cinco episodios compatibles con crisis comiciales en períodos de abstinencia de zolpidem. Durante su ingreso se logró la desintoxicación a la sustancia sin aparición de síntomas de abstinencia graves, facilitada con trazodona y clormetiazol. La paciente no presentaba otros diagnósticos psiquiátricos en eje I. Existían importantes problemas derivados de la inmigración en condiciones socioeconómicas y laborales desfavorables. DISCUSIÓN Potencial de abuso y dependencia: alarma creciente A medida que se ha extendido el uso de zolpidem como hipnótico, se han hecho más frecuentes los informes sobre tolerancia, abuso, dependencia y abstinencia de este fármaco en la bibliografía 36-50. Se informa de pacientes con patrones de abuso y dependencia de zolpidem que tenían historia de abuso de otras sustancias, aunque este patrón de consumo está también descrito en pacientes sin historia previa de trastornos relacionados con sustancias 36,39,45. El desarrollo de tolerancia puede ser rápido 49. El desarrollo de dependencia a altas dosis de zolpidem podría asociarse a trastornos de personalidad 48. Muchos pacientes no sufren efectos sedantes a pesar de consumir dosis muy altas, e incluso en algunos enfermos se describen efectos estimulantes y euforizantes 50. Según la experiencia clínica acumulada, los estudios en laboratorio con humanos y los modelos animales, la capacidad de abuso y dependencia del zolpidem parece ser similar a las de las benzodiacepinas de vida media corta, como el triazolam. Es necesario reevaluar el riesgo de dependencia asociado a los hipnóticos no benzodiacepínicos disponibles. Una preocupación creciente es el amplio uso de estos fármacos, en muchas ocasiones con prescripciones inadecuadas a dosis excesivamente altas, en la población geriátrica 51. Los 3 casos que presentamos son mujeres. Desconocemos si existe un mayor porcentaje de mujeres entre los pacientes que abusan de zolpidem. El aclaramiento de zolpidem parece ser menor en mujeres y podrían existir diferencias en el metabolismo hepático entre varones y mujeres 33. Se han indicado también diferencias en la susceptibilidad frente a efectos secundarios 52. Investigación en modelos animales Los estudios realizados con modelos animales se extraen las siguientes conclusiones: 1. La abstinencia, estímulo discriminativo y la tolerancia mostrada con zolpidem fue similar a la encontrada con benzodiacepinas en similares condiciones; las tasas de autoinyección de zolpidem fueron similares a las mantenidas con barbitúricos de acción intermedia y más altas que aquellas mantenidas con 11 benzodiacepinas estudiadas previamente en condiciones similares 53. 2. Como el midazolam, el zolpidem mantiene pautas de autoinyección y dependencia física desarrolladas bajo condiciones de disponibilidad a largo plazo 54. 3. El zolpidem produce dependencia física bajo condiciones de única dosificación diaria, y la gravedad del síndrome de abstinencia puede considerarse intermedio 55. Abstinencia y psicosis Bruun 46 describe 3 casos de abuso de zolpidem; en dos de ellos el síndrome de abstinencia se acompañó de síntomas psicóticos. El uso de zolpidem se ha asociado con la aparición de alucinaciones 52 como efecto secundario. En la primera paciente que presentamos, junto a inquietud, ansiedad, insomnio, disforia, aparecía durante la abstinencia suspicacia paranoide y referencialidad. Existen muy escasas referencias al abordaje del síndrome de abstinencia a zolpidem 42. En el segundo caso presentado, la enferma sufrió crisis comiciales en los períodos de abstinencia al fármaco, además de inquietud, insomnio y ansiedad. CONCLUSIONES Tanto la zopiclona como el zolpidem poseen un potencial de abuso, dependencia y desarrollo de tolerancia y abstinencia. Aunque estas complicaciones no son muy frecuentes, pueden ser tan graves como en el caso de las benzodiacepinas. El riesgo de desarrollar dependencia a zopiclona y zolpidem podría ser mayor en el caso de pacientes con trastornos de personalidad y de consumo de otras sustancias. La experiencia clínica acumulada, los estudios en laboratorio con humanos y los modelos animales, indican que la capacidad de abuso y dependencia del zolpidem parece ser similar a las de las benzodiacepinas de vida media corta, como el triazolam. La abstinencia de zolpidem o zopiclona puede 81

PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 2, MARZO-ABRIL 2001 acompañarse de crisis convulsivas, y ocasionalmente de síntomas psicóticos en el caso del zolpidem. Es aconsejable hacer las mismas recomendaciones a los pacientes en tratamiento con zopiclona y zolpidem que las que habitualmente se hacen al prescribir benzodiacepinas (evitar conducir, manejar maquinaria peligrosa, etc.). La venta sin receta médica de estas sustancias contribuye al desarrollo de patrones abusivos de consumo en ciertos pacientes. Sería recomendable informar tanto al personal sanitario como a los profesionales de farmacia de los riesgos inherentes al consumo sin control médico del zolpidem y la zopiclona. BIBLIOGRAFÍA 1. Hajak G. A comparative assessment of the risks and benefits of zopiclone: a review of 15 years clinical experience. Drug Saf 1999; 21: 457-469. 2. Wadworth AN, McTavish D. Zopiclone. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an hypnotic. Drugs Aging 1993; 3: 441-459. 3. Lader M. Zopiclone: is there any dependence and abuse potential? J Neurol 1997; 244 (Supl 4-1): S18-S22. 4. Noble S, Langtry HD, Lamb HM. Zopiclone. An update of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the treatment of insomnia. Drugs 1998; 55: 277-302. 5. Lemoine P, Ohayon MM. Is hypnotic withdrawal facilitated by the transitory use of a substitute drug? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1997; 21: 111-124. 6. Pat Horenczyk R, Hacohen D, Herer P, Lavie P. The effects of substituting zopiclone in withdrawal from chronic use of benzodiazepine hypnotics. Berlín: Psychopharmacology, 1998; 140: 450-457. 7. Piot O, Betschart J, Stutzmann JM, Blanchard JC. Cyclopyrrolones, unlike some benzodiazepines, do not induce physical dependence in mice. Neurosci Lett 1990; 4; 117: 140-143. 8. Bramness JG, Olsen H. Adverse effects of zopiclone. Tidsskr Nor Laegeforen 1998; 118: 2029-2032. 9. Aranko K, Henriksson M, Hublin C, Seppäläinen AM. Misuse of zopiclone and convulsions during withdrawal. Pharmacopsychiatry 1991; 24: 138-140. 10. Sikdar S, Ruben SM. Zopiclone abuse among polydrug users [carta]. Addiction 1996; 91: 285-286. 11. Clee WB, McBride AJ, Sullivan G. Warning about zopiclone misuse [carta]. Addiction 1996; 91: 1389-1390. 12. Jones IR, Sullivan G. Physical dependence on zopiclone: case reports. Br Med J 1998; 316: 117. 13. Irgens A. Risk of abuse when using zopiclone [carta]. Tidsskr Nor Laegeforen 1998; 118: 3180. 14. Rooney S, O Conner J. Zopiclone, a current drug of misuse [carta]. Addiction 1998; 93: 925. 15. Ayonrinde O, Sampson E. Physical dependence on zopiclone. Risk of dependence may be greater in those with dependent personalities [carta]. Br Med J 1998; 317: 146. 16. Sikdar S. Physical dependence on zopiclone. Prescribing this drug to addicts may give rise to iatrogenic drug misuse [carta]. Br Med J 1998; 317: 146. 17. Pallavicini J, Acevedo X. Zopiclone dependence. Report of one case. Rev Med Chil 1997; 125: 336-340. 18. Ströhle A, Antonijevic IA, Steiger A, Sonntag A. Dependency of non-benzodiazepine hypnotics. Two case reports. Nervenarzt 1999; 70: 72-75. 19. Bramness JG, Skurtveit S, Morland J. Detection of zopiclone in many drivers: a sign of misuse or abuse. Tidsskr Nor Laegeforen 1999; 119: 2820-2821. 20. Barbone F, McMahon A, Davey PG, Morris AD, Reid IC, McDevitt DG et al. Association of road-traffic accidents with benzodiazepine use. Lancet 1998; 352: 1331-1336. 21. Perrault G, Morel E, Sanger DJ, Zivkovic B. Lack of tolerance and physical dependence upon repeated treatment with the novel hypnotic zolpidem. J Pharmacol Exp Ther 1992; 263: 298-303. 22. Darcourt G, Pringuey D, Sallière D, Lavoisy J. The safety and tolerability of zolpidem: an update. J Psychopharmacol 1999; 13: 81-93. 23. Hajak G, Bandelow B. Safety and tolerance of zolpidem in the treatment of disturbed sleep: a post-marketing surveillance of 16944 cases. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13: 157-167. 24. Holm KJ, Goa KL. Zolpidem: an update of its pharmacology, therapeutic efficacy and tolerability in the treatment of insomnia. Drugs 2000; 59: 865-889. 25. Ganzoni E, Gugger M. Safety profile of zolpidem: two studies of 3.805 patients by Swiss practitioners. Schweiz Rundsch Med Prax 1999; 88: 1120-1127. 26. Ganzoni E, Santoni JP, Chevillard V, Sébille M, Mathy B. Zolpidem in insomnia: a 3-year post-marketing surveillance study in Switzerland. J Int Med Res 1995; 23: 61-73. 27. Wilkinson CJ. The abuse potential of zolpidem administered alone and with alcohol. Pharmacol Biochem Behav 1998; 60: 193-202. 28. Soldatos CR, Dikeos DG, Whitehead A. Tolerance and rebound insomnia with rapidly eliminated hypnotics: a metaanalysis of sleep laboratory studies. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14: 287-303. 29. Paznik A. Pharmacology of tolerance to benzodiazepine receptor ligands. Pol J Pharmacol 1995; 47: 489-499. 30. Richards JG, Martin JR. Binding profiles and physical dependence liabilities of selected benzodiazepine receptor ligands. Brain Res Bull 1998; 45: 381-387. 31. Rush CR. Behavioral pharmacology of zolpidem relative to benzodiazepines: a review. Pharmacol Biochem Behav 1998; 61: 253-269. 32. Rush CR, Baker RW, Wright K. Acute behavioral effects and abuse potential of trazodone, zolpidem and triazolam in humans. Berlín: Psychopharmacology, 1999; 144: 220-233. 33. Greenblatt DJ, Harmatz JS, Von Moltke LL, Wright CE, Durol AL, Harrel-Joseph LM et al. Comparative kinetics and response to the benzodiazepine agonists triazolam and zolpidem: evaluation of sex-dependent differences. J Pharmacol Exp Ther 2000; 293: 435-443. 34. Evans SM, Funderburk FR, Griffiths RR. Zolpidem and triazolam in humans: behavioral and subjective effects and abuse liability. J Pharmacol Exp Ther 1990; 255: 1246-1255. 35. Rush CR, Baker RW, Rowlett JK. Discriminative-stimulus effects of zolpidem, triazolam, pentobarbital, and caffeine in zolpidem-trained humans. Exp Clin Psychopharmacol 2000; 8: 22-36. 36. Bottlender R, Schütz CL, Möller HJ, Soyka M. Zolpidem dependence in a patient with former polysubstance abuse. Pharmacopsychiatry 1997; 30: 108. 37. Ravishankar A, Carnwath T. Zolpidem tolerance and dependence: two case reports. J Psychopharmacol 1998; 12: 103-104. 38. Chamorro García L, Martín M, De Dios Molina J. Zolpidem dependence [carta]. Med Clin (Barc) 1996; 106: 478-479. 39. Ströhle A, Antonijevic IA, Steiger A, Sonntag A. Dependency of non-benzodiazepine hypnotics. Two case reports. Nervenarzt 1999; 70: 72-75. 40. Hofmann M, Eichhorn M. Unsatisfied craving: zolpidem (Stilnox) dependence syndrome. Psychiatr Prax 1998; 25: 313. 41. Sánchez LG, Sánchez JM, López Moreno J. Dependence and tolerance with zolpidem [carta]. Am J Health Syst Pharm 1996; 53: 2638. 42. Watsky E. Management of zolpidem withdrawal [carta]. J Clin Psychopharmacol 1996; 16: 459. 43. Gilbert DL, Staats PS. Seizure after withdrawal from suprat- 82

L. ELVIRA PEÑA ET AL. ABUSO Y DEPENDENCIA DE ZOPICLONA Y ZOLPIDEM: PRESENTACIÓN DE TRES CASOS herapeutic doses of zolpidem tartrate, a selective omega I benzodiazepine receptor agonist. J Pain Symptom Manage 1997; 14: 118-120. 44. Gericke CA, Ludolph AC. Chronic abuse of zolpidem [carta]. JAMA 1994; 14; 272: 1721-1722. 45. Thome J, Ruchsow M, Rosler M, Becker T. Zolpidem dependence and depression in the elderly. Psychiatr Prax 1995; 22: 165-166. 46. Bruun TG. Abuse potential during use and withdrawal psychosis after treatment with the hypnotic zolpidem. Ugeskr Laeger 1993 30; 155: 2711-2713. 47. Cavallaro R, Regazzetti MG, Covelli G, Smeraldi E. Tolerance and withdrawal with zolpidem [carta]. Lancet 1993 7; 342: 374-375. 48. Vartzopoulos D, Bozikas V, Phocas C, Karavatos A, Kaprinis G. Dependence on zolpidem in high dose. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 181-182. 49. Sakkas P, Psarros C, Masdrakis V, Liappas J, Christodoulou GN. Dependence on zolpidem: a case report. Eur Psychiatry 1999; 14: 358-359. 50. Courtet P, Pignay V, Castelnau D, Boulenger JP. Abuse of and dependence on zolpidem: a report of seven cases. Encephale 1999; 25: 652-657. 51. Golden AG, Preston RA, Barnett SD, Llorente M, Hamdan K, Silverman MA. Inappropriate medication prescribing in homebound older adults. J Am Geriatr Soc 1999; 47: 948-953. 52. Toner LC, Tsambiras BM, Catalano G, Catalano MC, Cooper DS. Central nervous system side effects associated with zolpidem treatment. Clin Neuropharmacol 2000; 23: 54-58. 53. Griffiths RR, Sannerud CA, Ator NA, Brady JV. Zolpidem behavioral pharmacology in baboons: self-injection, discrimination, tolerance and withdrawal. J Pharmacol Exp Ther 1992; 260: 1199-1208. 54. Weerts EM, Griffiths RR. Zolpidem self-injection with concurrent physical dependence under conditions of long-term continuous availability in baboons. Behav Pharmacol 1998; 9: 285-297. 55. Weerts EM, Ator NA, Grech DM, Griffiths RR. Zolpidem physical dependence assessed across increasing doses under a once-daily dosing regimen in baboons. J Pharmacol Exp Ther 1998; 285: 41-53. 83