Atención farmacéutica a pacientes diagnosticados de diabetes mellitus

capítulo 2 Atención farmacéutica a pacientes diagnosticados de diabetes mellitus Nuria Guadalupe Calderón Beitia García-Botey Berrotaran M.ª del Buensuceso Fernández Elena del Primo Pozo M.ª Berta Puy Lasheras Pérez Montero Aldaz 2.3. Comunicación interpersonal en Atención 1. Introducción Farmacéutica 1.1. Impacto económico y social de la diabetes 2.4. 1.2. Antecedentes Objetivos 2.6. Sistemas de calidad. Gestión de prcesos y recursos 2. Fisiología del metabolismo hidrocarbonado Procedimientos normalizados de trabajo (PNT) 3. Diagnóstico y clasificación de la diabetes mellitus 4. Terapéutica de la diabetes mellitus 4.1. Medidas terapéuticas generales 4.2. Fármacos empleados en el tratamiento de la diabetes 5. Actuación del farmacéutico ante el paciente diabético 5.1. Prevención. Detección precoz de la diabetes 5.2. Educación diabetológica 5.3. Dispensación activa 5.4. Indicación farmacéutica 5.5. Seguimiento farmacoterapéutico 02_Diabetes_mellitus.indd 1 26/10/05 16:31:07

6. Casos prácticos 6.1. Indicación farmacéutica 6.2. Dispensación activa Nuria Calderón García-Botey Elena Primo M.ª Puy Pérez Montero 6.3. Seguimiento farmacoterapéutico 2.3. Comunicación interpersonal en Atención 7. Anexo Farmacéutica 7.1. Criterios diagnósticos de la diabetes 2.4. Antecedentes 7.2. Cumplimiento terapéutico. Test de Morisky-Green 2.6. 7.3. Sistemas Normas de de correcta calidad. administración Gestión de de prcesos los antidiabéticos y recursos Procedimientos orales (ADO) normalizados de trabajo (PNT) 7.4. Reacciones adversas más frecuentes de la terapia antidiabética 7.5. Principales interacciones de la terapia antidiabética 8. Bibliografía 9. Páginas web de interés 02_Diabetes_mellitus.indd 2 26/10/05 16:31:19

3 ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES 1. INTRODUCCIÓN La diabetes mellitus (DM) es un síndrome caracterizado por hiperglucemia, alteración del metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas y un riesgo incrementado de complicaciones vasculares. Hoy día constituye un problema de salud que afecta a millones de personas en el mundo y cuya prevalencia tiende a aumentar debido a los cambios en el estilo de vida, así como a la mayor esperanza de vida de la población. El coste de vidas humanas que causa esta enfermedad, así como los costes económicos debidos a la asistencia de individuos que sufren las complicaciones crónicas, justifica los esfuerzos encaminados a reducir al mínimo las complicaciones de la diabetes, así como a prevenir la aparición en los individuos predispuestos. 1.1. Impacto económico y social de la diabetes El informe de la OMS Impacto global de la diabetes 1995-2025: prevalencia, estimaciones cuantitativas y previsiones futuras plantea una serie de conclusiones basadas en los datos epidemiológicos de que disponemos en la actualidad, que dan idea de la magnitud del problema al que nos enfrentamos: De las dos formas básicas de diabetes, la tipo 2 se presenta principalmente en adultos y es, con mucho, la forma más habitual. Representa entre el 85 y el 90% de todos los casos de diabetes. Actualmente hay aproximadamente 143 millones de personas con diabetes en todo el mundo. Está previsto que esta cifra se eleve a 300 millones para el año 2025 debido, sobre todo, al aumento, envejecimiento y urbanización de la población. En los países en vías de desarrollo estas cifras representarán un aumento medio de casos del 170% y en los países desarrollados del 42%. Los aumentos de prevalencia entre 1995 y 2025 serán en China del 68% y en la India del 59%. Los países iberoamericanos y del Caribe, así como otras islas de Asia, experimentarán un aumento del 41%. En Oriente Medio aumentará el 30%. Este incremento será menor en los países de antigua economía socialista de Europa (26%) y de un 28% en los países propios de una economía de mercado, como es el caso de España. En los países en vías de desarrollo, la mayoría de las personas con diabetes tienen una edad de entre 45 y 64 años, frente a los 65 o más de los países desarrollados. Se prevé que esta tendencia se acentúe para el año 2025. Como mínimo, el 50% de todas las personas con diabetes desconoce que tiene la enfermedad. En algunos países, esta cifra puede llegar hasta el 80%. Un método multidisciplinario de cuidados de la diabetes ha demostrado que las estancias hospitalarias se reducen hasta el 58%, lo que implica un enorme beneficio económico. 02_Diabetes_mellitus.indd 3 26/10/05 16:31:20

4 ATENCIÓN FARMACÉUTICA Está ampliamente demostrado que el coste humano y económico de la diabetes se podría reducir notablemente si se invirtiera en prevención, sobre todo en el diagnóstico temprano, para evitar la aparición de complicaciones. Se estima que en España padece diabetes entre un 5 y un 6% de la población. De ellos, aproximadamente un 90% padecen diabetes tipo 2 y sólo un 10% tipo 1. Los cambios en el estilo de vida y el incremento de la esperanza de vida de la población conducen a un aumento progresivo de la incidencia de esta enfermedad. De acuerdo con los resultados de un estudio llevado a cabo en 2004 por la Universidad Carlos III de Madrid sobre costes directos sanitarios de los pacientes con diabetes mellitus en España, el coste directo estimado de los pacientes con DM oscila entre los 2.400 y los 2.675 millones de euros. Las partidas de mayor peso fueron los gastos hospitalarios (933 millones de euros), seguidos del coste de otros fármacos distintos de insulina y antidiabéticos orales (777-932 millones de euros). A continuación figura el coste de insulina y antidiabéticos orales (311 millones de euros), consultas de Atención Primaria (181-272 millones de euros), consultas de Atención Especializada (127-145 millones de euros) y consumibles (70-81 millones de euros). Esta distribución de gastos confirma la importancia de la prevención de complicaciones en los pacientes diabéticos y de la detección temprana de esta patología. Se considera que los costes sociales, atribuidos esencialmente a los pacientes con complicaciones, superan económicamente a los costes sanitarios, sin mencionar el impacto de la discapacidad en el medio familiar. Péptido C Cadena B 1.2. Objetivos En este capítulo vamos a revisar las principales características de la diabetes mellitus y las herramientas farmacológicas de que disponemos para su tratamiento, definiendo asimismo las posibilidades de actuación profesional del farmacéutico ante el paciente diabético. 2. FISIOLOGÍA DEL METABOLISMO HIDROCARBONADO La insulina, hormona secretada por las células β de los islotes Langerhans del páncreas, fue descubierta en 1921 por Banting y Best. En 1960, Sanger estableció la secuencia de aminoácidos de la insulina, lo que condujo a la síntesis completa de la proteína en 1963 y posteriormente a la elucidación de la estructura tridimensional por Hodgkin en 1972. La insulina es una proteína de 51 aminoácidos formada por dos cadenas polipeptídicas (Figura 1). La cadena A contiene 21 aminoácidos y la B, 30 aminoácidos. Ambas cadenas están unidas entre sí por puentes disulfuro y proceden de un precursor, la proinsulina, en el Cadena A Preproinsulina Proinsulina Insulina Figura 1. Esquema de la síntesis y liberación proteolítica de insulina en el páncreas. 02_Diabetes_mellitus.indd 4 26/10/05 16:31:22

5 que las cadenas A y B están conectadas entre sí por el péptido C. La proinsulina, procedente a su vez de la preproinsulina, es procesada inicialmente en el aparato de Golgi y almacenada en gránulos, donde es hidrolizada en insulina y péptido C, siendo segregadas hacia la circulación cantidades equimolares de ambos péptidos. El péptido C no tiene una función biológica conocida, pero puede servir como un índice de la secreción de insulina. La liberación de insulina desde el páncreas está sometida a múltiples factores de regulación, químicos, nerviosos y hormonales; pero son las modificaciones de los sustratos energéticos, glucosa, aminoácidos, ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos los que inducen cambios inmediatos en la respuesta, siendo el factor más importante el aumento en los niveles plasmáticos de glucosa. El páncreas mantiene una secreción basal mínima y libera puntualmente mayores cantidades en respuesta a estímulos, como el aumento de glucemia. La secreción de insulina (Figura 2) está mediada por canales de K + dependientes de ATP. En condiciones normales, las concentraciones de ATP mantienen abiertos los canales Receptor asociado a canal de K + Glucosa Aminoácidos Canal de K + sensible a ATP SULFONILUREAS Metabolismo - - K + K + AMPc ATP + Ca 2+ ADP ADP INSULINA Canal de Ca 2+ Ca 2+ + Fosforilaciones Figura 2. Mecanismo de secreción de insulina en la célula pancreática. + P y contribuyen de forma sustancial a mantener el potencial de membrana en reposo de las células β. Cuando el nivel de glucosa aumenta, entra en las células β mediante un proceso de transporte especializado, mediado por transportadores como el GLUT1 y GLUT2. La glucosa es metabolizada en el interior de la célula a glucosa-6-p por la enzima glucoquinasa, aumentando el nivel intracelular de ATP. El aumento de ATP ocasiona la apertura del canal de K + y la salida de este ión, por lo que la célula β sufre una despolarización que activa de modo compensatorio los canales de Ca 2+ voltaje-dependientes, dando como resultado la entrada de Ca 2+ y la puesta en marcha de los procesos Ca 2+ -dependientes, que terminan favoreciendo la liberación de la insulina. La glucosa a concentraciones elevadas sensibiliza a la célula, de manera que facilita una mayor secreción de insulina provocada por otros estímulos. La insulina se fija a receptores específicos de membrana situados en células insulino-sensibles, de hígado, músculo esquelético y tejido adiposo. El receptor insulínico pertenece al grupo de los receptores con actividad tirosínquinasa. El receptor es una glucoproteína que consta de dos subunidades proteicas α y dos subunidades β. Ambas subunidades están unidas por puentes disulfuro (Figura 3). La insulina se fija selectivamente a la subunidad α, situada en la parte externa de la membrana, y, como consecuencia, la subunidad β situada en el interior se autofosforila y fosforila a otras proteínas citosólicas, lo que lleva posteriormente a cambios moleculares y celulares que posibilitan las acciones biológicas de la insulina. El efecto de la insulina, fácilmente detectable por ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES 02_Diabetes_mellitus.indd 5 26/10/05 16:31:24

6 ATENCIÓN FARMACÉUTICA - S - S - α - S - S - α - S - S - Tirosín-kinasa Cascada de kinasas Almacenamiento de glucógeno Figura 3. Receptor de insulina. β INSULINA Glicolisis la reducción de la glucemia, es consecuencia de la acción de la hormona y consiste en promover el almacenamiento de sustratos energéticos, glucosa, lípidos y su utilización en las correspondientes células especializadas. En el hígado. Favorece la actividad de la glucógeno-sintetasa, estimulando la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa. Inhibe la conversión de ácidos grasos y aminoácidos en cetoácidos, y la de aminoácidos en glucosa (gluconeogénesis). En el músculo. Acelera el transporte de glucosa al interior de la célula por activación del sistema transportador; induce la glucógeno-sintetasa e inhibe la fosforilasa. Al mismo tiempo, estimula el transporte de algunos aminoácidos al interior de la célula y promueve la actividad ribosómica para sintetizar proteínas. En el tejido adiposo. Favorece el depósito de grasa en el tejido adiposo. Para ello, reduce la lipólisis intracelular mediante la inhibición de la lipasa intracelular; favorece el transporte de glucosa a las células para generar glicerofosato, necesario para la esterificación de ácidos grasos y formación de triglicéridos, y activa la lipoproteínlipasa del plasma que, al hidrolizar los triglicéridos de las lipoproteínas plasmáticas, proporciona ácidos grasos para su ulterior esterificación dentro de las células. Otros efectos. En el cerebro existen receptores β insulínicos de características similares a las de los situados en órganos periféricos. Sin embargo, no participan en funciones de transporte de glucosa, pero es posible que actúen modulando ciertas funciones neuronales de crecimiento, diferenciación y actividad neuronal. Las acciones anabólicas de la insulina se resumen en la Tabla 1 y comprenden la estimulación del uso y almacenamiento intracelular de glucosa, aminoácidos y ácidos grasos. 3. DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN DE LA DIABETES MELLITUS El diagnóstico de la diabetes se lleva a cabo mediante el ajuste de los perfiles de glucemia del individuo a un criterio previamente establecido que se resume en la Tabla 2. La clasificación actual de la diabetes, fruto del acuerdo de expertos de la ADA (American Diabetes Association) y la OMS, se basa en la etiología del proceso (Tabla 3). No se consideran adecuados actualmente los términos diabetes insulinodependiente y diabetes no insulinodependiente. La DM tipo 1 es causada por la destrucción de las células β-pancreáticas, siendo por tanto la reserva insulínica nula o escasa. La diabetes tipo 2 se debe a diversos grados de resistencia a la acción de la insulina, a una secreción insuficiente o a ambas. La resistencia a la insulina es un componente fundamental de la DM tipo 2. En este 02_Diabetes_mellitus.indd 6 26/10/05 16:31:27

7 TABLA 1 Carbohidratos Grasas Proteínas EFECTO DE LA INSULINA EN LA HOMEOSTASIS ENERGÉTICA Aumenta el transporte de glucosa Aumenta la síntesis de glucógeno Aumenta la glucolisis Inhibe la gluconeogénesis Aumenta la actividad de la lipoproteín-lipasa Aumenta el almacenamiento de grasa en los adipocitos Inhibe la lipolisis Aumenta la síntesis hepática de lipoproteínas Inhibe la oxidación de ácidos grasos Aumenta la síntesis de proteínas Aumenta el transporte de aminoácidos caso, está alterado el balance entre la secreción de insulina por las células β y la acción periférica de la insulina en tejidos periféricos. Muchos obesos presentan inicialmente insulinorresistencia y no desarrollan DM; sin embargo, con el tiempo las alteraciones en la secreción de insulina por las células β determinarán su aparición. En este tipo de DM parece existir un defecto programado de la secreción de insulina. La hipótesis más admitida considera como factor desencadenante de la enfermedad a la insulinorresistencia en el tejido muscular. En un primer estadio, la función de las células beta-pancreáticas es normal y puede compensar mediante la hiperinsulinemia la resistencia a la insulina, manteniendo relativamente normal la tolerancia a la glucosa. Con el tiempo, aparece un agotamiento progresivo en la secreción de las células β, la cual pudiera estar programada genéticamente, lo que origina hiperglucemia. Ésta, a su vez, puede participar en la generación de la resistencia a la insulina, así como alterar la secreción de las células β por glucotoxicidad. La resistencia a la insulina parece ser, por tanto, un factor fundamental en la aparición de la DM tipo 2, en la que además intervienen numerosos factores: genéticos, ambientales y metabólicos, aislados o en su conjunto, que son capaces de causar hiperglucemia, reflejando la complejidad de la patogenia de esta enfermedad. El deterioro de la tolerancia a la glucosa puede detectarse si las cifras de glucemia en ayunas se encuentran en el intervalo de 100-126 mg/dl y/o si a las 2 horas de una sobrecarga oral de glucosa la glucosa plasmática se encuentra entre 140 y 200 mg/dl. Tanto para el personal sanitario como para el paciente es menos importante etiquetar correctamente el tipo de diabetes que entender la patogénesis de la hiperglucemia y tratarla eficazmente. ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES TABLA 2 CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA DIABETES MELLITUS (ADA, 1998) 1. Síntomas de diabetes y determinación ocasional de una concentración de glucosa en plasma 220 mg/dl ( 11,1 mmol/l). Ocasional se define como cualquier hora o día sin tener en cuenta el tiempo transcurrido tras la última comida. 2. Glucosa plasmática en ayunas 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l). En ayunas se define como la ausencia de consumo de calorías durante un mínimo de 8 horas. 3. Glucosa plasmática a las 2 horas 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l) durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. 02_Diabetes_mellitus.indd 7 26/10/05 16:31:29

8 ATENCIÓN FARMACÉUTICA TABLA 3 CLASIFICACIÓN DE LA DIABETES MELLITUS (ADA, 1998) Diabetes de tipo 1 - Autoinmune - Idiopática Diabetes tipo 2 - Puede ser predominantemente insulinorresistente o insulinodeficiente. Otros tipos específicos - Defectos genéticos de la función de las células β. - Defectos genéticos de la acción de la insulina. - Enfermedades del páncreas endocrino. - Endocrinopatías. - Inducida por fármacos o productos químicos. - Infecciones. - Formas infrecuentes de diabetes autoinmune. - Otros síndromes genéticos que se asocian a veces a la diabetes. Diabetes gestacional 4. TERAPÉUTICA DE LA DIABETES MELLITUS Los objetivos del tratamiento ideal están dirigidos a proporcionar: 1. Ausencia de síntomas atribuibles a la enfermedad. 2. Prevención de las complicaciones agudas (hipoglucemia e hiperglucemia). 3. Prevención de la enfermedad microvascular y neuropática. 4. Reducción del riesgo de enfermedad macrovascular al grado existente en los pacientes no diabéticos. 5. Esperanza de vida igual a la de los individuos no diabéticos. en algunos casos, la única intervención que se precisa. Deberá individualizarse en función de las necesidades energéticas y peso del individuo, así como de la existencia de otras enfermedades asociadas. Ejercicio: Debe ser el adecuado a cada persona y realizarse de forma habitual, pues favorece el consumo periférico de glucosa, aumenta la sensibilidad a la insulina, favorece la pérdida de peso y puede reducir la necesidad de tomar fármacos. Educación diabetológica: Fomenta en el diabético el autocontrol de su enfermedad. El control de los niveles de glucemia es el factor más importante para prevenir o retardar las complicaciones microvasculares y neuropáticas de la DM, junto con la autoelección de la dieta más apropiada a su estilo de vida y la lucha contra otros factores de riesgo, como la hipertensión arterial, el tabaquismo y las alteraciones lipídicas. Las determinaciones de glucemia capilar permiten al paciente controlar la situación y favorecen el cumplimiento tanto de las medidas generales como del tratamiento farmacológico. La determinación analítica de hemoglobina glicosilada (HBA1c) nos ofrece una aproximación de la media de glucemia en las 6-8 semanas anteriores y constituye hoy día el mejor índice disponible para estimar la calidad del control de glucemia. 4.1. Medidas terapéuticas generales En el tratamiento de la diabetes debemos considerar tres puntos clave junto a cualquier tratamiento farmacológico que el endocrino pudiera prescribir. Dieta: Constituye el elemento básico del tratamiento para todos los tipos de DM y, 4.2. Fármacos empleados en el tratamiento de la diabetes La importancia del control de la glucemia para prevenir o retardar las complicaciones microvasculares y neuropáticas de la diabetes mellitus, tanto de tipo 1 como de tipo 2, se ha 02_Diabetes_mellitus.indd 8 26/10/05 16:31:31

9 puesto de manifiesto en un estudio publicado en septiembre de 1998. Los resultados del mayor ensayo clínico sobre la diabetes tipo 2, The UK Prospective Diabetes Study (UKP- DS), muestran, en los 20 años que ha durado el estudio, los beneficios del tratamiento intensivo respecto a la reducción de las complicaciones a largo plazo, demostrándose, en consecuencia, que un control estricto de la glucemia previene las complicaciones. Las conclusiones de este trabajo aconsejan intensificar un buen control del tratamiento de la diabetes mellitus. 4.2.1. Insulina Hace ya más de 80 años, la introducción de la insulina en la terapéutica de la diabetes cambió drásticamente el horizonte de los pacientes diabéticos. En las últimas dos décadas se han producido importantes cambios tanto en la propia insulina como en su forma de utilización. La insulina es necesaria en la práctica totalidad de los pacientes con diabetes de tipo 1 y en muchos pacientes con diabetes de tipo 2. 4.2.1.1. Tipos de insulina Hasta hace pocos años, la insulina utilizada clínicamente procedía de la extracción del páncreas bovino y porcino. Actualmente no se comercializa en España ninguna insulina de origen animal, y todas ellas se obtienen mediante ingeniería genética, evitando así los problemas de pureza y antigenicidad que se presentaban con las primeras. Todas ellas se someten a un proceso de ultrapurificación para eliminar todo tipo de proteínas extrañas; por tanto, las principales diferencias dignas de ser tenidas en consideración entre las diversas insulinas son la rapidez de aparición del efecto, el pico máximo de actividad (o su ausencia) y, especialmente, su duración de acción. Para modificar la duración de acción de la insulina se recurre a distintos métodos: Unión a proteínas: hoy día se utiliza exclusivamente la protamina. Cristalización controlada: mediante adición de zinc y manipulando el ph del medio de cristalización, puede conseguirse que la insulina precipite, controlando el tamaño de los cristales. Con estos precipitados se preparan suspensiones de insulina-zinc para inyección, que liberan la hormona tanto más lentamente cuanto mayor es el tamaño de los cristales. Alteración de la secuencia de aminoácidos: ha permitido la obtención de análogos de insulina de acción rápida (insulina lispro) y ultralenta (insulina glargina). La evolución temporal de la acción clasifica a las insulinas en los 4 tipos generales siguientes: De acción rápida. Su acción se inicia a los 0-60 min de la inyección, y su efecto máximo se manifiesta a las 0,5-4 horas, con una duración aproximada de 2-8 horas. - Insulina regular. - Insulina lispro: es un análogo de la insulina obtenido mediante ingeniería genética, en el que se intercambian los aminoácidos 28 y 29 de la cadena B (prolina y lisina respectivamente). Esta modificación presenta menos tendencia a formar agregados hexaméricos, facilitándose así su absorción y, por tanto, el inicio de la acción. - Insulina aspart: análogo de insulina en el que se sustituye la prolina en posición 28 de la cadena B por aspartamo. - Insulina glulisina: es un análogo en el que se ha sustituido en la cadena B la asparagina en posición 3 por lisina y la lisina en posición 23 por ácido glutámico. De acción intermedia, preparadas para disolverse gradualmente. El inicio de acción se produce a las 2-4 horas, alcanzando el efecto máximo a las 4-10 horas, con una duración de acción de 10-16 horas - Insulina protamina neutra o NPH (Neutral Protamine Hagedorn): es una suspensión de cristales ortorrómbicos de insulina y protamina en cantidades equimolares (isofana). ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES 02_Diabetes_mellitus.indd 9 26/10/05 16:31:33

10 ATENCIÓN FARMACÉUTICA - Insulina lenta en suspensión de exceso de zinc: tiene un inicio de acción más lento que la NPH. - Insulina NPL: insulina lispro asociada a sulfato de protamina, lo cual retrasa el inicio de acción y prolonga la duración de la misma. - Insulina aspart protamina: como en el caso de la NPL, la asociación con protamina aumenta la duración de acción. De acción prolongada: 1. Lentas. Su acción se inicia entre 1 y 6 horas después de la administración, no presentan un pico plasmático pronunciado y tienen una duración de acción aproximada de 12-24 horas. - Insulina glargina: análogo de insulina humana en la que se sustituye la prolina en posición 21 de la cadena A por glicina y se añaden 2 argininas en posición 30 en la cadena B. Es completamente soluble a ph ácido (4), pero precipita a ph fisiológico cuando se administra subcutáneamente. Los microprecipitados formados a este nivel liberan lenta y continuamente pequeñas cantidades de insulina a lo largo de 18-24 horas. - Insulina detemir: se caracteriza por la presencia de un resto de ácido mirístico (un ácido graso saturado, con 14 átomos de carbono), ligado al grupo amino en posición ε de la lisina en posición 29 de la cadena B de la insulina. Por otro lado, carece de la treonina en posición B30. A diferencia de otras insulinas de larga duración, el depósito de la insulina no sólo se produce en el punto de inyección (mediante agregación y posterior desagregación paulatina, previa a su absorción por los capilares de la dermis), sino que, al fijarse en elevada proporción y afinidad a la albúmina plasmática, ésta constituye un depósito desde el cual es liberada posteriormente de forma lenta, prolongando la presencia de la insulina en el organismo y ralentizando su distribución a tejidos periféricos. El resto de ácido mirístico puede interferir la unión al receptor insulínico, lo cual explicaría su menor actividad frente a la insulina humana (4 veces menor). 2. Ultralentas. La acción se inicia a las 4-6 horas; el efecto máximo se produce a las 8-20 horas, y tienen una duración aproximada de 24-28 horas. - Insulina ultralenta: insulina en suspensión de zinc extendida y suspensión de insulina protamina zinc (PZI). También existen preparados comerciales mezcla de insulinas de acción rápida e intermedia en distinta proporción: por ejemplo, la denominada 30/70, que contiene un 70% de insulina NPH y un 30% de insulina regular; o la 50/50, que contiene un 50% de insulina NPH y un 50% de insulina regular. En la Tabla 4 se resumen los tipos de insulina comercializados en España y sus perfiles de acción. No debe olvidarse, sin embargo, que con todas las insulinas pueden encontrarse variaciones cinéticas interindividuales e intraindividuales (dependiendo de la zona de inyección, perfusión sanguínea ). 4.2.1.2. Administración de insulina La insulina se administra habitualmente en tratamiento crónico por vía subcutánea, aunque también puede administrarse por vía intramuscular o intravenosa, y parece probable la próxima disponibilidad de insulina para administrar por inhalación. La vía usual de administración es la subcutánea, si bien excepcionalmente la insulina regular puede administrarse por vía intravenosa. Es importante recordar que no todas las soluciones de insulina pueden administrarse por vía intravenosa y, obviamente, tampoco las suspensiones. La administración puede hacerse con jeringuillas especiales (graduadas en unidades de insulina, de dos en dos unidades) o jeringuillas precargadas, que permiten varias aplicaciones cambiando la aguja. También se dispone de distintos aparatos inyectores en forma de pluma estilográfica (Figura 4), que facilitan los regímenes de varias inyecciones al día y que, si bien precisan cierto aprendizaje de manejo, cuentan cada vez con mayor aceptación. Las plumas cuentan con un cuerpo hueco donde 02_Diabetes_mellitus.indd 10 26/10/05 16:31:37

11 TABLA 4 Normal (soluble o regular) Insulina aspart Insulina lispro Tipo Especialidades Presentación Insulina y análogos de acción rápida Efecto (h) Comienzo Máximo Duración Comentarios ACTRAPID 100 UI/ml vial 10 ml 0,5 1-3 5-8 Insulina en solución. Es la única ACTRAPID INNOLET 100 UI/ml 5 plumas prec. 3 ml que puede administrarse en caso necesario por vía IV ACTRAPID NOVOLET 100 UI/ml 5 jeringas 3 ml HUMULINA REGULAR HUMAPLUS REGULAR 100 UI/ml 6 plumas prec. 3 ml 100 UI/ml vial 10 ml NOVORAPID 100 UI/ml vial 10 ml 10-20 min 1-3 3-5 Variaciones moleculares de la NOVORAPID FLEXPEN 100 UI/ml 5 plumas prec. 3 ml insulina humana con menor capacidad para formar NOVORAPID PENFILL 100 UI/ml 5 cart. 3 ml agregados (hexámeros) tras su HUMALOG administración subcutánea, 100 UI/ml vial 10 ml 15 min 0,5-1,2 2-5 por lo que presentan un inicio de 100 UI/ml 5 cart. 1,5 ml acción más rápido y menor 100 UI/ml 5 cart. 3 ml duración de acción HUMALOG HUMAJET 100 UI/ml 5 plumas 3 ml HUMALOG PEN 100 UI/ml 5 plumas 3 ml Insulina glulisina(*) 15 min 55 min 1,5-5 Insulina zinc amorfa Insulina NPH (isofánica) Insulina y análogos de acción intermedia HUMAPLUS NPH 100 UI/ml 6 plumas 3 ml 1 HUMULINA NPH HUMULINA NPH PEN INSULATARD INSULATARD FLEXPEN INSULATARD INNOLET INSULATARD NOVOLET INSULINA Y ANÁLOGOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (I) 100 UI/ml vial 10 ml 100 UI/ml 6 plumas 3 ml 100 UI/ml vial 10 ml 100 UI/ml 5 plumas prec. 3 ml 100 UI/ml 5 plumas prec. 3 ml 100 UI/ml 5 jeringas 3 ml 5-10 12-16 Se obtiene por cristalización controlada con zinc en medio ácido. La insulina precipita en partículas pequeñas que se disuelven con rapidez. Únicamente se emplea para mezclas 1,5 2-8 4-12 18-20 24 Insulina retardada por adición de protamina y pequeñas cantidades de zinc. Lleva también mezclada una pequeña proporción de insulina normal (*) Autorizada en la Comunidad Europea en Septiembre de 2004 (Apidra ), pero no comercializada aún en España en septiembre de 2005. ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES 02_Diabetes_mellitus.indd 11 26/10/05 16:31:41

12 ATENCIÓN FARMACÉUTICA TABLA 4 INSULINA Y ANÁLOGOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (II) Tipo Especialidades Presentación Comienzo Efecto (h) Máximo Duración Comentarios Insulina y análogos de acción intermedia Insulina NPL HUMALOG NPL PEN 100 UI/ml 5 plumas 3 ml 1 6 15 Insulina lispro cristalizada con protamina, con perfil similar a la NPH Insulina zinc (70% cristalizada) MONOTARD 100 UI/ml vial 10 ml 2,5 7-15 20-40 Mezcla de un 30% de insulina zinc amorfa y un 70% de insulina zinc cristalina, resultando un preparado de acción intermedia Asociaciones de insulina y análogos de acción rápida e intermedia Insulina aspart protamina/ insulina aspart Insulina lispro protamina / insulina lispro Insulina /insulina isofánica NOVOMIX FLEXPEN 100 UI/ml 5 plumas prec. 3 ml 10-20 min 1 15-18 Perfil bifásico. La asociación de la NOVOMIX 30 PENFIL HUMALOG MIX 25 PEN HUMALOG MIX 50 PEN 100 UI/ml 5 cart. 3 ml 100 UI/ml 5 plumas 3 ml 100 UI/ml 5 plumas 3 ml 15 min 30-70 min 15 insulina rápida con protamina forma un complejo de duración de acción intermedia. La asociación presenta teóricamente ambos perfiles HUMAPLUS 30/70 100 UI/ml 6 plumas 3 ml 30 min 1-8 14 HUMULINA 10/90 100 UI/ml vial 10 ml 30 min 2-8 24 HUMULINA 20/80 100 UI/ml vial 10 ml 30 min 1-7 14-16 HUMULINA 30/70 100 UI/ml vial 10 ml PEN 100 UI/ml 6 plumas 3 ml 30 min 1-8 14 HUMULINA 50/50 100 UI/ml vial 10 ml 30 min 1-8 14 MIXTARD 10 NOVOLET 100 UI/ml 5 jeringas 3 ml 30 min 2-8 24 MIXTARD 20 NOVOLET 100 UI/ml 5 jeringas 3 ml 30 min 2-8 24 MIXTARD 30 100 UI/ml vial 10 ml 30 min 2-8 24 MIXTARD 30 INNOLET 100 UI/ml 5 jeringas 3 ml 30 min 2-8 24 MIXTARD 30 NOVOLET 100 UI/ml 5 plumas prec. 3 ml 30 min 2-8 24 MIXTARD 40 NOVOLET 100 UI/ml 5 jeringas 3 ml 30 min 2-8 24 MIXTARD 50 NOVOLET 100 UI/ml 5 jeringas 3 ml 30 min 2-8 24 02_Diabetes_mellitus.indd 12 26/10/05 16:31:42

13 TABLA 4 Insulina detemir Insulina glargina Tipo Especialidades Presentación Insulina zinc (90% cristalizada) Efecto (h) Comienzo Máximo Duración Insulina y análogos de acción prolongada Comentarios LEVEMIR FLEXPEN 100 UI/ml 5 plumas prec. 3 ml 6-8 NO 24 Variación molecular de la insulina, que, además de facilitar la formación de hexámeros que dificultan la absorción, presenta una elevada unión de alta afinidad a la albúmina, retrasando su inicio de acción e incrementando su permanencia LANTUS LANTUS OPTISET INSULINA Y ANÁLOGOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (III) 100 UI/ml vial 10 ml 100 UI/ml 5 cart. 3 ml 100 UI/ml 5 plumas prec. 3 ml 2 NO 18-24 Variación molecular de la insulina que forma microprecipitados a PH fisiológico que liberan lentamente la insulina ULTRATARD 100 UI/ml vial 10 ml 4 8-20 24-28 Se obtiene por cristalización controlada con zinc en medio alcalino. La insulina precipita en cristales grandes que se disulven lentamente ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES se incorpora el cartucho de insulina, o bien llevan un cartucho integrado (plumas precargadas desechables), y permiten la administración de insulina en incrementos de una o dos unidades, dependiendo de los modelos. Las bombas de infusión administran mediante un catéter una dosis basal de insulina vía subcutánea, suplementada por dosis extra antes de las comidas. La concentración de la insulina se ha adecuado en toda Europa a 100 UI/ml, lo cual permite el empleo de los mismos dispositivos de inyección. 4.2.1.3. Programas de insulina La evidencia de que el control estricto de la glucemia puede prevenir las complicaciones a largo plazo de la diabetes ha definido una tendencia a usar pautas posológicas orientadas a ajustar lo más estrechamente que se pueda la administración de insulina a las variaciones diurnas de la glucemia. Esto implica regímenes de varias inyecciones diarias y control de glucemia por el propio enfermo. Las pautas más utilizadas habitualmente son: Dos dosis (antes del desayuno y por la tarde) de una mezcla de insulina intermedia e insulina rápida. La popularidad de este régimen explica la difusión de los preparados de insulinas bifásicas. Una dosis diaria de insulina de acción prolongada (por la mañana o por la noche, sustituida a veces por una dosis de insulina intermedia al acostarse) y tres inyecciones de insulina rápida al día antes de las principa- 02_Diabetes_mellitus.indd 13 26/10/05 16:31:43

14 ATENCIÓN FARMACÉUTICA 0 1 A Capuchón Membrana de goma 12 unidades Cartucho de insulina Ventana de escala residual Escala residual Carcasa protectora externa Protector interno de la aguja Aguja Lámina protectora de aluminio 18 Capuchón Escala de dosis Membrana de goma Escala indicadora del nivel de insulina Cartucho de insulina Indicador de dosis B manera uniforme cada día tanto la actividad como las horas y cantidades de las comidas y basarse en ello para prescribir una dosis de insulina relativamente constante. 4.2.1.4. Efectos adversos del tratamiento con insulina Selector de dosis Ventana indicadora de dosis Émbolo les comidas. Este régimen necesita pacientes motivados, pero tiene la ventaja de permitir horarios de comidas más flexibles. Actualmente las pautas de administración de insulina para la diabetes tipo 1 tienen múltiples componentes que intentan simular los dos tipos normales de secreción fisiológica de insulina de la siguiente manera: 1. Aportando cantidades que proporcionen la insulina postprandial coincidiendo con cada comida. 2. Aportando otras cantidades que proporcionen la insulinemia basal durante la noche y entre las comidas. Al considerar por separado las necesidades de insulina postprandiales y basales, se consigue una flexibilidad en la conducta alimentaria y en la actividad. Sin embargo, un enfoque de este tipo requiere la colaboración del paciente, para controlar de forma cuidadosa la glucemia varias veces al día. Un enfoque alternativo, si falta monitorización frecuente, consiste en mantener de Código de color Escala de émbolo Émbolo Figura 4. Modelos de plumas precargadas. A) flexpen; B) pen; y agujas desechables. El principal problema que puede producirse con el tratamiento de insulina es el riesgo de hipoglucemia. Otros problemas son las reacciones cutáneas a la insulina y las reacciones inmunológicas frente a ésta, que dan lugar a alergias y resistencias a dicha hormona. La lipoatrofia o lipohipertrofia en el sitio de inyección pueden causar alteraciones de la absorción. 4.2.2. Antidiabéticos orales Los antidiabéticos orales son un grupo heterogéneo de fármacos, tanto desde el punto de vista químico como de su mecanismo de acción. Están indicados en el tratamiento de la DM tipo 2 cuando, después de utilizar medidas higiénico-dietéticas durante 3-6 meses, el control glucémico no es adecuado. Se incluyen los siguientes grupos: Hipoglucemiantes/secretagogos: - Sulfonilureas. - Derivados del ácido carbamoil metilbenzoico: meglitinidas. Antihiperglucémicos/no secretagogos: - Biguanidas. - Inhibidores de las α-glucosidasas. - Tiazolidindionas (glitazonas). 02_Diabetes_mellitus.indd 14 26/10/05 16:31:45

15 Todos estos fármacos con diferente mecanismo de acción pueden utilizarse solos o asociados, y en ocasiones junto con insulina. El criterio para la selección de un fármaco está condicionado por las características del paciente: estado de la enfermedad, peso, edad, función renal, etc., y por las propiedades farmacológicas de los antidiabéticos disponibles: mecanismo de acción, efectos adversos, perfil de seguridad, etc. 4.2.2.1. Sulfonilureas Estructura química. Todos los fármacos del grupo son derivados de las sulfamidas (Figura 5), en los cuales la estructura sulfonilurea constituye el grupo esencial de la actividad hipoglucemiante. Diversas sustituciones en el anillo bencénico y en el grupo urea han dado lugar a compuestos cuya potencia, dosis requerida, propiedades farmacológicas y duración de acción difieren notablemente. En la Tabla 5 se indican las características farmacocinéticas de los fármacos del grupo y las especialidades comercializadas en España. Mecanismo de acción. Las sulfonilureas estimulan la liberación de la insulina desde las células β-pancreáticas, por un mecanismo de acción similar al mecanismo por el cual se produce la liberación de insulina en condiciones fisiológicas. Las sulfonilureas se fijan al receptor asociado al canal de K + en las células β-pancreáticas y se produce el bloqueo de los canales de potasio dependientes de ATP, lo que se traduce en una despolarización prolongada de la membrana celular, con el consiguiente ingreso de Ca 2+ extracelular. El aumento de calcio citosólico hace que los gránulos de insulina se desplacen hacia la superficie celular, donde su contenido es liberado por exocitosis desde los gránulos secretorios hacia el torrente circulatorio (Figura 2). En los primeros meses de tratamiento con sulfonilureas se produce un aumento de la ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES Fórmula general R 1 SO 2 NHCNH R 2 Primera generación Tolbutamida H 3 C- -C 4 H 9 Clorpropamida Cl- -C 3 H 7 Segunda generación R 1 R 2 Tolazamida H 3 C- N Acetohexamida Glibenclamida H 3 C-CO- Cl OCH 3 O CONH(CH 2 ) 2 Glipizida H 3 C CONH(CH 2 ) 2 N Glicazida H 3 C- N Figura 5. Estructura química de las sulfonilureas. N 02_Diabetes_mellitus.indd 15 26/10/05 16:31:47

16 ATENCIÓN FARMACÉUTICA TABLA 5 CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LAS SULFONILUREAS Y ESPECIALIDADES QUE LAS CONTIENEN Principio activo Eliminación Duración de acción Dosis diaria (mg/día) Clorpropamida Hepática y renal 24-72 100-500 (una vez al día) Glibenclamida Hepática 12-16 2,5-20 (1-2 veces al día) Gliclazida Hepática 12-18 40-320 (una vez al día) Glimepirida Hepática y renal 24 1-4 (una vez al día) Glipizida Hepática 6-10 2,5-30 (1-2 veces al día) Gliquidona Hepática 2-4 45-280 (1-3 veces al día) Glisentida Renal 12-15 2,5-20 (1-2 veces al día) Tolbutamida Hepática 6-12 500-2.000 (tres veces al día) Especialidades Diabinese Daonil Euglucon Glucolon Norglicen Diamicron Amaryl Glibenese Minodiab Glurenor Staticum Rastinon concentración de insulina plasmática en ayuno, pero conforme avanza el tratamiento los niveles plasmáticos de insulina pueden ir descendiendo, aunque la tolerancia a la glucosa mejore. De ahí que se piense que la acción mantenida de las sulfonilureas se deba no sólo a la acción secretora de insulina, sino también a un mejor aprovechamiento de la acción de la hormona en los tejidos. De hecho, las sulfonilureas pueden aumentar la acción hipoglucemiante de la insulina exógena incluso en animales pancreatectomizados y facilitar el transporte de hexosas y la síntesis de glucógeno en células aisladas en cultivo. Este hecho se atribuye a una acción sobre el receptor insulínico o algún proceso posterior a su activación. En algunos sistemas se ha demostrado que los hipoglucemiantes orales aumentan el número de receptores insulínicos; sin embargo, predomina la idea de que su acción mantenida se establece a nivel post-receptor, con lo que aumenta la utilización periférica de glucosa. Las sulfonilureas producen, además, un marcado descenso en la producción hepática de glucosa, de gran importancia en el tratamiento de la DM tipo 2 (Figura 6). Características farmacocinéticas: - En general, se absorben bien por vía oral. La absorción disminuye en situación de hiperglucemia. La eficacia clínica a una dosis apropiada es la misma para todas las sulfonilureas, excepto la tolbutamida. - Se fijan fuertemente a proteínas plamáticas (88-99%), pudiendo sufrir interacciones medicamentosas con numerosos fármacos por desplazamiento de su unión a proteínas. 02_Diabetes_mellitus.indd 16 26/10/05 16:31:48

17 Intestino Hígado GLUCOSA SULFONILUREAS INSULINA Páncreas Célula muscular Figura 6. Lugares de acción hipoglucimiane de las sulfonilureas. - La mayor parte son metabolizadas en el hígado para dar lugar a metabolitos activos o inactivos, excepto la clorpropamida, que se excreta en cantidades importantes en la orina. - Se eliminan normalmente por vía renal, de manera que la insuficiencia renal prolonga la acción hipoglucemiante de estos fármacos. Como excepción, la gliquidona se excreta por bilis en un 95%. Las sulfonilureas atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche materna. El comienzo y la duración de acción de las distintas sulfonilureas disponibles son importantes parámetros a considerar. Un comienzo de acción rápido disminuye el tiempo que tarda en segregarse la insulina, y se reduce la magnitud y la duración de la hiperglucenia postprandial. Una sulfonilurea de acción prolongada permite administrar menos dosis al día, pero si se produce un episodio hipoglucémico, éste será más prolongado. Por ello, pese a la comodidad de la dosis única diaria, es prudente, a veces, recurrir a sulfonilureas de acción corta (por ejemplo: en pacientes ancianos con hábitos dietéticos irregulares). La glibenclamida es una de las de mayor potencia hipoglucemiante, y está recomendada preferentemente en pacientes menores de 65 años. Debe utilizarse con cuidado en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal por el riesgo elevado de hipoglucemia. En estos pacientes se recomienda un hipoglucemiante de vida media corta y menor potencia (glipicida). Las sulfonilureas de segunda generación son más activas como secretoras de insulina que las de primera, (tolbutamida es la menos potente), aunque su efecto hipoglucemiante máximo no es mayor y los fracasos probablemente similares. En general, hay pocas evidencias que sugieran que una sulfonilurea ofrece ventajas específicas sobre otras. La única propiedad interesante se deriva de la menor unión a proteínas plasmáticas y de un menor riesgo de producir interacciones medicamentosas. En general, no existiendo circunstancias especiales, algunos expertos prefieren comenzar con la glibenclamida por su duración de acción adecuada, margen de dosis amplio y mínima posibilidad de interacción. La clorpropamida es un medicamento que sigue siendo muy usado, pero debido a su larga semivida hay que tener precaución en ancianos y pacientes con insuficiencia renal. Indicaciones. Las sulfonilureas se consideran fármacos de elección en pacientes con DM tipo 2 que no requieran insulina, que no sean obesos y que no respondan adecuadamente al tratamiento dietético. Reacciones adversas. En general, las sulfonilureas son bien toleradas y la frecuencia de efectos adversos es baja. El principal problema es la hipoglucemia, que aumenta marcadamente con la edad y en pacientes con insuficiencia + ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES 02_Diabetes_mellitus.indd 17 26/10/05 16:31:49

18 ATENCIÓN FARMACÉUTICA COOHO N H nateglinida CH 3 CH 3 H 3 C CH3 N H N Figura 7. Estructuras químicas de las meglitinidas. O renal. Su aparición se asocia frecuentemente con el consumo de clorpropamida y glibenclamida (aunque todas pueden causar hipoglucemia), con la ingesta de alcohol, dieta hipocalórica y/o fármacos que potencien su acción. Otro efecto adverso es el aumento de peso, a veces de varios kilos, siendo de especial importancia en pacientes obesos. Pueden contribuir a este aumento de peso los efectos anabólicos derivados de los niveles más altos de insulina, con reducción de la pérdida urinaria de glucosa. Clorpropamida puede causar enrojecimiento de la cara después de beber alcohol (reacción similar a la del disulfirano, inducida por acetaldehído). Puede aumentar también la secreción de hormona antidiurética, provocando retención de agua e hiponatremia. Son raras las reacciones cutáneas y las alteraciones en los tests de función hepática. Interacciones. Muchos fármacos interaccionan con las sulfonilureas, y siempre que el control de la glucemia se modifique inesperadamente se debe sospechar de una interacción medicamentosa (ver Anexo, apartado IV). Contraindicaciones. Las sulfonilureas están contraindicadas en deficiencia de insulina severa, en el embarazo (atraviesan la barrera placentaria), enfermedades agudas (coma cetoacidótico, coma hiperosmolar, infarto de miocardio, infección, traumatismo, operación quirúrgica ), en insuficiencia renal y hepática. En estas situaciones generalmente se requiere insulina. 4.2.2.2. Derivados del ácido carbamoil metilbenzoico: meglitinidas Estructura química. En este grupo se incluyen dos nuevos hipoglucemiantes: la nateglinida (Starlix ) y la repaglinida (Novonorm, Prandin ). Pese a tener cierto parentesco químico con algunas sulfonilureas, carece del grupo SO característico de éstas y, por tanto, constituyen una nueva entidad química entre los antidiabéticos orales Figura 7. Mecanismo de acción. Se inicia mediante la unión al receptor acoplado al canal de potasio dependiente de ATP en un sitio diferente al que se unen las sulfonilureas. El efecto final es semejante, ya que la interacción cierra el canal de potasio, lo que induce un cambio de potencial de la membrana que abre los canales de calcio, y el aumento de éste en el citosol estimula la secreción de insulina. Características farmacocinéticas. Su efecto principal y característico se debe a la rápida absorción oral, alcanzando el máximo en la sangre en unos 40 minutos, siendo también COOH muy rápida su eliminación (vida media de unos 60 O CH 3 minutos). Por tanto, la estimulación de la liberación de insulina se produce de repaglinida manera muy rápida, permitiendo controlar el pico de glucemia que tiene lugar después de la ingesta. La repaglinida se elimina casi 02_Diabetes_mellitus.indd 18 26/10/05 16:31:51

19 en su totalidad por la bilis a las heces. Al contrario que los fármacos con excreción predominantemente urinaria, este nuevo fármaco no está contraindicado en pacientes con afectación de la función renal. La nateglinida sufre igualmente metabolización hepática, y se elimina sólo en un 6-16% inalterada en orina. No parece necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Reacciones adversas. Aunque algunos pacientes pueden presentar hipoglucemias, estos episodios son raros si los comprimidos se ingieren con las comidas. Presentan la ventaja de poder adaptar la administración del fármaco al horario de las comidas del paciente, omitiendo la dosis cuando no coma y tomándolo cuando lo haga. La frecuencia de trastornos del tracto digestivo es baja, comparable a la de las sulfonilureas. Indicaciones. Pueden considerarse fármacos de elección en monoterapia para el comienzo del tratamiento de la diabetes tipo 2 tras el fracaso de la dieta y el ejercicio. Pueden combinarse con insulina, pero no con sulfonilureas. 4.2.2.3. Biguanidas Estructura química. Son compuestos derivados de la guanidina (Figura 8). Varios fármacos de este grupo se introdujeron para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 en los años 50-60. Algunos, como la fenformina y la butformina, se han retirado del mercado debido a una incidencia significativa de acidosis láctica asociada a estos fármacos. La metformina continúa siendo utilizada en todo el mundo debido a su eficacia y a su buen perfil de seguridad, y es la única comercializada actualmente en España (Dianben, Metformina Sandoz ). Este grupo de hipoglucemiantes presenta un perfil farmacológico diferente y complementario al de las sulfonilureas, pudiendo asociarse ambos grupos, lo que permite disminuir las dosis de cada uno de ellos, y la incidencia de efectos adversos es menor. Las biguanidas no tienen efecto sobre la secreción de insulina, H 3 C CH 3 N N H con lo cual el riesgo de hipoglucemia disminuye mucho. Mecanismo de acción. Las biguanidas disminuyen la glucosa sanguínea principalmente por inhibición de la producción hepática de glucosa y por una mayor utilización de glucosa por los tejidos periféricos. En el intestino forman lactato por glucolisis anaeróbica, siendo el origen del exceso de lactato que se produce con biguanidas. El lactato puede activar la gluconeogénesis y producir glucosa, lo que puede explicar por qué las biguanidas no provocan hipoglucemia. Las biguanidas no estimulan la secreción de insulina y necesitan de ella para disminuir los niveles de glucosa. Metformina también reduce o retrasa la absorción intestinal de glucosa (Figura 9). Se les atribuye también cierta acción anorexígena. La resistencia a la insulina es una característica de la diabetes tipo 2, especialmente en obesos. La metformina mejora la sensibilidad a la insulina, por lo que se considera un fármaco de elección en pacientes obesos. Entre las conclusiones del estudio UKPDS, en 1998, se cita que el control intensivo de la glucemia con metformina reduce las complicaciones relacionadas con la diabetes en pacientes obesos y se asocia con menor ganancia de peso y menos episodios de hipoglucemia que utilizando sulfonilureas, por lo que se puede considerar un fármaco de elección en estos pacientes. Características farmacocinéticas. Las biguanidas se absorben rápidamente por vía H N N H NH 2 Figura 8. Estructura química de la metformina. ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES 02_Diabetes_mellitus.indd 19 26/10/05 16:31:53

20 ATENCIÓN FARMACÉUTICA Intestino BIGUANIDA Hígado BIGUANIDA GLUCOSA INSULINA oral, y sin sufrir biotransformación hepática se excretan por riñón. Presentan escasa unión a proteínas plasmáticas. La metformina tiene una semivida de eliminación plasmática de 2-4 horas, por lo que debe administrarse 2-3 veces al día. Se recomienda su administración con las comidas para prevenir efectos adversos gastrointestinales. Antes de considerar la administración adicional de una sulfonilurea, se debe mantener un tratamiento con dosis máximas de metfomina hasta 4 semanas. La administración conjunta de sulfonilurea más biguanida puede ser beneficiosa incluso cuando el paciente no haya tenido una buena respuesta anterior con sulfonilureas. La terapia combinada a las dosis máximas de cada fármaco debe mantenerse durante 1-3 meses antes de pensar en un fracaso del tratamiento. Reacciones adversas. Los efectos adversos más frecuentes son gastrointestinales: náuseas con o sin vómitos, anorexia, diarrea y pesadez abdominal, descritos en el 20-30% de los pacientes. Son más severos al comienzo del tratamiento y disminuyen con el uso continuado, pudiendo minimizarse tomando el fármaco con comida y aumentando la dosis poco a poco. El efecto adverso más grave es la acidosis láctica. Se trata de un efecto raro (0,03 casos por mil pacientes y año), pero con una alta mortalidad (0,015 muertos por 1.000 pacientes y Páncreas año). El riesgo de mortalidad por acidosis láctica BIGUANIDA por biguanidas es comparable al riesgo de muerte por hipoglucemia inducida por sulfonilureas. El factor que más predispone es la insuficiencia renal, por lo que se recomienda no administrar metformina con valores de creatinina > 1,5 mg/dl en hombres y > 1,4 mg/dl en mujeres. Otros factores de riesgo son la insuficiencia hepática, enfermedad cardiaca aguda (infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca), enfermedad pulmonar, pancreatitis, consumo excesivo de alcohol, tetraciclinas, edad avanzada y otras causas de hipoxia con acumulación de lactato (trauma, infección severa, dietas reductoras de peso, intervención quirúrgica). Interacciones. Debido a que no se unen a proteínas plasmáticas, las biguanidas se asocian con interacciones medicamentosas poco significativas. Se deben utilizar con precaución cuando se administran con cimetidina, ranitidina, trimetoprim, etc., ya que disminuyen su eliminación. También se recomienda precaución al administrar fármacos que antagonizan la secreción de insulina o su acción (β-bloqueantes, corticoides, diuréticos, antagonistas del calcio). Indicaciones. La metformina es el hipoglucemiante de elección en pacientes obesos con diabetes tipo 2 que no responden a la dieta, aunque resulta igualmente eficaz en pacientes no obesos. La metformina puede disminuir los niveles de triglicéridos y LDL-colesterol de forma indirecta al mejorar el control glucémico. También pueden tener efectos beneficiosos en la actividad fibrinolítina y agregación pla- Célula muscular Figura 9. Lugares de acción hipoglucimiante de las biguanidas. 02_Diabetes_mellitus.indd 20 26/10/05 16:31:55