Escuela "José A. Balseiro" 2014 Modelado en Neurociencias Mecanismos iónicos del potencial de membrana Ejemplos de la diversidad funcional de canales iónicos Yimy Amarillo Octubre 2014
Yu and Catterall 2004
Canal de Sodio Canal de Calcio Hille, 2001; Yu and Catterall 2004
Subunidades Na v alpha en mamíferos TTX location properties and function S Brain, PNS AP upstroke S Brain AP upstroke S Brain, DRG, embr. neuropathic pain S DRG, Brain fast act/inact, high threshold, pain S DRG, Brain low threshold, AP upstroke S sk. Muscle skeletal muscle function R heart heart function R PNS (sensory) slow act/inact, low threshold, pain R PNS pain sensation R DRG, uterus, glia Na+ / water balance (Na C ) amino acid homology: % identity to NaV1.2.
Hille, 2001
Especialización de Na v en el segmento inicial del axón Na v 1.2: high threshold Na v 1.6: low threshold Hu et al., 2009
Mecanismo de iniciación de potenciales de acción en el segmento inicial del axón de una neurona piramidal
Corrientes persistentes y recurrentes de Na + TTX Inactivación incompleta (5% de los canales) Estado abierto durante la recuperación desde la inactivación Do& Bean, 2003; Huang, 2009
Resonancia o Frecuencia Preferencial de las Neuronas Hutchteon and Yarom 2000
Resonancia o Frecuencia Preferencial de las Neuronas Hutchteon and Yarom 2000
I NaP amplifica la resonancia en neuronas Mes V Wu et al., 2005
Eliminación de I NaP suprime el disparo rítmico de ráfagas en neuronas Mes V Wu et al., 2005
Canal Leak de sodio (NALCN)
Canal Leak de sodio (NALCN)
Canales de Calcio voltaje-dependientes
Na +, Ca +2 K +, Cl - voltagegated channels
Na +, Ca +2 K +, Cl - voltagegated channels enzymes contraction channel gating gene expression secretion of neurotransmitters calcium sensors signaling proteins
other receptors sensorial stimuli metabotropic receptors neurotransmitters Na +, Ca +2 K +, Cl - voltagegated channels ionotropic receptors: iglur, GABA other signaling cascades enzymes contraction channel gating gene expression secretion of neurotransmitters calcium sensors signaling proteins enzymes gene expression
Ca V alpha subunits in vertebrates adapted from Hille, 2001
I Ca at +10 mv from a holding of 50 mv Budde et al., 2002
Distribución y función de canales de calcio en neuronas
Neurona Tálamo-Cortical Disparo tónico Disparo en ráfagas -58 mv Llinás and Jahnsen 1982
transient I Ca2+ generates burst at hyperpolarized potentials - 85 mv - 60 mv -60 mv normal -60 mv TTX (no I Na ) -85 mv Huguenard & MacCormick, 1994
McCormick and Pape 1990
Rebound Burst Action Potentials Were Absent in the TC Neurons of low-threshold T-type Ca2 KO mice
Regulación de la excitabilidad por canales de calcio tipo T
Canalopatías de calcio en humanos
Los canales de potasio tienen múltiples funciones En células excitables: establecimiento el potencial de reposo repolarización el potencial de membrana durante el potencial de acción control del período inter-espiga terminación de periodos de disparo repetitivo generación de oscilaciones sub-umbral funciones de filtro en fenómenos de resonancia En células NO excitables: establecimiento del potencial de membrana mantenimiento de la concentración de K + extracelular driving force para el flujo de Ca ++ transporte de electrolitos en epitelios
Classes of K + Channels Voltage-gated K + Channels Ca ++ -activated voltage-dependent K + Channels Ca ++ -activated voltage-independent K + Channels Inward Rectifier K + Channels Leak K + Channels I/I max -100 V m (mv) 60 Weak Rectifiers Delay Rectifiers High Ca ++ Concentration Strong Rectifiers +40 mv -120 mv A Type Low Ca ++ Concentration
Determinantes de la diversidad funcional La diversidad genética per-se Modificaciones transcripcionales y postranscripcionales Subunidades auxiliares Heteromultimerización Compartimentalización sub-celular (microambiente molecular)
Two pore K + Channels (Leak K + Channels, Background K + channels) I/I max -125 60 V m (mv) +60 mv 10 ms - 95 mv -125 mv
Bayliss et al 2003
McCormick and Pape 1990
Inward Rectifier K + Channels 2TM I/I max -125 V m (mv) 60 +60 mv - 95 mv 10 ms -125 mv
Rectificadores fuertes clasicos Inward rectifiers activados por protínas G (GIRKs) Inward rectifiers inhibidos por ATP (K ATP )
Jongsma, H and Wilders, R., 2001
Rectificadores fuertes clasicos Inward rectifiers activados por protínas G (GIRKs) Inward rectifiers inhibidos por ATP (K ATP )
G protein-gated Inward Rectifier Potassium Channels (GIRK) (Kir3.1-Kir3.4)
Tres modos de acción de GIRKs
GIRKs forman heteromultímeros
Ca ++ -activated voltage-dependent K + Channels (Slo) Ca ++ -activated voltage-independent K + Channels (SK) I/I max 6 TMD -125 V m (mv) 60 High Ca ++ Concentration Low Ca ++ Concentration +60 mv - 95 mv -125 mv
Sah and Faber 2002
Hu et al 2001
Ca ++ activated K + channels mediate AHP Sah and Faber 2002
AHP y envejecimiento Disterhoft and Oh 2006-7
Oh et al 2010
Funciones de canales SK
Los canales SK posibilitan alta frecuencia de disparo y cambio de modo
Voltage-gated K + Channels (KCNQ) (Kv7) I/I max 6 TMD V m (mv) -70 60 +60 mv - 95 mv -125 mv 100 ms
La corriente M (neuronas simpáticas)
Voltage-gated K + Channels (Kv) I/I max 6 TMD -125 V m (mv) 60 10 ms +60 mv - 95 mv -125 mv
Los canales Kv3 posibilitan disparo repetitivo a altas frecuencias
Los canales Kv3 posibilitan disparo repetitivo a altas frecuencias
Los canales Kv3 controlan la liberación de neurotransmisores Goldberg et al 2005
Los canales Kv3 controlan la liberación de neurotransmisores Goldberg et al 2005
Hyperpolarization Activated Cationic Channels (HCN) Biel et al 2009
Hyperpolarization Activated Cationic Channels (HCN) Biel et al 2009
Ih estabiliza el potencial de membrana
La Interacción entre Ih e IKir explica la biestabilidad de interneronas colinérgiacas del estriado Wilson 2005
La Interacción entre Ih e IKir explica la biestabilidad de interneronas colinérgiacas del estriado Wilson 2005
M and H resonance in Hippocampus Hu et al 2002
M and H resonance in Hippocampus Hu et al 2002