Dra. Vanesa Longobardi Año 2010 Revisión: 0 Página 1 de 11 Generalidades Los glucocorticoides (GC) son hormonas esteroideas que se sintetizan en la corteza adrenal a partir del colesterol. El principal corticoide endógeno circulante es el cortisol. Existen distintos GC sintéticos que presentan mínimos cambios en su estructura, la cual les confiere diferencias en su potencia y duración de acción. Transporte en sangre: o El cortisol circula 80% unido a la globulina de transporte de cortisol (CBG), 10% libre y 10% unido a albúmina. o Los GC sintéticos se unen muy poco o mínimamente a la CBG, en comparación con el cortisol. o La CBG aumenta ante el exceso de estrógenos, embarazo, hepatitis, y disminuye ante el exceso de corticoides (Cushing endógeno u exógeno) Metabolismo: o El cortisol se metaboliza en hígado y se elimina en orina como 17OHCS, DHC y THC. o Una pequeña fracción de CORTISOL BIOLOGICAMENTE ACTIVO se filtra en los glomérulos y se elimina en orina como cortisol libre urinario (CLU). o El CLU es un excelente parámetro de estimación del estado de secreción endógena de cortisol. Efectos Adversos Diversas enfermedades requieren el uso crónico de GC, debido a su potencia antiinflamatoria y actividad inmunosupresora. A pesar de su gran eficacia, sus potenciales efectos adversos requieren discontinuarlos, tan pronto como la enfermedad sea controlada. Las complicaciones asociadas con el uso crónico, dependen tanto de la dosis, como el tiempo acumulado de exposición. Piel Adelgazamiento de piel y púrpura (zonas expuestas al sol, cara dorsal de manos y antebrazos) Mayor frecuencia de carcinoma escamo y basocelular. Acné, alopecía, hipertricosis y estrías. Dificultad para la cicatrización, paniculitis. Aumento de peso o Es el síntoma más frecuente, al cual contribuyen el aumento del apetito y de la ingesta para mejorar los síntomas gastrointestinales. Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Fecha: Revisó Aprobó Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend 30/07 13/08
Página 2 de 11 o Redistribución de la grasa: se cree que por mayor sensibilidad a la insulina en cuello, tronco y abdomen, y mayor respuesta a los corticoides en extremidades. Aspecto cushingoide o Redistribución central de la grasa, con giba dorsal, facies de luna llena y relleno supraclavicular (estas características pueden aparecer dentro de los dos meses de tratamiento). Cardiovascular o Mayor riesgo de enfermedad cardiovascular: hipertensión (HTA), enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca, arritmias, enfermedad cerebro vascular y mayor mortalidad. Medio interno o Retención hidrosalina en pacientes con enfermedad cardiovascular y renal. o Aumenta excreción de K+ urinario, hipokalemia y alcalosis metabólica. Metabolismo o Inhiben la síntesis y estimulan el catabolismo proteico. o Estimulan la lipólisis. o Estimulan la gluconeogénesis hepática, inhiben la captación de glucosa a nivel del tejido adiposo, por lo que producen hiperglucemia o exacerbación de diabetes preexistente. Hiperinsulinismo, insulinorresistencia. Ojos o Cataratas, posterior y subcapsular, bilateral. o Glaucoma. o Raras: exoftalmos, edema palpebral y de músculos oculares y coriorretinopatía serosa central. Gastrointestinal o Mayor riesgo de gastritis, ulcera gástrica y hemorragia digestiva (significativo cuando se asocia con antiinflamatorios no esteroides). o Otras: esteatosis hepática, perforación intestinal. SNC o Euforia, depresión, insomnio, delirio, psicosis. o Hipertensión endocraneana benigna. Ninos y embarazo o Niños: detención del crecimiento, maduración ósea y desarrollo. o Embarazo: mayor riesgo de HTA, diabetes, retraso del desarrollo fetal, abortos, partos prematuros, paladar hendido.
Página 3 de 11 Infecciones o Inmunosupresión: infecciones oportunistas. Inhiben a los linfocitos T, la migración celular a sitios de inflamación y suprimen la producción de citoquinas proinflamatorias. Musculoesquelético o Osteoporosis. Fracturas vertebrales. o Osteonecrosis (necrosis avascular). o Miopatía: debilidad muscular proximal. Eje adrenal o Supresión del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA). o Insuficiencia adrenal, si se realiza suspensión brusca luego de tratamiento prolongado. Eje tiroideo o Inhiben la secreción de TSH, mediante estímulo de la somatostatina (STT). o Inhiben deyodinación de T4 a T3. Eje gonadal o Inhibición hipotalámica, hipofisaria y gonadal. Irregularidades menstruales, disminución de la fertilidad. Eje somatotropo o Inhiben la secreción de GH mediante el estímulo de la STT y generan resistencia periférica a la GH e IGF-1. Osteoporosis y glucocorticoides o El tratamiento con GC induce balance negativo de calcio por disminuir la absorción intestinal y aumento de la excreción urinaria. o Déficit de vitamina D. o Estímulo de la actividad osteoclástica e hiperparatiroidismo secundario que conducen a mayor resorción ósea. o Disminución de la osteogénesis por inhibición del osteoblasto y de la síntesis proteica o Hipogonadismo. o La pérdida ósea es más pronunciada los primeros meses de tratamiento. o Mayor riesgo de fracturas, y estas se producen con valores de densidad mineral ósea mayores de los observados en mujeres con osteoporosis posmenopáusica. Cuándo Suspender los GC? Cuando se ha obtenido el mayor beneficio terapéutico esperado.
Página 4 de 11 Luego de un tiempo prudente de prueba y no se ha logrado el beneficio esperado. Complicaciones severas y no controladas como osteoporosis lumbar o HTA. Es indicación de suspender en forma inmediata (o reducir a dosis fisiológica) en casos de psicosis aguda y úlcera de córnea inducida por herpes-virus. La suspensión debe realizarse en forma progresiva para evitar: 1. La recurrencia de la enfermedad de base 2. La insuficiencia adrenal secundaria por supresión del eje HHA Insuficiencia Adrenal Es la consecuencia de la menor síntesis de GC por parte de la glándula adrenal, asociada o no con déficit de mineralocorticoides. Síntomas Los pacientes pueden sufrir anorexia, mialgias, náuseas, vómitos, letargia, cefaleas, fiebre, descamación de piel, artralgias, pérdida de peso e hipotensión postural, así como exacerbación de una enfermedad autoinmune previa (artritis reumatoidea, dermatitis atópica, asma) o nueva (tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves).
Página 5 de 11 Insuficiencia Adrenal muy Probable Debilidad, cansancio, fatiga 100% Anorexia, pérdida de peso 100% Hiperpigmentación 94% Hipotensión 88% Nauseas 86% Vómitos 75% Dolor abdominal, constipación 30% Diarreas 16% Vitiligo 20% Mialgias, artralgias 10% -15% Alteraciones del medio interno 92 % Hiponatremia 88 % Hiperkalemia 64 % Urea elevada 55 % Anemia 40 % Eosinofilia 20 % Otros: hipoglucemia, TSH elevada Variable Pacientes que recibieron prednisona > 20 mg/día (o equivalente) por más de 3 semanas. Dosis de prednisona nocturna por algunas semanas? Características clínicas de síndrome de Cushing Estos casos no requieren evaluación de la función suprarrenal, y deben ser tratados como cualquier paciente con insuficiencia adrenal secundaria, incluyendo las pautas de estrés Insuficiencia Adrenal Improbable Pacientes que recibieron cualquier dosis de GC por menos de 3 semanas. Pacientes tratados con corticoides en días alternos.
Página 6 de 11 En estos casos se sugiere suspensión de GC como sea apropiada para la enfermedad de base. Insuficiencia Adrenal Incierta Pacientes que recibieron prednisona < 20 mg/día por más de 3 semanas. En estos casos, si se requiere discontinuar el corticoide, se realiza una reducción gradual. Sólo debe evaluarse la reserva adrenal en los casos que se considere la suspensión brusca o que el paciente sea sometido a estrés mayor como una cirugía. Diagnóstico de Insuficiencia Adrenal Demostrar concentraciones inapropiadamente bajas de cortisol Establecer valores de ACTH Determinar su causa < 5 µg/dl Altamente sugestivo Cortisol plasmático 5 10 µg/dl Sospechoso > 20 µg/dl Excluye Cortisol salival > 5.8 ng/ml Excluye CLU 24h < 20 µg Altamente sugestivo
Página 7 de 11 La recuperación luego de la terapia crónica con GC puede insumir más de un año y comienza por la restitución del hipotálamo y la hipófisis, siguiendo luego las adrenales. Etapas Cortisol en plasma u orina I 1 mes II 2-5 meses III 5-9 meses IV > 9 meses Normal Normal ACTH plasma Normal o Normal o Normal Respuesta a ACTH Normal
Página 8 de 11 Descenso de GC El objetivo del descenso gradual es evitar la recurrencia de la enfermedad de base y los síntomas de insuficiencia adrenal secundaria a la continua supresión del eje HHA. En general se recomienda un descenso progresivo del 10% a 20% de la dosis evaluando la respuesta de cada paciente. La dosis se disminuye: o 10 mg/día cada 1 a 2 semanas, en pacientes con dosis iniciales de prednisona > 60 mg/día o equivalente. o 5 mg/día cada 1 a 2 semanas, con dosis de 20 y 60 mg/día de prednisona. o 2.5 mg/día cada 1 a 2 semanas, con dosis entre 10 y 20 mg/día o 1 mg/día cada 1 a 2 semanas, con dosis entre 5 y 10 mg/día o 0.5 mg/día cada 1 a 2 semanas, con dosis de prednisona < 5 mg/día (ejemplo: 5 y 4 mg en días alternos). Corticoides y sus Equivalencias Duración de acción Corticoide Dosis equivalente (mg) Potencia relativa Actividad MC Cortisol 20 1 Si Cortisona 25 0.8 Si Corta Prednisona 5 4 No Prednisolona 5 4 No Metilprednisolona 4 5 No Intermedia Triamcinolona 4 5 No Prolongada Dexametasona 0.75 25 No Betametasona 0.60 30 No
Página 9 de 11 Tratamiento de la Insuficiencia Adrenal Fármaco Control Glucocorticoides Hidrocortisona 20-30 mg/día CLU 24 h Mineralocorticoides Fludrocortisona 0.05-0.2 mg/día ARP / ionograma Andrógenos DHEA 25-50 mg/día Enfoque o Información y educación para prevenir una crisis adrenal. o Mostrar al paciente beneficios del ajuste de dosis (peso, TA, glucemia). o Pautas de estrés. o Control evolutivo y respuesta al tratamiento médico según parámetros clínicos. o Reevaluar en casos dudosos. Pautas de Estrés o En presencia de estrés LEVE (gripe, angina, infección urinaria, fiebre, etc.) la dosis de hidrotisona debe aumentarse al doble de lo habitual. o Ante el desarrollo de estrés MAYOR (cirugía por cualquier causa, accidente grave, etc.) debe recibir 100 mg de hidrotisona por vía intravenosa y completar 300 mg las primeras 24 h. o Ante la presencia de vómitos, la hidrotisona no se absorberá correctamente por lo que necesitará utilizar la vía intramuscular, hidrotisona 50mg (media ampolla). o Debe llevar una identificación que diga: Tengo INSUFICIENCIA ADRENAL; si me encuentra inconsciente aplíqueme la ampolla de hidrocortisona que llevo conmigo, en forma endovenosa o intramuscular. Llame urgente a un médico. Prevención de Osteoporosis La dosis y duración del tratamiento debe ser la menor posible, ya que incluso dosis de reemplazo pueden causar osteoporosis. Se prefieren los GC tópicos, y de los inhalados, el budesonide. Considerar terapia por pulsos a altas dosis y corto tiempo, en lugar de terapia continua por semanas o meses.
Página 10 de 11 Medidas generales: dejar de fumar, no consumo de alcohol, actividad física y evitar caídas. Se recomienda (American College of Rheumatology) que los pacientes que reciben GC mantengan una ingesta de calcio de 1000 a 1500 mg/día y de vitamina D de 800 UI/día, ya que mejoran la densidad mineral ósea en ña columna lumbar. Se recomienda el uso de bisfosfonatos para prevención y tratamiento de la osteoporosis inducida por GC: alendronato o risedronato para pacientes con otros factores de riesgo para fracturas (ancianos, fractura por fragilidad previa), que reciban o vayan a recibir prednisona > 5 mg/día por 3 meses o más. En sujetos sin factores de riesgo se sugiere realizar densidad mineral ósea al inicio del tratamiento, con control anual para ver progresión. El uso de bisfosfonatos en pacientes premenopáusicas debe ser cuidadoso por el potencial riesgo sobre feto, en caso de embarazo. Reemplazo hormonal para hombres con hipogonadismo. GC Inhalados 80% de la dosis se traga, y el resto se deposita en pulmón y de está muy poco pasa a circulación sistémica. Las moléculas más lipofílicas (fluticasona y beclometasona) se retienen más tiempo en pulmón y son pobremente absorbidas vía oral (< 11%). Las no lipofílicas (budesonide y triamcinolona) se absorben un poco mejor por boca (< 20%). La absorción promedio de los GC inhalados varía entre el 20% a 40% de la dosis administrada, y puede observarse supresión del eje HHA. Recomendaciones Estimar alternativas terapéuticas para la enfermedad a tratar antes de indicar GC. Definir tipo de GC a utilizar, dosis y duración estimada del tratamiento. Previo al inicio del tratamiento evaluar la presencia de contraindicaciones: diabetes, osteoporosis, HTA, trastornos psiquiátricos, ulcera péptica, tuberculosis. Cambiar, siempre que sea posible, a una terapia en dosis única matinal y en días alternos. Suplemento de calcio y vitamina D, dieta rica en proteínas y eliminar hidratos de carbono de absorción rápida. Control de eventual hipogonadismo.
Página 11 de 11 Bibliografía 1) Axelrod L. Perioperative management of patients treated with glucocorticoids. Endocrinol Metab Clin N Am 32 (2003) 367 383. 2) Dorin R, Qualls C, Crapo L. Diagnosis of Adrenal Insufficiency. Annals of Internal Medicine 139: 194-204. 2003. 3) Hahner S, Allolio B. Therapeutic management o adrenal insufficiency. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23: 167 179. 2009. 4) Husebye E, Løvås K. Pathogenesis of primary adrenal Insufficiency best practice & research clinical endocrinology & Metabolism 23: 147 157. 2009. 5) Bruno, O. Gómez, R. Insuficiencia adrenal. Raem 2009. Vol 46 no. 4 6) Up to date 2010.