NEUROPROTECCIÓN EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE: UNA ESTRATEGIA A FUTURO?

Transcripción

1 NEUROPROTECCIÓN EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE: UNA ESTRATEGIA A FUTURO? Por Vladimiro Sinay Encargado del Área de Enfermedades Desmielinizantes. Instituto de Neurociencias de Fundación Favaloro. Durante años se hizo hincapié en que la Esclerosis Múltiple era una enfermedad desmielinizante, sin embargo con el correr del tiempo aumentó la atención en la lesión de los axones que ya era conocida hace tiempo. Hoy en día nadie se atrevería a afirmar que la esclerosis múltiple es una enfermedad exclusiva de la mielina. Mecanismos de Degeneración neuronal: Durante la inflamación se producen múltiples situaciones deletéreas. El glutamato es un neurotransmisor exitatorio generado en esta situación y resulta tóxico en exceso. Ciertas enzimas como la calpaina y las metaloproteasas destruyen el esqueleto axonal. Durante los brotes de enfermedad hay una afluencia de linfocitos T citotóxicos, que junto con los macrófagos son dirigidos hacia las neuronas y producen su lesión. En la inflamación hay liberación de sustancias citotóxicas algunas producen lesión específica mediada por receptores como el factor de necrosis tumoral y otras inespecífica como ser el glutamato y las proteasas y el óxido nítrico. Este último potencia su acción lesiva si el axón afectado se encuentra activo en ese momento. El glutamato es un neurotrasmisor que se libera en el contexto de inflamación y ejecuta su acción a través de distintos receptores. Uno de ellos, el receptor AMPA/Kainato, parecería ser el que media el daño en la mielina, neuronas y oligodendrocitos. La Mielina per se no solo es una protectora física del nervio, sino que también tiene funciones tróficas. La pérdida de esta vaina protectora produce edema axonal haciéndole perder su integridad. Paralelamente la pérdida de células gliales como ser los oligodendrocitos productores de mielina podría provocar una pérdida secundaria de axones preservados al no aportar sus funciones de controles de potasio, calcio o de niveles de neurotransmisores locales. La glía es por último, también colaboradora en el sostén y reparación de axones lesionados. La degeneración Walleriana es la perdida de la porción distal del axón luego de una transección del mismo. Este fenómeno también es visto en la Esclerosis Múltiple.

2 Una vez producidos todos estos mecanismos existe una vía común final de muerte axonal: se pierden las mitocondrias que son la principal fuente de energía celular, se produce una entrada masiva de sodio y calcio, activación de las calpaínas y destrucción de la estructura neuronal. Posibilidades terapéuticas: La sospecha de que la Esclerosis Múltiple es producida por procesos inflamatorios y también neurodegenerativos, abre las puertas para nuevas estrategias de investigación terapéutica. Los tratamientos con efectividad comprobada hasta ahora fueron pensados en sus inicios como moduladores de la inmunidad. Actualmente se han identificados varios mecanismos de degeneración neuronal, que abren la posibilidad de desarrollar nuevos tratamientos neuroprotectores que se encuentran en investigación. La inflamación producida en el sistema nervioso tiene dos caras diferentes y opuestas. En primera instancia la ya conocida lesión provocada sobre la mielina y las neuronas; pero por otro lado en el camino opuesto, la respuesta inflamatoria genera la producción de ciertas sustancias llamadas neurotrofinas que son indispensables para la reparación de las lesiones producidas. Por este motivo es que los tratamientos actuales más efectivos para la enfermedad no son aquellos que suprimen la inmunidad (como una quimioterapia) sino aquellos que la modulan: la inflamación es necesaria para la recuperación de las lesiones. Es por este motivo que actualmente se están investigando caminos diferentes de tratamiento y no solo apuntados al delicado balance del sistema inmunológico. Agentes anti excitotoxicidad: Si una neurona es estimulada durante un tiempo prolongado sin descanso se produce su degeneración. El principal neurotransmitor excitatorio es el glutamato. Este tiene varios receptores llamados NMDA, AMPA y Kainato. Se ha visto en estudios en modelos experimentales de esclerosis múltiple que los antagonistas de receptores de este neurotransmisor, producen una marcada reducción en el déficit neurológico provocado por la enfermedad. Actualmente muchos de estos antagonistas de los receptores AMPA/ Kainato de glutamato se encuentran en estudio en la enfermedad. Inhibidores de la síntesis de Oxido Nítrico: El oxido nítrico es una sustancia liberada durante la inflamación que produce lesión de las células. Sin embargo también regula múltiples funciones corporales como por ejemplo la presión arterial. Es por este motivo que si bien se están estudiando múltiples fármacos que inhiben la enzima que sintetiza el óxido nítrico, hay que contemplar que esta molécula

3 es indispensable para la fisiología normal del ser humano. Para complicar aún mas las cosas esta sustancia también tiene un rol en la neuroprotección. El objetivo es encontrar drogas que reduzcan la síntesis de oxido nítrico a sus valores normales. Otro camino alternativo es encontrar bloqueantes del oxido nítrico que se unan directamente a él e inhiban su efecto. Inhibidores de Calpaínas: Las calpaínas son enzimas que degradan proteínas y son activadas por el calcio. Esta degradación es indispensable en la vida para degradar proteínas que ya no son útiles y deben eliminarse. Sin embargo, durante la inflamación producida por la esclerosis múltiple se produce un ingreso importante de calcio que activa estas enzimas generando degradación de las proteínas de las neuronas y su consiguiente muerte. Por este motivo la inhibición de esta enzima podría disminuir la lesión producida. Radicales Libres: Estas sustancias se liberan durante la inflamación por el sistema inmune, generando lesión de las células. La selegelinia, la rasagilina, la coenzima Q10, la vitamina E y el Ginko Biloba son ejemplos de fármacos que disminuyen la producción de estas sustancias lesivas y han sido probadas en distintas enfermedades con resultados diversos. Terapias anti apoptóticas: La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso normal en los organismos para eliminar grupos celulares inútiles o peligrosos. Sin embargo una alteración del delicado proceso de selección de las células destinadas a la muerte puede producir un desequilibrio con la consiguiente eliminación de unidades útiles o acumulación de células dañinas. Las caspasas son enzimas proteo líticas indispensables en el proceso de apoptosis y se han identificado 16. La caspasa 3 es la más estudiada a nivel cerebral. La investigación actual apunta a encontrar inhibidores selectivos para evitar la muerte celular. Canales de sodio: Las neuronas expuestas al Oxido Nítrico degeneran, y lo hacen de modo más severo si se encuentran activas durante dicha exposición. Varias drogas bloqueantes de los canales de sodio, indispensables para esa activación, generan una protección de la célula.

4 Inhibición de las Metaloproteasas: Estas enzimas son las encargadas de degradar la membrana basal para permitir el ingreso de los linfocitos en el sistema nervioso y generar la respuesta inflamatoria local. Inhibidores de estas proteínas podrían ser útiles para proteger el encéfalo. Factores Neurotróficos: Se han aislados múltiples substancias protectoras y regeneradoras de distintas poblaciones celulares del Sistema Nervioso como el BDNF, el GDNF, el CNTF entre otros. La utilización de éstas pueden redundar en protección celular o regeneración. Propiedades neuroprotectoras de fármacos ya utilizados en la enfermedad: Si bien las líneas de investigación arriba mencionadas se encuentran en estadios muy preliminares hay fármacos bien conocidos que han demostrado ya en estudios clínicos propiedades neuroprotectoras. Por ejemplo los interferones beta producen incrementos de factor de crecimiento neural generado por los astrocitos. Este aumento puede generar la supervivencia de oligodendrocitos (las células que sintetizan la mielina) y la recuperación neuronal. Los interferones también disminuyen la astrocitosis reactiva (cicatrización a nivel cerebral) que impide la reorganización de las neuronas. Se ha visto que in vitro favorecen la proliferación neuronal. En estudios clínicos han demostrado disminuir la carga lesional en T1 por resonancia que es un marcador indirecto de daño axonal. El acetato de glatiramer (Copaxone) ha demostrado aumentar los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) que es útil para la regeneración neuronal. En diversos estudios de modelos de experimentación animal ha demostrado disminuir la lesión neuronal. Al igual que los interferones disminuyen la carga lesional en T1 por resonancia. Las estatinas son medicaciones utilizadas para controlar los niveles de colesterol. Estas medicaciones tienen un efecto en la inflamación e inhiben la oxido nítrico sintetasa inducible (inos), con un consiguiente efecto neuroprotector. En estudios abiertos de Esclerosis Múltiple han probado reducir el número y tamaño de nuevas lesiones. La minociclina es un antibiótico que provee protección contra la toxicidad generada por glutamato y su receptor NMDA, inhibiendo este receptor a nivel microglial.

5 El Riluzole (utilizado en la Esclerosis Lateral Amiotrófica) en un estudio piloto con pocos pacientes parece haber disminuido la atrofia de la médula espinal en pacientes con Esclerosis Múltiple. Como conclusión, podríamos decir que en la Esclerosis Múltiple hasta ahora el principal enfoque terapéutico apuntaba a modular la respuesta inflamatoria. Sin embargo, en esta enfermedad no solo hay inflamación y desmielinización, sino que también se produce una degeneración neuronal. Probablemente los tratamientos del futuro, combinen la modulación del sistema inmunológico, la protección neuronal y paralelamente la regeneración de las lesiones producidas.