FARMACODINAMIA
TEMA 6. RECEPTORES Y DIANAS FARMACOLÓGICAS
FARMACODINÁMIA Qué hacen los fcos? Estudia las acciones y los efectos de los fcos. Cómo lo hacen? Mecanismos de acción Interacción del fco a nivel molecular y las consecuencias de dicha interacción Cómo se relacióna la [fco] en su lugar de acción con el efecto que produce en los sistemas biológicos?. USO RACIONAL DE FCOS
FCO MODIFICA (estimula o inhibe) procesos celulares NO ORIGINA mecanismos o reacciones nuevas en la célula PARA ELLO: el fco necesita INTERACTUAR con moléculas que, una vez modificadas por él originan cambios en la actividad celular. Esa interacción implica exigencias estructurales 1920: Langley y Dale proponen la teoría de la existencia de una sustancia receptora para explicar la acción de los fcos. 1970: Métodos de radioligandos: obtención de información acerca de diferentes tipos y subtipos de receptores, su regulación, y propiedades... Esas moléculas son RECEPTORES : proteínas que ya existen en la célula y median la comunicación intercelular en respuesta a MEDIADORES ENDÓGENOS
MEDIADORES ENDÓGENOS: Sustancias endógenas actúan como MEDIADORES en la COMUNICACIÓN INTERCELULAR A TRAVÉS DE SU INTERACCIÓN CON RECEPTORES. TIPOS DE MEDIADORES ENDÓGENOS: 1.- Neurotransmisores: transmiten señales en el SNC y periférico y en la unión neuromuscular. 2.- Hormonas: -Transmisión endocrina (insulina, tiroxina, aldosterona, cortisol) -Transmisión neurocrina (oxitocina, vasopresina, CRF) -Transmisión paracrina - Transmisión autocrina 3.- Factores locales: histamina, óxido nítrico, eicosanoides, citocinas)
HORMONAS NEUROCRINA ENDOCRINA PARACRINA Y AUTOCRINA
RECEPTORES: proteínas membranales (más abundantes) o intracelulares en la células dianas. La FUNCIÓN del receptor se relaciona con su CONFORMACIÓN. EQUILIBRIO DINÁMICO entre la conformación inactiva y activa mediador Conformación INACTIVA conformación inactiva conformación activa Conformación ACTIVA El mediador se une al receptor lo estabiliza en una determinada conformación que será transformada o no (agonistas/antagonistas) en cambios bioquímicos intracelulares
En general, el mediador estabiliza al receptor en una conformación activa que pone en marcha mecanismos intracelulares que transmitirán la señal llamados MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN 3 pasos: 1.- Reconocimiento: interacción específica (estructural) entre el ligando (endógeno o exógeno) y el receptor. 1 2.- Transducción: modificaciones celulares y moleculares desencadenadas por esta asociación. Activación de 2º mensajeros. Amplificación de la señal. 3.-Respuesta funcional: efecto observable consecuencia de la modificación de eventos bioquímicos 3 2 3 3
La mayoría de fcos actúan sobre receptores de mediadores endógenos del mismo modo que los propios mediadores estabilizando: la conformación ACTIVA, hay respuesta, AGONISTAS la conformación INACTIVA, no hay respuesta, ANTAGONISTAS La conformación INACTIVA, respuesta opuesta a agonista, AGONISTA INVERSO La conformación intermedia, respuesta intermedia AGONISTA AGONISTA reconocimiento ANTAGONISTA cambio conformacional cambio conformacional activo inactivo transducción de la señal transducción de la señal acción acción Respuesta Respuesta
De manera simplificada los fcos van a modificar la actividad de un sistema AGONISTA: AUMENTANDO LA ACTIVIDAD del sistema fisiológico cuando éste está en un estado de hipoestimulación porque la señal endógena esta disminuida restaurando la función normal ANTAGONISTA: BLOQUEANDO LA ESTIMULACIÓN DEL SISTEMA cuando éste está hiperestimulado por la señal endógena normalizando la función.
SUBTIPOS DE RECEPTORES Y SELECTIVIDAD DE LOS FCOS Biología molecular: identificación, secuencia y estructura de subtipos Fijación de radioligandos (ensayos de competición): diferenciación de los subtipos, afinidad ESPECIFICIDAD/SELECTIVIDAD. ESPECIFICIDAD: =fco afinidad por diferentes subtipos de receptores. SELECTIVIDAD: Un mismo subtipo de receptor puede estar distribuido en diferentes tejidos.
RECEPTORES ADRENÉRGICOS Tipo Subtipos Variantes de Distribución en el Función splicing organismo Receptores α 1 α 1A músculo liso vascular contracción α α 1B α 1D esfínteres contracción α 1D útero vejiga y uréter músculo liso gastrointestinal contracción contracción relajación α 2 α 2A músculo liso vascular contracción α 2B α 2C músculo liso gastrointestinal relajación Receptores β glándulas?? β 1 corazón frecuencia cardiaca, contractilidad velocidad de conducción β 2 músculo liso vascular relajación β 2 no siempre resultan en diferencias funcionales y en algunos casos se desconoce la función músculo liso bronquial músculo liso gastrointestinal útero relajación relajación relajación β 3 tejido adiposo lipolisis β 3
6.4.- SUBTIPOS DE RECEPTORES Y SELECTIVIDAD DE LOS FCOS Diferentes subtipos de receptores Consecuencias fcológicas Fcos POCO selectivos, SUCIOS SELECTIVIDAD Ejemplo 1: unión a subtipos de receptores del mismo sistema Antagonistas β no selectivos (Propranolol) Bloqueo β 1 : Tratamiento arritmias Bloqueo β 2 : Broncoconstricción Ejemplo 2: unión a subtipos de receptores de sistemas distintos Antihistamínicos (Clorfenamina) H 1 : Antialérgico M: Efectos anticolinérgicos
6.4.- SUBTIPOS DE RECEPTORES Y SELECTIVIDAD DE LOS FCOS Un subtipo de receptor en diferentes tejidos Consecuencias fcológicas Fcos MUY selectivos SELECTIVIDAD Ejemplo 3: un subtipo en diferentes tejidos Agonistas 5-HT 1B (Sumatriptán) vasos craneales efecto antimigrañoso arterias coronarios angina de pecho, infarto
[receptores] en un tejido depende de: 1) El ciclo del receptor Síntesis Dimerización o no Translocación a membrana o citoplasma Vida media del receptor, degradación 2) Procesos de adaptación al tratamiento fcológico Desensibilización down-regulation (agonistas) Homóloga Heteróloga Hipersensibilización up-regulation (antagonistas o falta de agonista) Mayor síntesis, mayor afinidad Menor degradación 3) Desarrollo ontogénico 4) Situaciones fisiopatológicas
NO TODOS LOS FCOS ACTUAN SOBRE RECEPTORES DIANAS FCOLÓGICAS: el fco se asocia a proteínas a las cuales no se une previamente un ligando endógeno Canales iónicos*: Sensibles a diferencias de potencial no regulados directamente por ligandos Enzimas: Inhibidores (reversibles o irreversibles) Falsos sustratos Moléculas transportadoras: Glucosa y aminoácidos Neurotransmisores y sus precursores
DATOS IMPRESCINDIBLES DE CADA RECEPTOR Subtipos de receptores Orden de potencia de los agonistas endógenos Agonistas sintéticos selectivos Antagonistas sintéticos selectivos Radioligandos selectivos para los estudios de fijación Efector o efectores que median la respuesta Gen que codifica el receptor o sus subtipos Información estructural
EL RETO DE LA FARMACOLOGÍA ES Magic bullet o bala mágica Poder diseñar fcos que actúen sobre un subtipo de receptor concreto y solamente en él órgano de interés minimizando así RAMs asociadas a la falta de selectividad.
CLASIFICACIÓN DE RECEPTORES SEGÚN LA Intrenational Union of Pharmacology (IUPHAR) Código Clase de receptores 1.0 Canales iónicos y canales iónicos dependientes de ligando 2.0 Receptores acoplados a proteínas G 3.0 Receptores con actividad enzimática 4.0 Receptores que actúan como factores de transcripción