RECEPTORES DE FÁRMACOS. Agonistas y antagonistas
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- Héctor Sandoval Guzmán
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1 MATERIAL DE LECTURA 3 RECEPTORES DE FÁRMACOS Agonistas y antagonistas 1. Receptores: son componentes moleculares específicos de un sistema biológico con los cuales interactúan los fármacos para producir cambios en la función del organismo. Para que un fármaco pueda producir una respuesta biológica en un organismo vivo, tiene que existir previamente una interacción fisicoquímica entre la molécula del fármaco y otra u otras moléculas del organismo vivo. Esta comunicación altamente eficiente, que necesita todo organismo multicelular se inicia a través de moléculas de señal o primer mensajero, que presentan gran diversidad estructural y funcional como trasmisores de señales. La acción de estas moléculas está mediada por proteínas receptoras que se encuentran en las células blanco, en donde se produce la activación de los segundos mensajeros. El receptor es una macromolécula celular con grupos funcionales con la cual se liga de manera generalmente reversible un fármaco para iniciar sus efectos; un grupo importante de estos receptores está compuesto por proteínas que normalmente actúan como receptores para ligandos endógenos corrientes (hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides). 2. Las funciones de los receptores, consisten en: 2.1. Unirse al ligando apropiado 2.2. Propagar su señal reguladora en la célula "blanco". Los efectos reguladores de un Fecha: Marzo
2 receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la proteína o proteínas efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por moléculas intermediarias, que son los transductores, como la proteína G, y finalmente obtener el efecto biológico a través de segundos mensajeros Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos procesos que son la base de las respuestas celulares.. Los fármacos, para dar lugar a un efecto biológico, al margen de llegar al lugar de acción y alcanzar una concentración necesaria en la biofase (zona del órgano efector situada en la vecindad de los receptores), deben reunir dos propiedades fundamentales: afinidad y actividad intrínseca. La afinidad, se conoce como la capacidad que posee un fármaco para unirse con el receptor específico y formar el complejo fármaco-receptor. Actividad intrínseca, es la propiedad que tienen los fármacos, una vez unidos al receptor de poder generar un estímulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacológico. Otros la denominan eficacia. Aquellos medicamentos que reúnen estas dos características (afinidad, actividad intrínseca) son conocidos como fármacos agonistas, pero si únicamente poseen afinidad por el receptor se conocen como fármaco antagonista. Este suceso fundamental de interacción Fármaco-receptor inicia la comunicación, a través de moléculas de señal (primer mensajero) de gran diversidad estructural y funcional, con receptores acoplados a canales iónicos, a proteína G, catalíticos o reguladores de transcripción del ADN, así como la ayuda integrada de segundos mensajeros. Fecha: Marzo
3 Estructura e Interacción Fármaco - receptor: Agonista y Antagonista B-Adrenérgico H H Propranolol + + O HO N + CH 3 (Antagonista B) CH 3 Adrenalina (Agonista Adrenérgico) + HO HO OH + H N + H CH 3 Receptor adrenérgico H 3. INTERACCIÓN DE UN FÁRMACO CON SU RECEPTOR Las fuerzas que gobiernan la interacción entre los átomos y entre las moléculas son la base de las interacciones entre los fármacos y sus receptores. Se describe cuatro tipos de enlace: 3.1. Fuerzas de Van der Walls Son fuerzas débiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que actúan entre todos los átomos que están en cercanía mutuamente. La fuerza de atracción de estas uniones es inversamente proporcional a la sétima potencia de la distancia de separación entre átomos o moléculas. Cuando el fármaco y su receptor pueden estar en estado común, esas fuerzas adquieren enorme importancia. Cuanto más específica es la molécula, mayor es la contribución de estas fuerzas. Fecha: Marzo
4 3.2. Uniones de hidrógeno o puentes de hidrógeno Muchos átomos de hidrógeno poseen una carga positiva parcial en la superficie, y forman enlaces con átomos de oxígeno y de nitrógeno cargados negativamente. Al actuar a mayores distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un acercamiento de las moléculas para lograr su efecto. Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls, constituyen casi todas las interacciones entre fármaco y receptor Uniones iónicas Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por ejemplo Acetilcolina positivo y cloruro negativo. Su importancia puede apreciarse claramente en el caso de los agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces iónicos que actúan a una velocidad muy grande. Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo Uniones covalentes Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es compartido por átomos adyacentes y de ellos depende la cohesión de las moléculas orgánicas. No son comunes en farmacología. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversión o de ruptura que los caracteriza. Los fármacos con este tipo de mecanismos poseen efecto prolongado. La cloroquina, la dibencilina, los anticolinesterásicos, organofosforados, son ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. Estos compuestos tienden a ser tóxicos. Fecha: Marzo
5 Fig. Interacción Fármaco Receptor, de la Adrenalina. 4. LOCALIZACIÓN DEL LUGAR DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS La localización del lugar de acción de los fármacos, lo que significa en muchos casos la ubicación del receptor sobre el que ejercen su acción, viene determinada por las propiedades físico químicas de la sustancia biológicamente activa. Es fácil comprender que sustancias polares e hidrosolubles, que no pueden atravesar las barreras lipídicas celulares, ejercerán su efecto con mayor probabilidad sobre receptores situados sobre la membrana celular (sustancias endógenas como catecolaminas, acetilcolina y las hormonas peptídicas). Por el contrario, fármacos liposolubles que atraviesan las membranas celulares, tienen su acción en un lugar intracelular (vesículas de secreción, mitocondrias, enzimas solubles) o también en el núcleo o sus ácidos nucleicos. Es importante destacar que los receptores que comparten el mecanismo de transducción intracelular de la señal originada por su activación, poseen también importantes similitudes en su estructura molecular tal como han puesto de manifiesto, recientemente, múltiples estudios bioquímicos y de biología molecular. Fecha: Marzo
6 5. CLASIFICACIÓN MOLECULAR DE RECEPTORES Los receptores de los fármacos han sido identificados y clasificados tradicionalmente sobre la base del efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos, en la relación estructura-actividad. Los receptores están agrupados en distintas familias como son: 5.1. Receptores directamente acoplados a canales iónicos La acción del fármaco con el receptor va a producir una acción directa de abrir o cerrar dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular. En este grupo tenemos: Receptor nicotínico Receptor de GABA tipo A Receptor para ácido glutámico (NMDA) Receptor de glicina Receptor de glutamato Receptor de aspartato 5.2. Receptores acoplados a proteína G reguladora Receptores adrenérgicos beta 1,2 y 3 Receptores de substancia K Receptores visuales de opsina Receptores de dopamina D-2 (Tabla 1). Fecha: Marzo
7 Tabla 1. Algunos de los ligandos para los receptores acoplados a proteinas G(17,18,22) Clase Neurotransmisores Taquicininas Otros péptidos Hormonas glicoproteínicas Derivados del ácido araquidónico Otros Ligando Adrenalina Noradrenalina Dopamina 5-hidroxitriptamina Histamina Acetilcolina Adenosina Opioides Sustancia P Neurocinina A Neuropéptido K Angiotensina II Arginina vasopresina Oxitocina PVI, GRP, TRH, PTH TSH, FSH, LH, hcg Tromboxano A2 Sustancias odoríferas Saborizantes Endotelinas Factor activador de plaquetas Canabinoides IL-8 Fecha: Marzo
8 5.3. Receptores catalíticos que funcionan como proteinquinasas Van a actuar como enzimas de acción directa que catalizan reacciones de fosforilación o generación de segun-dos mensajeros. En este grupo tenemos: Receptores de insulina Receptores del factor de crecimiento epidermal Receptores de ciertas linfoquinas 5.4. Receptores que regulan la transcripción del ADN La realizan por la interacción con receptores nucleares. Dentro de este grupo tenemos: Receptor de hormonas esteroides Receptor de hormona tiroidea Receptor de vitamina D Receptor de retinoides Por cada sustancia activa sobre la célula existe al menos un receptor específico al que se une por sus elementos de reconocimiento para producir la respuesta. Los sistemas neurotransmisores precisan de receptores específicos para ejercer su acción. Los receptores son eslabones fundamentales y delimitados de tipo y subtipos dentro de cada sistema. Ante el empleo de una determinada sustancia química existen efectos variables en base a los diferentes receptores sobre los que actúa. 6. LOCALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES Los receptores pueden estar localizados en: Fecha: Marzo
9 6.1. El espacio extracelular (colinesterasa como receptor de fármacos anticolinesterásicos) En el espacio celular en la membrana (adrenérgico) Dentro de la célula (corticoides) A nivel de enzimas Fig. 2. Ubicación de los receptores Estos receptores pueden relacionarse: a. En algunas ocasiones, a nivel de subunidades de pro-teína G. b. A nivel de unidades catalíticas (adenilato o guanilatociclasa). c. A nivel de segundos mensajeros. d. A nivel de proteínas fosforiladas por segundos mensajeros. e. A nivel de poros iónicos. Fecha: Marzo
10 La especificidad de la afinidad de un fármaco (agonista o antagonista) por su receptor permite marcar el receptor y de este modo se consigue: a. Detectar su localización en un tejido. b. Cuantificar su densidad en dicho tejido. c. Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y antagonistas. d. Intentar su aislamiento, purificación y cristalización. e. Analizar su estructura. 7. INTERACCIÓN ENTRE EL PRIMER MENSAJERO Y SU RECEPTOR La comunicación eficaz que todo organismo requiere, a fin de coordinar crecimiento, diferenciación y el metabolismo de sus tejidos y órganos, tiene, como una de sus formas, comunicaciones intercelulares. A través de sus moléculas de señal o primer mensajero, que presentan una gran diversidad estructural y funcional y que nos sirven como trasmisores de señales, Fecha: Marzo
11 mediadas por los receptores que se encuentran en las células blanco, en donde se produce la activación de segundos mensajeros. Una vez realizada esta función las células blanco modifican o degradan al ligando dando término a la respuesta. El receptor es una proteína bifuncional que reconoce y une al ligando con alta especificidad y responde a esta unión induciendo la respuesta celular. Este reconocimiento y unión, como se ha visto, puede producirse por más de un tipo de receptores, induciendo así, respuestas diferentes. Estas respuestas pueden ser directas a través de canales iónicos (neurotransmisores), de activación enzimática (citoquinas), de estimulación de la transcripción del ADN (esteroides, retinoides), o indirecta, luego de acoplamiento a proteínas transductoras de señales (hormonas peptídicas). De acuerdo a los mecanismos de transducción de señal, los receptores de membrana o de superficie celular se clasifican en receptores acoplados a canales iónicos, proteína G, asociados con actividades enzimáticas intrínsecas y receptores sin actividad enzimática intrínseca. 8. SEGUNDOS MENSAJEROS Las señales fisiológicas también se integran dentro de la célula, como resultado de interacciones entre vías de segundos mensajeros, que influyen directamente entre sí, por alteración de sus metabolismos y de manera indirecta, al compartir blancos intracelulares; este patrón, algo confuso, de las vías reguladoras, permite a las células reaccionar a los agonistas, solos o en combinación con un conjunto integrado de segundos mensajeros y respuestas citoplásmicas (Figura 4). Fecha: Marzo
12 Figura 4. Acciones moduladoras de las proteinas G sobre diversas proteínas de la membrana celular y su influencia sobre diferentes segundos mensajeros. Se ha descrito varios tipos de proteínas G que pueden ejercer acciones reguladoras contrarias (activación o inhibición) sobre sus moléculas diana. AA: ácido araquidónico. : monofosfato cíclico de adenosia Ca 2+ : concentración intracelular de iones de calcio. IP 3 :trifosfato de inositol. DAG:diacilglicerol. Muchos ligandos extracelulares actúan al incrementarse las concentraciones intracelulares de los mensajeros secundarios como el 3',5' monofosfato de adenosina cíclico (), el ion calcio o los fosfoinositidos (Tabla 2). En la mayor parte de los casos utilizan un sistema de señalización transmembrana con tres componentes distintos: Primero, el ligando extracelular es detectado de manera específica por un receptor en la superficie celular. A su vez, el receptor puede inducir la activación de una proteína G que se localiza en la cara citoplasmática de la membrana plasmática. Esta proteína G activada, modifica posteriormente la actividad de un elemento efector que suele ser una enzima o conducto iónico. Fecha: Marzo
13 Tabla 2. Lista parcial de ligandos extracelulares endógenos y sus mensajeros secundarios relacionados Ligando Adrenocorticotrópica, hormona Acetilcolina (receptores muscarínicos) Angiotensina Catecolaminas (a1-adrenorreceptores) Catecolaminas (b1-adrenorreceptores) Factor de crecimiento derivado de las plaquetas Gonadotropina coriónica Glucagón Histamina (receptores-h2) Hormona estimulante de los folículos Hormona estimulante de los melanocitos Hormona liberadora de tirotropina Hormona Luteinizante Hormona paratiroidea Prostaciclina, prostaglandina E1 Serotonina (receptores-5-ht1) Serotonina (receptores-5-ht2) Tirotropina Vasopresina (receptores-v1) Vasopresina (receptores-v2) Mensajero secundario Ca2+/fosfoinosítidos Ca2+/fosfoinosítidos Ca2+/fosfoinosítidos Ca2+/fosfoinosítidos Ca2+/fosfoinosítidos Ca2+/fosfoinosítidos Ca2+/fosfoinosítidos Fecha: Marzo
14 9. REGULACIÓN DE RECEPTORES Es importante considerar que los receptores además de iniciar la regulación de las funciones fisiológicas y bioquímicas, están sometidos a muchos mecanismos de control, homeostático y de regulación; muy interrelacionados entre sí, implicando un alto grado de complejidad y protección. Además de la variabilidad entre individuos en las reacciones a los fármacos, se conoce ciertas enfermedades que surgen por disfunción de los receptores o de los sistemas receptores efectores. La pérdida de un receptor en un sistema de señalización altamente especializado, puede ocasionar un trastorno fenotípico o deficiencias en sistemas de señalización más amplios conlleva un espectro de efectos más generales como en la miastenia gravis, algunas formas de diabetes sacarina insulinorresistente. Entre los fenómenos más interesantes y notables está la aparición de receptores aberrantes como productos de oncogenes, que transforman células normales en células cancerosas. La activación constitutiva de los receptores, acoplados a proteína G por mutaciones sutiles en la estructura de receptor, origina retinitis pigmentosa, pubertad precoz e hipertiroidismo maligno (Clapham); las propias proteínas G pueden volverse oncógenas, cuando están "sobreexpresadas" o cuando son activadas por mutación (Lyons y col). Fecha: Marzo
15 Fecha: Marzo
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