Potenciales cancerígenos de la dieta y riesgo de cáncer

Potenciales cancerígenos de la dieta y riesgo de cáncer Antonio Agudo y Carlos A. González 47.126 Servicio de Epidemiología. Instituto Catalán de Oncología. L Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España. Se considera que entre el 25 y el 30% de los casos de cáncer podrían estar asociados a la alimentación 1. La dieta está integrada por un conjunto muy amplio de componentes que interaccionan entre sí y con otros factores, favoreciendo o protegiendo de la aparición de tumores. De hecho, el efecto más importante de la dieta sobre la incidencia de cáncer quizá se deba a la capacidad de ciertos componentes de las frutas y verduras de inhibir o reducir el proceso carcinogénico; es decir, que una dieta equilibrada y saludable constituye principalmente una fuente de factores protectores. Sin embargo, en esta revisión nos centraremos en componentes no nutricionales de la dieta habitual que pueden incrementar el riesgo de cáncer por su potencial carcinogénico (tabla 1). Se trata de sustancias inicialmente no presentes en el alimento, que se forman durante el proceso de elaboración o preparación del mismo, o bien compuestos ajenos a los alimentos que se incorporan a ellos como contaminantes. En general son compuestos que han sido claramente catalogados como cancerígenos en estudios experimentales y modelos animales 2 pero con evidencias insuficientes de sus efectos a bajas dosis en poblaciones humanas. Entre las sustancias relacionadas con procesos de conservación de los alimentos, las únicas que pueden considerarse con potencial cancerígeno reconocido son los nitrosocompuestos, incluyendo los formados endógenamente a partir de precursores de los alimentos. Por otra parte, los alimentos pueden actuar como vehículo de entrada al organismo de una serie de contaminantes ambientales que se incorporan a ellos por diversas circunstancias: fertilizantes, insecticidas o herbicidas usados en agricultura; fármacos aplicados en la cría del ganado, incluyendo hormonas anabolizantes; contaminantes industriales que se incorporan a la cadena alimentaria por bioacumulación; compuestos utilizados en el envasado del alimento que se incorporan al mismo 1. Entre los contaminantes de los alimentos, los compuestos organoclorados tienen especial interés por sus características de persistencia y potencial carcinogénico; entre ellos revisaremos las evidencias correspondientes a los de origen industrial, como las dioxinas y los policlorobifenilos (PCB), y los utilizados en agricultura, como los pesticidas organoclorados. Finalmente se han considerado los compuestos formados en el proceso de cocción y preparación de alimentos. La preparación de diversos alimentos, especialmente de origen animal, pero también cereales, a elevadas temperaturas provoca la formación de diversos compuestos con capacidad mutagénica. Entre ellos los más importantes son los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) y las aminas heterocíclicas (AHC). A continuación se revisan las evidencias correspondientes a la exposición a ambos grupos a partir de la dieta en la población general. Correspondencia: Dr. A. Agudo. Servicio de Epidemiología. Instituto Catalán de Oncología. Gran Vía, s/n, km 2,7. 08907 L Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España. Recibido el 14-3-2002; aceptado para su pulbicación el 23-5-2002. Hemos restringido la revisión a los grupos de sustancias que se encuentran con relativa frecuencia en la dieta habitual en nuestro medio. Por ello no hemos incluido cancerígenos provenientes de la contaminación microbiana de los alimentos, grave problema sanitario en zonas de clima húmedo y condiciones deficientes de almacenamiento como África, que favorecen el crecimiento en cereales y frutos secos de diversos tipos de hongos productores de micotoxinas, como la aflatoxina B 1, asociada de forma causal al cáncer hepático. No se han incluido los potenciales contaminantes derivados de la coloración del agua, como los trihalometanos, respecto a los cuales se ha publicado una revisión recientemente 3. Estos compuestos tienen una serie de características comunes. En primer lugar, la principal fuente de exposición de la población general para la mayoría de ellos es la dieta, aunque hay otras. Algunos de ellos se encuentran en el tabaco y otros son primariamente contaminantes ambientales. Los primeros estudios y evidencias más sólidas sobre sus efectos provienen precisamente de grupos de población muy seleccionados, como los sometidos a exposición laboral, los residentes cerca de una fuente potencial de contaminación o los que se han visto implicados en una emisión accidental, en los que se dan generalmente exposiciones elevadas. Por el contrario, existen muy pocos estudios epidemiológicos sobre los potenciales efectos de exposiciones bajas, pero a largo plazo, como es la de origen dietético en la población general. La exposición prolongada a dosis bajas puede ser importante si se tiene en cuenta que experimentos con HAP en animales han demostrado que la aplicación repetida de bajas dosis es más potente en la inducción de cáncer que dosis altas aplicadas menos veces 4. En segundo lugar, hay que tener en cuenta que la mayoría de los compuestos químicos no tiene capacidad genotóxica en su forma natural, sino que necesita sufrir un proceso de transformación conocido como activación metabólica 5. Dicha transformación es catalizada por sistemas enzimáticos cuya función normal es la destoxificación y eliminación de sustancias posiblemente tóxicas. Sin embargo, algunos de los metabolitos formados en este proceso adquieren la capacidad de unirse de forma estable al ADN (aductos), pudiendo interferir la normal replicación del material genético. La mayoría de los sistemas enzimáticos está codificada por genes polimórficos; así pues, el riesgo de cáncer asociado a la exposición a estos compuestos estará condicionado en parte por la susceptibilidad genética relacionada con el polimorfismo de enzimas metabólicas. Por último debe mencionarse la dificultad de obtener medidas fiables de la exposición de origen dietético de los compuestos mencionados. En efecto, al no tratarse de componentes propios de los alimentos o elementos con valor nutricional, las tablas de composición no incluyen valores sobre ellos. En algunos casos, además, el contenido no está ligado al alimento en sí, sino a las circunstancias de su elaboración; estas características de la dieta son recogidas en los instrumentos de medición de la dieta habitual o muy pocas veces de forma fiable. Así, muchos de los estudios que Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89 579

TABLA 1 Principales cancerígenos contenidos en los alimentos Circunstancia de exposición Compuesto Clasificación IARC Localización tumoral asociada y grado de evidencia de la asociación Suficiente Probable Posible Insuficiente Relacionadas con la conservación N-nitrosocompuestos Consumo elevado de alimentos N-nitroso-dimetilamina (NDMA) 2A Estómago Esófago curados, ahumados o en salazón N-nitroso-dietilamina (NDEA) Cerebro Pescado salado al estilo cantonés NDMA (?) 1 Nasofaringe Colon, recto Relacionados con la cocción Hidrocarburos aromáticos policíclicos Consumo elevado de alimentos, Benzo[a]pireno, Dibenzo[a,h]antraceno 2A Estómago Colon, recto Vejiga especialmente carne y pescado, Aminas heterocíclicas urinaria cocinados a elevadas temperaturas 2-Amino-metilimidazol-[4,5-f]quinolina (IQ) 2A y en contacto directo con el fuego MeIQ, MeIQx, PhIP 2B Colon, recto Estómago Contaminantes químicos Alimentos contaminados, sobre todo Tetracloridibenzo-p-dioxina (TCDD) 1 Linfoma Pulmón materia grasa de carne y pescado Leucemia Sarcoma Policlorobifenilos (PCB) 2A Mama Páncreas Pesticidas organoclorados (DDT, otros) 2B Páncreas Mama Linfoma no hodgkiniano Clasificación de la International Agency for Research on Cancer (IARC). Grupo 1: cancerígeno reconocido para el ser humano; grupo 2A: Probable cancerígeno. En general corresponde a evidencia suciente de carcinogenicidad en modelos animales experimentales, pero evidencia limitada en poblaciones humanas; grupo 2B: Posible cancerígeno. En general corresponde a evidencia menos que suficiente en animales y limitada en poblaciones humanas, o bien evidencia suficiente en animales pero evidencias inadecuadas en el ser humano. Los grados de evidencia aplicados en esta tabla no corresponden a ninguna clasificación establecida, sino a la valoración de los autores. proporcionan datos sobre consumo o efectos de estos cancerígenos lo hacen a partir de los alimentos que principalmente los contienen. A esto hay que añadir la dificultad intrínseca que comporta obtener medidas válidas de la dieta habitual. En cuanto a los estudios etiológicos, hay relativamente pocos estudios prospectivos, y en cambio muchos estudios de casos y controles; en este tipo de estudios, a la dificultad propia de la evaluación de la dieta hay que añadir la posibilidad de introducir sesgos de memoria y la posible interferencia en la evaluación de la dieta real que puede producir la presencia de enfermedad en el momento de recoger la información. Por ello creemos que el conocimiento científico sobre estos compuestos y sus efectos mejorará con el uso de biomarcadores como indicadores de exposición aplicados a estudios prospectivos. Es decir, por la medición de estos compuestos en sangre, tejido subcutáneo y/o tejido tumoral, así como en aductos en ADN o en proteínas plasmáticas. Es necesario para ello un mejor conocimiento de la relación entre el nivel de los biomarcadores y el de la ingesta alimentaria de cancerígenos para extender su aplicación y poder diferenciar las múltiples fuentes de exposición. Cancerígenos relacionados con la conservación de los alimentos Nitritos, nitratos y nitrosaminas Los vegetales aportan aproximadamente el 80% de la ingesta diaria de nitratos, encontrándose la mayor concentración en la remolacha, el apio, el rábano, la acelga y la espinaca 6,7, aunque hay una importante variabilidad dependiendo del tipo de fertilizantes usados en su cultivo. El agua de consumo de pozo puede ser una fuente importante dependiendo del contenido de nitratos en el suelo. En algunos países se ha estimado que el 10% de la ingesta de nitratos provenía del agua 8. El promedio estimado de ingesta diaria de nitratos por persona en Francia fue de 120,9 mg/día. Los nitritos tienen dos fuentes principales: un 40% proviene de vegetales frescos o conservados, y otro 40%, de la carne curada y preservada y de los cereales 7. Los nitritos tienen propiedades bactericidas y el nitrítico sódico se usa como conservante en la prevención del botulismo, especialmente durante el proceso de curado de la carne 9. En Francia la ingesta promedio se ha estimado en 1,9 mg por persona y día. El nitrato y el nitrito no son por sí mismos carcinogénicos en experimentación animal. Sin embargo, ambos pueden ser transformados endógenamente en N-nitrosocompuestos (NOC), especialmente nitrosaminas, por la acción de bacterias y macrófagos en la saliva y mucosa gástrica. La formación de nitritos a partir de nitratos en el estómago se incrementa cuando aumenta el ph, lo que ocurre por la disminución de la acidez gástrica como consecuencia de la infección crónica por Helicobacter pylori. Los nitritos se unen con aminas secundarias contenidas en los alimentos para formar nitrosaminas. La vitamina C y en menor medida la vitamina E y los polifenoles inhiben la formación endógena de NOC 9,10. Por este motivo se agregan durante el proceso de fabricación de alimentos curados. Estudios epidemiológicos han demostrado asimismo que un consumo elevado de frutas y verduras ejerce un efecto antagónico del consumo de alimentos ricos en NOC respecto al riesgo de cáncer gástrico 11. La formación endógena se estima que puede representar de un 45 al 75% de la exposición total a NOC 12. La exposición exógena a NOC proviene de las nitrosaminas preformadas contenidas en ciertos alimentos. Las más importantes son la N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosodietilamina (NDEA), la N-nitrosopirrolidina (NPYR) y la N-nitrosopiperidina (NPIP). En la dieta occidental las fuentes principales de estas nitrosaminas son los productos derivados de la carne, como el beicon frito, las salchichas tipo Frankfurt y embutidos, el pescado curado en sal o ahumado y las bebidas a base de malta fermentada y desecada a alta temperatura y expuestas por ello a óxido de nitrógeno, como la cerveza, especialmente la negra, y en menor medida el whisky 13,14. También se encuentran en menor concentración en la leche y productos lácteos 7. Se ha estimado que en 1992 la ingesta promedio diaria de NDMA en Francia era de 0,25 µg por persona, de los que el 10% provenía del consumo de cerveza. En Finlandia fue estimada 13 en 0,12 µg por persona y día, de los que el 58% provenía de la cerveza. En 580 Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89

Alemania 15 el consumo de NDMA, NPYR y NPIP fue de 0,31 µg en varones y de 0,20 µg en mujeres; en los varones el 30% procedía del consumo de NDMA de la cerveza. Del total de estas nitrosaminas, el 80% correspondía a la NDMA. Sin embargo, el consumo medio en la población puede carecer de significado como medida del nivel de exposición, por la gran variación individual de los hábitos alimentarios y del contenido de NOC en los alimentos y bebidas. El consumo de 1 l de cerveza puede representar una ingesta de 5 µg de NDMA; 100 g de beicon frito representan una ingesta de 1 µg de NDMA y 10 µg de NPYR, varias veces superior a la ingesta promedio diaria. La concentración será además mayor cuanto mayores sean la temperatura y duración de la fritura 14. La exposición total dependerá finalmente de la presencia simultánea de otras fuentes de NOC; por ejemplo, el consumo de 20 cigarrillos representa un aporte de 4 µg de nitrosaminas 14. La ingesta de NOC se ha reducido en los últimos 20-30 años 14. En 1978 el consumo en Francia era 4 o 5 veces superior al de 1992, y la cerveza representaba el 65% de la ingesta total 7. Una de las causas es la reducción de la concentración de nitritos en los alimentos y el cambio en los métodos del tratamiento de la malta. Las salchichas tipo Frankurt en EE.UU. tenían en la década de los años veinte hasta 1.000 mg de nitritos por kg, y en la década de los cuarenta se habían reducido a 50 mg. La reducción de la exposición a estos compuestos es tan notable que se ha propuesto como una de las razones de la disminución del cáncer gástrico en los países desarrollados en los últimos 25 años 16. Evidencia epidemiológica y riesgo de cáncer. Hay más de 300 NOC y casi el 90% de ellos son potentes carcinogénicos en múltiples órganos de más de 40 especies animales 6,17. Sin embargo, no hay suficientes evidencias causales en el ser humano; la International Agency for Research on Cancer (IARC) incluye las nitrosaminas dentro del grupo 2A, como probables cancerígenos. Es importante recordar que, aunque la exposición se ha reducido, estos compuestos son cancerígenos aun a pequeñas dosis, y que las nitrosaminas son más efectivas como cancerígenos en animales cuando se aplican en dosis pequeñas y repetidas en comparación con una dosis alta aislada 9. 1. Cáncer gástrico. Hemos identificado 10 estudios (8 estudios de casos y controles y dos prospectivos) que han evaluado el riesgo de cáncer gástrico y el consumo de nitratos, nitritos y nitrosaminas 1,18-20 con tablas de composición de alimentos. Al interpretar los resultados hay que tener en cuenta que ninguno de estos estudios ha controlado el efecto de la infección por Helicobacter, que constituye un importante factor de confusión. Ningún estudio ha observado una asociación positiva con la ingesta de nitratos, mientras que en tres ésta fue negativa e interpretada como un efecto del consumo de vegetales. Sólo dos estudios 21,22 han observado un aumento del riesgo asociado a la ingesta de nitritos. Únicamente 4 estudios de casos y controles y un estudio prospectivo han estimado el riesgo de cáncer gástrico asociado al consumo de nitrosaminas, con resultados inconsistentes. Tres estudios en países mediterráneos (España, Italia y Francia) observaron un aumento significativo del riesgo de un 40 a un 70% 11,22,23, mientras que en dos estudios no se observó asociación. Algunos estudios 11,24,25 han evaluado el riesgo de cáncer gástrico a través del consumo de alimentos ricos en NOC (carne conservada, pescado salado y ahumado), con resultados positivos. La conclusión de la evaluación internacional de expertos 1 es que los NOC y los alimentos que los contienen en concentración elevada (carne procesada, ahumados y salados) podrían estar relacionados con el cáncer gástrico, pero que la evidencia es aún insuficiente, mientras que se considera probable que no haya relación con la ingesta de nitratos y no es posible emitir un juicio sobre el efecto de la ingesta de nitritos. 2. Cáncer de esófago. En poblaciones de Asia con alta incidencia de cáncer de esófago, se han encontrado concentraciones altas de nitrosaminas en alimentos enmohecidos de consumo local. El consumo de NOC ha sido también más alto (100 a 600 µg por persona y día) en áreas de alto riesgo de cáncer de esófago en China que en áreas de bajo riesgo (0,2 a 285 µg por persona y día) 26. Hay estudios ecológicos que han demostrado que existe una asociación entre la excreción urinaria de nitrosoprolina (un test que mide la formación endógena de NOC), la ingesta de alimentos enmohecidos ricos en NOC y la mortalidad por cáncer de esófago en China 27. No hay ningún estudio epidemiológico que haya evaluado el efecto directo de los NOC exógenos en el riesgo de cáncer de esófago. Los 5 estudios de casos y controles y un estudio de cohorte retrospectivo publicados 18 evalúan sólo el efecto de alimentos ricos en esos compuestos, y los resultados son inconsistentes. La evaluación del World Cancer Research Fund and American Institute of Cancer Research (WRCF-AICR) del año 1997 1 concluye que la exposición a N-nitrosaminas exógenas y endógenas posiblemente incrementa el riesgo de cáncer de esófago. 3. Cáncer de nasofaringe. Es un tumor poco frecuente, excepto en áreas de China y Asia. En estas poblaciones se consume un pescado salado y desecado al sol (estilo cantonés) 1, en el que se han encontrado altas concentraciones de N-nitrosaminas (de hasta 0,6 a 1,5 mg/kg), y otros alimentos fermentados y/o enmohecidos también con concentraciones elevadas de NOC 18. Ratas alimentadas con ese tipo de pescado desarrollan tumores nasofaríngeos. Ocho estudios de casos y controles han investigado esta hipótesis en China y otros 4 estudios se han realizado en otros países 1,18. La gran mayoría encontró una asociación positiva, con un riesgo que se incrementaba con el nivel de consumo y con el inicio en edades jóvenes. La WRCF-AICR 1 concluye que hay suficientes evidencias de que el consumo de pescado salado al estilo cantonés guarda una asociación causal con el cáncer de nasofaringe. 4. Tumores cerebrales. Los tumores cerebrales son relativamente poco frecuentes y tienen dos picos de incidencia: uno en la primera década de la vida y otro en la edad adulta. Un grupo especial de nitrosaminas no volátiles denominadas alquilnitrosaminas, entre las cuales se encuentran las nitrosoureas, son carcinógenos del sistema nervioso en experimentación animal, especialmente cuando la exposición es transplacentaria 14. Por ello se ha investigado la dieta materna durante el embarazo y el riesgo de tumores cerebrales en niños. Se han publicado diversas revisiones sobre esta asociación 18,28,29, la más reciente de las cuales analiza 14 estudios epidemiológicos, 13 de ellos del tipo de casos y controles. Si bien la mayoría encuentra un aumento del riesgo de tumores cerebrales en niños asociado a la ingesta de NOC o de alimentos que los contienen (principalmente carne preservada o curada y cerveza) durante el embarazo, en varios no se ha observado asociación. Una evidencia importante proviene de un amplio estudio de casos y controles en EE.UU. 30, en el cual se encontró que el riesgo aumentaba con la frecuencia y la cantidad de consumo de carne procesada, y que el consumo de vitaminas que reducen la formación endógena de nitrosaminas durante el embarazo contrarrestaba el efecto producido por los alimentos ricos en NOC. Por el contrario, no existe correlación entre las tendencias Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89 581

temporales de aumento de la incidencia de estos tumores entre 1970 y 1990 con la reducción observada en ese período de las concentraciones de NOC en los alimentos. Los pocos estudios en adultos, en cambio, son negativos. En conclusión, la asociación con tumores cerebrales en los niños es posible, pero las evidencias son aún insuficientes. 5. Cáncer de colon y recto. Diversos estudios epidemiológicos han observado un incremento del riesgo asociado al consumo de carne curada o procesada, y en las conclusiones del informe de evaluación del WRCF-AICR 1 se indica que posiblemente aumente el riesgo de cáncer colorrectal. Otro informe de expertos 31 concluye asimismo que existe evidencia moderada sobre la posibilidad de esta asociación. Un reciente metaanálisis 32 sobre 10 estudios prospectivos, en 9 de los cuales había una asociación positiva, encuentra un incremento significativo del riesgo del 49% por cada aumento de 25 g del consumo diario de carne procesada. Las investigaciones sobre el efecto del consumo de cerveza, que se ha asociado especialmente con el cáncer rectal, son en cambio inconsistentes. El consumo elevado de alcohol podría aumentar el riesgo independientemente del tipo de bebida. Uno de los mecanismos biológicos por los que la carne procesada o curada puede aumentar el riesgo es por su aporte de NOC o por su contribución en nitritos necesarios para la formación endógena de nitrosaminas. Estudios en humanos 33 han demostrado que individuos alimentados con un alto contenido en carnes rojas aumentan significativamente la concentración de NOC en heces, pero esto no ocurre con dietas a base de carne blanca o pescado. Hemos encontrado un único estudio prospectivo 20, de una cohorte relativamente pequeña en Finlandia pero con un largo período de seguimiento, que ha evaluado el efecto del consumo de nitrosaminas y que encuentra una asociación positiva, con un riesgo relativo de 2,1 para el cuartil más alto de consumo respecto al cuartil más bajo. El riesgo es alto también para el consumo de pescado ahumado y salado y la carne curada, pero no se observó asociación con la ingesta de nitratos ni nitritos. Contaminantes químicos Pesticidas organoclorados Los compuestos orgánicos halogenados son muy resistentes a la degradación ambiental y tienen un marcado carácter lipofílico y, por tanto, capacidad de bioacumulación. Estas características hacen que se encuentren ampliamente distribuidos en el ecosistema, incluido el ser humano, aunque en concentraciones bajas 34. Con frecuencia se consideran bajo el término genérico de «contaminantes orgánicos persistentes». La mayor parte de los halogenados orgánicos de interés en salud pública son organoclorados, y entre ellos un amplio grupo está compuesto por pesticidas, principalmente insecticidas. El término «pesticida» engloba una gran variedad de productos diferentes; los organoclorados no son sino un grupo más, ni siquiera los de mayor utilización actualmente. La mayoría de los pesticidas pueden ser tóxicos por exposición continuada o a dosis elevadas, como sucede en los aplicadores, en los que representa un riesgo laboral. Sin embargo, sólo unos pocos, principalmente organoclorados, quedan como residuos en el ambiente y, por tanto, son susceptibles de afectar a la población general. Los pesticidas organoclorados se han utilizado de forma muy abundante en todo el mundo. El más conocido es el DDT 1,1,1-tricloro-2-2-bis(p-clorofenil)etano, que junto con el metoxicloro forma el grupo de los diclorodifeniletanos. Otro grupo importante corresponde al de los hexaclorociclohexanos (HCH), de los cuales el más utilizado es el isómero γ-hch o lindano. El amplio grupo de los ciclodienos incluye endosulfán, aldrín, dieldrín, endrín, heptacloro, clordano y toxafeno. Otros insecticidas organoclorados que se han utilizado con frecuencia son el hexaclorobenzeno (HCB), el mirex y el clordecone 34. Las propiedades insecticidas del DDT fueron descubiertas en los años treinta, aunque su utilización a gran escala en la agricultura se inició en los cuarenta, y en la década de los setenta su utilización como insecticida se prohibió o reguló en la mayoría de los países industrializados. Se ha propuesto la eliminación o regulación de diversos compuestos organoclorados, incluyendo 8 pesticidas, entre ellos el DDT. Aunque el aire y el agua contaminados pueden influir en la concentración de pesticidas organoclorados en el organismo humano, la dieta es la principal vía de entrada. En principio contaminan las plantas, pero las características descritas hacen que se acumulen en el tejido graso de los animales que las ingieren, constituyendo éstos la principal fuente de exposición para el ser humano. En el ser humano se acumulan también en el tejido graso y se eliminan muy lentamente; se calcula que se necesitarían de 10 a 20 años para eliminar totalmente el DDT de una persona tras el cese total de la exposición, y que los residuos de su principal metabolito (DDE) quizá sean permanentes durante toda la vida. La vida media del DDE plasmático se ha estimado en unos 10 años 36. A pesar de todo, el contenido de DDT en la grasa corporal en la población americana descendió de 15,6 µg/g en los años cincuenta a 3 µg/g en 1980 36. Otro buen indicador del nivel de DDT en la población es su contenido en la leche materna; en la población europea su evolución ha sido de más de 5.000 µg/kg de grasa de la leche en 1963 a menos de 300 en 1992 37. Se observan cifras similares en la población de Norteamérica; en países en vías de desarrollo las tendencias también son decrecientes, aunque los valores absolutos son más elevados. Dentro del programa de vigilancia de la contaminación química de los alimentos en el País Vasco, se midió la concentración de residuos de 16 pesticidas organoclorados, incluyendo DDT y DDE 38. Combinando estos datos con los de encuestas de dieta en la población, se puede estimar la ingesta diaria de los compuestos analizados. El DDE, seguido del lindano y el dieldrín fueron los compuestos detectados con más frecuencia. La ingesta estimada diaria (mg/día) de lindano (γ-hch) fue de 0,4; de dieldrin, 0,2; de endosulfan, 1,2, y de DDT, 1,2 (incluye DDT + DDE + DDD). Estos valores son similares o en todo caso ligeramente superiores a los estimados en EE.UU. 39, Holanda 40 y Japón 41, excepto para el DDT en Japón, con una ingesta estimada de 1,4 µg/día. Otra forma de estimar la exposición es mediante la medición de los residuos de pesticidas en sangre. En un estudio en 240 controles de cáncer de mama en EE.UU. 42, la concentración media de DDE en suero fue de 7,09 ng/ml; no se asoció a ningún factor de la dieta, pero sí a la edad y a la concentración plasmática del colesterol. En España se midieron compuestos organoclorados en suero en una muestra aleatoria de 608 personas que residían cerca de una planta electroquímica 43. La mediana de HCB fue de 16,5 ng/ml, y la de p,p -DDE, de 4,95 ng/ml. La ocupación en la planta fue el principal determinante del valor de HCB, pero no se asociaba a las concentraciones de DDT. El DDE y γ-hch eran más elevados en mujeres y aumentaban con la edad y el índice de masa corporal (IMC). En 297 ancianos en Alemania 44 el consumo de carne se asoció a un aumento de HCB, γ-hch y DDT en suero, mientras que el consumo de pescado se asoció a un incremento de γ-hch y dieldrín. En Suecia 45 se determinaron las concentraciones de DDT y 582 Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89

DDE en 37 sujetos con diferentes niveles de consumo de pescado del mar Báltico; se encontró una asociación positiva significativa para todos ellos. El consumo de pescado fue también el principal determinante de DDT en suero en una cohorte de 115 individuos residentes en la región de los Grandes Lagos (EE.UU.), donde el pescado es la base de la alimentación 46. Evidencia epidemiológica y riesgo de cáncer. Diversos estudios han evaluado la carcinogenicidad de pesticidas organoclorados en estudios experimentales y modelos animales, especialmente el DDT y sus metabolitos (p,p -DDE y p,p - DDD). La administración oral de DDT induce tumores hepáticos en forma dependiente de la dosis 35. Los resultados de genotoxicidad no son consistentes, por lo que se ha propuesto que quizá su efecto esté relacionado con la capacidad de inducción enzimática, especialmente del sistema del citocromo P450, que a su vez modificaría la activación de otros carcinógenos 47. De acuerdo con las evidencias de carcinogenicidad, consideradas suficientes en animales e inadecuadas en el ser humano, el DDT y sus compuestos relacionados (DDE y DDD) se clasifican en el grupo 2B, como posibles cancerígenos en humanos 2. Otros pesticidas organoclorados clasificados como posibles cancerígenos (2B) son el HCB, HCH (isómeros α, β, γ), mirex, clordecone, toxafeno, clordano y heptacloro; el resto se clasifica como no cancerígenos, en el grupo 3 2. 1. Cáncer de mama. Los pesticidas, así como otros compuestos organoclorados, comparten con un amplio grupo de sustancias la calificación de «disruptores endocrinos», un término genérico para designar la capacidad de alterar el equilibrio hormonal por diversos mecanismos. Por esta razón, los tumores más frecuentemente evaluados en estudios epidemiológicos han sido los que tienen relación con la actividad estrogénica. La asociación más evaluada posiblemente haya sido la de los valores de DDE en suero o tejido adiposo con el cáncer de mama. A pesar de algunos estudios iniciales que indicaban una posible asociación, el análisis combinado de 5 estudios de casos y controles en EE.UU. concluye que la concentración sérica de DDE no se asocia a un riesgo aumentado de cáncer de mama 48. Una revisión reciente sobre la relación de pesticidas organoclorados y cáncer de mama incluyó 7 estudios de casos y controles anidados en una cohorte, 9 estudios de casos y controles basados en medidas en suero o plasma y 11 estudios con diferentes diseños que consideraban medidas en tejido adiposo 49. La conclusión global es que no parece haber asociación entre las concentraciones DDT o DDE y cáncer de mama, mientras que no puede descartarse un posible incremento de riesgo asociado al dieldrín. La razón más plausible para explicar los primeros resultados positivos y la no asociación en estudios recientes podría ser el tipo de compuesto específico: las primeras poblaciones estudiadas podrían haber estado expuestas a la forma o,p -DDT, contenida en la mezcla comercial de DDT utilizada como insecticida, con bastante potencia estrogénica, mientras que en estudios más recientes la fuente de exposición predominante es sobre todo el p-p -DDE a través de la dieta debido a su mayor persistencia, pero con menor capacidad estrogénica. Aparte del papel etiológico, algunos estudios recientes indican que los pesticidas organoclorados podrían ser factores pronóstico en el cáncer de mama: la exposición al dieldrín se ha asociado a menor supervivencia 50, mientras que en las mujeres con concentraciones mayores de DDE se observaron tumores de mayor tamaño o con mayor afección ganglionar 51. 2. Otros cánceres: endometrio, páncreas y linfoma. A pesar de su posible actividad estrogénica no se ha evidenciado ninguna asociación entre los valores séricos de pesticidas organoclorados (DDE, HCB, oxiclordane, nonaclor) y el riesgo de cáncer de endometrio 52,53. Sin embargo, sí se observó un riesgo aumentado de cáncer de tiroides y sarcoma de tejidos blandos en varones en una comunidad con niveles elevados de exposición a HCB 54. Se ha observado una asociación positiva del cáncer de páncreas con el uso laboral de DDT y compuestos relacionados en una cohorte de expuestos 55, y un estudio de casos y controles posterior en Michigan encontró una asociación con la exposición a DDD, y en menor medida de DDT, básicamente a partir de la exposición agrícola y laboral 56. Más recientemente en España se ha observado un incremento del riesgo asociado a la concentración sérica de p,p -DDT y p,p -DDE limitado a los casos de cáncer de páncreas exocrino con el gen K-ras mutado 57. En otro estudio de casos y controles en Norteamérica 58, la asociación con DDE y HCB en suero fue débil y no significativa, aunque sí se observó un incremento de riesgo para otros compuestos organoclorados no pesticidas. Otro tumor que se ha asociado a la exposición a pesticidas organoclorados es el linfoma no hodgkiniano. Aunque un primer estudio 59 limitaba la asociación a otros compuestos organoclorados (PCB), un análisis combinado de tres estudios de casos y controles sobre el uso agrícola de DDT en varones ha observado un incremento débil de riesgo para el DDT, pero estadísticamente significativo y con tendencia positiva en relación con la duración de la exposición 60. Dos estudios posteriores han mostrado un mayor riesgo asociado al elevado valor sérico de HCB, clordano y DDE en casos con infección previa por el virus Epstein-Barr 61, y aún más marcado en un tipo específico de linfomas, la tricoleucemia 62. Finalmente, un estudio de mortalidad en EE.UU. 63 en relación con la concentración de DDE en tejido adiposo únicamente observó un incremento de la mortalidad por cáncer hepático en población de raza blanca, aunque los resultados en este estudio fueron muy inconsistentes para otras localizaciones. Policlorobifenilos y dioxinas Las policlorodibenzodioxinas (PCDD), las policlorodibenzofuranos (PCDF) y los policlorobifenilos (PCB) son compuestos orgánicos halogenados que se generan por pirólisis de materia orgánica en presencia de cloro. Hay dos fuentes de formación de PCDD y PCDF: la más importante es térmica o de combustión, principalmente por incineración de residuos municipales e industriales y fabricación de metales, y secundariamente por el tráfico y calefacción; la otra es química, en la que se generan como desecho involuntario en la fabricación de productos químicos (PCB, herbicidas, clorobencenos). Los PCDD y PCDF son productos indeseables sin uso industrial, mientras que los PCB se producen para ser utilizados en la industria de productos eléctricos, por su gran resistencia al calor y baja conductividad. Los PCB tienen una capacidad elevada de bioacumulación en peces y moluscos, y se consideran los máximos responsables de la contaminación de organoclorados del delta del Ebro 64. Hay numerosos isómeros de las dioxinas, de los que la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) es la más tóxica, produciendo a dosis bajas diversos tumores en modelos animales. Por ello se utiliza como base de referencia de todos los otros isómeros, y la exposición se expresa como unidades internacionales de equivalentes tóxicos (I-TEQ) de la TCDD. Las dioxinas y PCB comparten algunas características de los pesticidas organoclorados: son muy resistentes y fuertemente lipofílicas, y por tanto bioacumulables en el teji- Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89 583

do graso, lo que hace que se incorporen fácilmente a la cadena alimentaria. También tienen actividad como disruptores endocrinos. Se estima que las dioxinas tienen una vida media en humanos de 9 años 65. En la población general, la fuente más importante de exposición es la alimentaria, que representa del 80 al 90% de la ingesta diaria de dioxinas 66. La exposición a dioxinas en la dieta es habitualmente a dosis bajas, mientras que se observa exposición a dosis altas por causas laborales o accidentes ambientales, como el de Seveso en Italia en 1976. La concentración de dioxinas en sangre en la población general es de aproximadamente 15 pg I-TEQ por g de lípidos, mientras que en trabajadores de la industria de herbicidas y química se encuentran valores 100 veces superiores (entre 1.000 y 2.000 pg) 67. Hay muy pocos estudios sobre las concentraciones de PCDD y PCDF en sangre en población española y muy poca información sobre su concentración en los alimentos consumidos. En el País Vasco 38 se observó una ingesta promedio diario de entre 84 y 128 pg I-TEQ al día (el 38% procedente de la leche y derivados, el 25% del pescado y el 25% de la carne y derivados), que corresponden a unos 1,5 pg/kg de peso y día para un peso medio de 68 kg. En Madrid se estimó un consumo promedio diario de 142 pg-i-teq para una persona de 60 kg 68. En Tarragona 69 se ha estimado una ingesta diaria bastante mayor, de 210 pg I/TEQ al día, que corresponden a 3 pg/kg por kg de peso y día. Es interesante destacar que en este estudio se encontró que un 23% de la ingesta provenía de los cereales y un 20% de las frutas y vegetales, alimentos que no se han analizado en otros estudios. La ingesta en otros países de Europa se sitúa habitualmente entre 60 y 150 pg diarios 69, y la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido un límite tolerable de 1 a 4 pg I-TEQ por kg/día 70. Es decir, las cifras disponibles de poblaciones españolas indican que la ingesta y los valores de concentración en sangre están dentro de lo tolerable, aunque se ha descrito en otras poblaciones de Cataluña un aumento sostenido en los últimos años de las concentraciones de dioxinas en sangre, que se podrían deber a la contaminación alimentaria 71. Un reciente análisis de 29 alimentos 72 encontró valores por debajo de los límites establecidos de tolerancia, aunque incluía sólo alimentos producidos en Cataluña. En muestras comerciales de mantequilla 73 y de leche entera 74 se observaron valores de dioxinas y PCB similares a los de otros países de Europa. En muestras de alimentos consumidos en Aragón 75 se encontraron PCB solamente en la mitad de las muestras de pescados, con un nivel medio de 96,3 ng/g. Respecto a la ingesta alimentaria de PCB en el País Vasco se estimó una cifra de 315 pg de I- TEQ al día, de los cuales un 45% provenía de la leche y derivados y el 52% de la carne y el pescado 38. Las dioxinas y PCB han protagonizado recientemente varios escándalos de contaminación alimentaria. El más conocido es el de los pollos, huevos y cerdos belgas contaminados por piensos con alto contenido en dioxinas y PCB, que llevó a que en estos alimentos se encontraran concentraciones 250 veces mayores que los valores de tolerancia 76. Otro episodio menos difundido por la prensa española es el de la contaminación de leche y mantequilla en Alemania 77 por el uso de piensos de pulpa de cítricos contaminados con dioxinas. Si bien estos episodios han sido puntuales, al no haber un sistema de vigilancia establecido desconocemos en España el nivel de exposición en una escala más amplia del tiempo y del espacio. Evidencia epidemiológica sobre el riesgo de cáncer. Las evidencias de los efectos cancerígenos de los PCB y dioxinas en poblaciones humanas son insuficientes. Sin embargo, para diversos tipos de dioxinas y PCB las evidencias en animales son claras. Las dioxinas producen cáncer en muchos tejidos y órganos en animales, y los PCB pueden producir tumores, mutaciones y aberraciones cromosómicas. La evaluación de la IARC-OMS clasifica los PCB como carcinógenos probables (grupo 2A) y la 2,3,7,8 TCDD como cancerígeno para el ser humano (grupo 1). La clasificación de la TCDD en el grupo 1, a pesar de la ausencia de evidencias suficientes en humanos, se ha realizado utilizando un criterio de analogía respecto del efecto en los animales, considerando que el mecanismo de acción a través de los receptores Ah (una proteína del citoplasma) puede ser común. No hay ningún estudio epidemiológico publicado que haya evaluado el efecto de la exposición a bajas dosis de dioxinas, como ocurre por la ingesta alimentaria en la población general. Las únicas evidencias provienen de expuestos a accidentes de contaminación ambiental como el de Seveso, exposición ocupacional en trabajadores de industrias químicas y en población residente en municipios próximos a incineradoras de residuos. La más reciente evaluación del accidente de Seveso 78, después de 20 años de seguimiento, encuentra un aumento del riesgo de mortalidad por todos los tumores del 30% (odds ratio [OR] = 1,3; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,0-1,7) para los residentes en las zonas de exposición más elevada, con un aumento del riesgo para los tumores de recto, pulmón y sistema hematopoyético (linfoma de Hodking, linfomas no hodgkinianos y leucemia mieloide). En una revisión de los estudios de cohorte en trabajadores expuestos 79, se estima globalmente un riesgo relativo de 1,4 (40% de aumento del riesgo) para todos los tipos de cáncer, en los trabajadores con más alta exposición y mayor latencia, respecto a los que no han estado expuestos. Asimismo se ha observado aumento del riesgo de linfoma no hodgkiniano y sarcoma de tejidos blandos en un análisis de «agrupamiento geográfico» 80 en habitantes residentes en municipios próximos a una antigua incineradora en Francia, con un alto nivel relativo de emisión de dioxinas. Si bien muchas veces la prensa no especializada señala a las dioxinas como potentes cancerígenos, las evidencias científicas actuales muestran que aumentan moderadamente el riesgo de cáncer y que podrían afectar a todos los tipos sin mayor especificidad, aunque los más frecuentes podrían ser el linfoma no hodgkiniano, el sarcoma de tejidos blandos y el cáncer de pulmón. La exposición a PCB se ha asociado con diversos tumores. Se ha encontrado una asociación con el cáncer de páncreas en un estudio de casos y controles en España para los portadores de mutación en K-ras 57 y en otro estudio realizado en EE.UU. 58 y con el linfoma no hodgkiniano 59. No obstante, dada la actividad estrogénica de los PCB, la investigación se ha orientado a los tumores hormonodependientes como el cáncer de endometrio y mama. Sobre el cáncer de endometrio hay dos estudios publicados con resultados negativos 52,53. Sobre el cáncer de mama, una revision realizada en 1995 81 y algunos estudios posteriores, incluyendo un metaanálisis de 5 estudios de casos y controles de EE.UU. 48, sustentan la conclusión de que no hay asociación. Sin embargo, otros estudios de casos y controles encuentran asociación con los congéneres 118 y 138 utilizando medidas repetidas de PCB en suero en Dinamarca 82, y un estudio 83 basado en valores de PCB medidos en el propio tejido adiposo de la mama (que expresa mejor la dosis acumulada en el órgano diana) encuentra un aumento del riesgo de los congéneres 105 y 118 entre mujeres premenopáusicas, y de los congéneres 170 y 180 en mujeres posmenopáusicas. La asociación con PCB medidos en grasa de la mama ha 584 Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89

sido confirmada asimismo en un estudio de casos y controles realizado en España 84. Por otro lado, otro estudio 85 ha observado un aumento del riesgo de cáncer de mama asociado a las concentraciones séricas de PCB en mujeres con polimorfismo genético de CYP1A1. Dado que los PCB inducen la activación de CYP1A1, la enzima que actúa en el metabolismo de las hormonas esteroides y de los HAP, puede que el efecto del PCB se exprese sólo en mujeres con esta alteración genética. Cancerígenos relacionados con los métodos de cocción Hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) La cocción de algunos alimentos a temperaturas elevadas, especialmente la carne o el pescado, pero también los cereales, puede provocar la formación de sustancias con potencial carcinogénico 1. Ello es especialmente frecuente cuando hay contacto directo de la llama o el humo con el alimento, y aún más cuando la grasa desprendida de éste cae sobre la fuente de calor. Este proceso origina la formación de diversos HAP que se adhieren a la superficie del alimento, más abundantes cuanto mayores sean la temperatura y el tiempo de preparación; entre ellos los más frecuentes son el benzo[a]pireno (BaP), el dibenzo[a,h]antraceno y el benzo[a]antraceno. En la combustión incompleta de materia orgánica se generan diversos HAP que forman parte del humo del tabaco y posiblemente contribuyen al efecto cancerígeno de estas exposiciones. También forman parte de los contaminantes en áreas urbanas originados por el tráfico, así como de la contaminación laboral y ambiental de diversas industrias 86,87. Sin embargo, es menos conocido el posible efecto de la exposición crónica a dosis bajas de HAP de origen dietético. La estimación de la exposición dietética de HAP es difícil, pues no se dispone de datos válidos y fiables del contenido de HAP en los alimentos, ya que éste depende de circunstancias ligadas a su preparación. Un estudio reciente evaluó la ingesta de BaP en la población americana combinando la información de un cuestionario dietético y la medición de BaP en los alimentos mediante cromatografía 88. El contenido de BaP en carne cocinada mediante los métodos susceptibles de producir HAP (a la plancha, en barbacoa) era ligeramente superior a los 4 ng/g, dependiendo del grado de cocción, con un contenido similar para el pollo. En la mayoría de los productos derivados de cereales oscilaba entre 0,10 y 0,30 ng/g, y en el yogur y la nata era entre 0,15 y 0,20 ng/g aunque los valores en la mayoría de los otros productos lácteos eran muy bajos. En diversos vegetales y frutas los valores también se situaban por debajo de los 0,20 ng/g. El promedio diario de ingesta fue de 56 ng/día. Como grupo, los derivados de los cereales (pan, cereales, granos) fueron los alimentos que en mayor grado contribuían a la ingesta total diaria de BaP, con un 29%; la contribución de la carne fue del 21%. En Italia 89 se ha estimado una ingesta total de HAP de 3 µg por persona y día, siendo de 1,4 µg/día la de HAP clasificados como cancerígenos. La concentración más alta se encontró en la pizza de horno de leña y carne en barbacoa, pero la principal ingesta provenía de los cereales y productos lácteos. La contribución de la dieta es mucho mayor que la estimada a partir de la inhalación por vía respiratoria, de aproximadamente 370 ng/día, en un área urbana. Recordemos que recientemente en España la contaminación por BaP del aceite de orujo de oliva generó un escándalo alimentario 90, con concentraciones que llegaron hasta 89 µg por kg. El nivel máximo recomendado por la FAO es de 10 µg por kg. La biomonitorización de la exposición a cancerígenos es difícil dada la falta de ensayos capaces de identificar y medir compuestos específicos; sin embargo, existen técnicas capaces de identificar y medir grupos de compuestos que forman aductos del ADN, entre ellos los compuestos aromáticos, de los que los HAP son los principales componentes. Se ha demostrado la asociación de los aductos aromáticos con la exposición laboral 91 ; no obstante, en los no expuestos laboralmente se ha observado la existencia de una asociación con factores dietéticos. La cantidad de aductos aromáticos en ADN de leucocitos se asoció significativamente a la ingesta de carne cocinada a elevada temperatura y contacto directo con la llama durante las dos semanas previas 92. En otro estudio en trabajadores expuestos 93, el consumo de carne cocinada a la plancha o en barbacoa tenía una contribución en cuanto a los aductos aromáticos similar a la del tabaco, aunque no era estadísticamente significativo. En cambio, no se observó asociación con la dieta cuando los aductos de HAP se midieron en proteínas de la sangre 94. Aminas heterocíclicas (AHC) Además de los HAP, la cocción de diversos alimentos puede ocasionar la formación de otros compuestos con capacidad mutagénica; se trata de las aminas heterocíclicas (AHC), que se forman a partir del calentamiento a temperaturas elevadas de mezclas de creatina, creatinina y aminoácidos, abundantes en la carne y el pescado 95. Hay dos grupos importantes: las imidazol-quinolinas, tales como la IQ, MeIQ o MeIQx, y las imidazol-piridinas, la más importante de las cuales es la 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina (PhIP). Si bien pueden encontrarse en el humo del tabaco, la principal fuente de exposición a AHC es la dieta. Sin embargo, la estimación de la exposición a AHC a partir de la ingesta alimentaria es difícil, pues es necesario información muy precisa sobre los métodos de cocción empleados, pocas veces disponible, así como del contenido de AHC en los diferentes tipos de alimentos según el tipo y grado de cocción. En un estudio en Suecia se evaluó la ingesta de AHC a partir de cuestionario y medición del contenido de AHC en los alimentos más frecuentes para diversas formas de cocción; la media diaria estimada fue de 160 ng, mucho menor que la observada en estimaciones a partir de la excreción urinaria 96. La ingesta media diaria estimada por el mismo método en tres cohortes en los EE.UU. fue bastante más elevada, entre 300 y 500 ng 97. En este último estudio los tres fuentes principales de AHC explicaban entre el 81 y el 98% de la variabilidad de la ingesta. En conjunto la PhIP representa más del 75% del total de AHC de la dieta 95,97. Aunque se ha evidenciado la capacidad de diversas AHC de formar aductos al ADN en estudios experimentales, no se ha desarrollado aún una metodología válida para aplicarla de forma habitual en población general con el objetivo de controlar la exposición 98. Sin embargo, muchos compuestos se unen también a las proteínas de la sangre de forma similar a como lo hacen al ADN 99. En estudios en voluntarios se ha evidenciado la formación de aductos de MeIQx en albúmina y hemoglobina tras la administración a dosis equivalentes a las de la dieta habitual de MeIQx 100. También se evidenció la formación de aductos a las proteínas utilizando PhIP marcada 101. Sin embargo, otro estudio 102 midió los valores de aductos de PhIP en albúmina y hemoglobina en voluntarios no sometidos a ninguna dieta específica: los valores de aductos de PhIP tanto en albúmina como en hemoglobina fueron significativamente mayores en los individuos que consumían carne que en los vegetarianos, mientras que no se observó diferencia alguna entre fumadores y no fumadores. Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89 585