Vacunas anti-neumocócicas

Vacunas anti-neumocócicas 2º Curso Latino - Americano de Vacunas Sabin Vaccine Institute Universidad Peruana Cayetano Heredia Lima 2012 Raúl O. Ruvinsky

Vacunas anti-neumocócicas Condiciones para incorporar a calendario Vigilancia de serotipos circulantes Carga de enfermedad con base poblacional Vacunas candidatos Evaluación costo/beneficio

S. pneumoniae: Distribución de ST en Latino América Vigilancia SIREVA-OPS % 28.6 (*) 93 ST: 12 prevalentes (90%) 7 tipos: 76.3% 12 tipos: 89.5% 13 9.1 8.3 6.4 6.4 10.5 4.6 3.5 3.3 2.8 1.9 1.6 14 6A/B 5 1 18C 23F 19F 19A 9V 7F 3 4 otros

Vigilancia epidemiológica de S. pneumoniae 1994-2007 Serotipos aislados de ENI: (Estudio SIREVA/OPS) n= 2040 % 25.8 13.1 10.2 6.7 4.4 3.2 3.1 5.3 2.7 ST 5 y 1: 23.3% - Incremento ST 19A: 2,3 5,3% Serotipos Ruvinsky R. et al. J. Ped. Infect. Dis 2010 ANLIS "Dr. C. G. Malbrán

Surveillance of S. pneumoniae isolates from IPD in Argentina Fossati S, Gagetti P, Rejtman V, Rodriguez M, Ruvinsky R, Regueira M, Corso A and Sireva Working Group: 8º Sympos. Internat. Pneumococcus Poster: Foz de Iguazú 2012

Neumonía Adquirida en la Comunidd (NAC) de Todas las Causas (Estimación Global - OMS) Cerca de 3/4 de casos en < de 5 años de edad ocurren en 15 países Episodios por niño/año 0.10 0.11-0.20 0.21-0.30 *India, China, Pakistan, Bangladesh, Nigeria, Indonesia, 0.31-0.40 Ethiopia, Democratic Republic of the Congo, Vietnam, 0.41-0.50 Philippines, Sudan, Afghanistan, United Republic of WHO=World Health Organization Tanzania, Myanmar, Brazil Adapted from Rudan I, et al. Bull WHO. 2008; 86: 408-416

Impacto de Enfermedad Neumocócica Invasiva (ENI): Estimaciones anuales : niños < 5 años ENI en el mundo: más de 150 millones - 826.000 muertes A. Latina: fallecen Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC): 60.000 (predominio de S. pneumoniae entre causas bacterianas) (1) ENI: 22.000 AVAD: 617.000 (2) Morbimortalidad: predomina en < de 2 años Tasas 4 a 100 veces mayores en países subdesarrollados (1) IMCI Technical Advisory Group (TAG), PAHO-Texas Children Hosp 2005 (2) 2º Simposio Regional de infecciones neumocócicas: S. Paulo, Brasil 2006

Estudios de carga de Neumonía Probablemente Bacteriana (NPB) OPS: Rx digitalizadas (Protocolo genérico OMS) OPS Criterio inclusión: infiltrado consolidación Evaluación: Pediatras locales Radiólogo de referencia Protocolos desarrollados desde OPS: Uruguay Salto-Paysandú: M. Hortal y col. Brasil: Goiana: L Andrade y col. Argentina: Pcia. E. Ríos (Concordia-Paraná): R. Ruvinsky y col. (2002-05) Pcia. Bs. As. (Pilar): A. Gentile y col. Otros protocolos: Córdoba: M Tregnagui y col

Concordia (Prov. E. Ríos):Incidence of Consolidated Pneumonia in children < 5 years old: (11/01/02 10/31/05): 1189.0/100.000 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 1935,7 1760,1 1042,9 723,8 530,4 Children < 5 years old: 16.148 <1 yr 1 yr 2 yr 3 yr 4 yr Ruvinsky R, et al. 15th Europ. Congr. of Infect. Dis Copenhag. 2005

NPB: Estudios de incidencia Argentina - Período 2002-05 Grupo < 2 años de edad Tasa promedio: 2.000 / 10 5 Casos anuales: 40.000-50.000 Letalidad 1-2%: 400 600 Aislamiento X: 6% S. pneumoniae 38/5 (75%) (1)R. Ruvinsky, A. Gentile, F. et al: 15 ESPID Copenhaguen 2005

AL: Incidencia NAC probablemente bacterianas (10 5 ) en < 2-3 años Tasas: 413-2791/10 5 Costa Rica 413 (< 3a) Colombia 1421 (< 3a) Chile 2268 (< 3a) Andrade et al. 2 Vacc. Global Congr 2008-Boston Arguedas et al. 2 Vaccine Global Congr-2008-Boston Lagos et al. J Infect. Dis 2008;198:1809-1817 Benavides J. 6th ISPPD 2008, Reykjavik, Iceland Hortal et al, 2007. Int J Infec Dis; 11:273-7. Tregnaghi et al. 2006. Ped. Infect. Dis. 2006;25(4):370-2 N Argentina 2422 (< 2a) Brasil 2791 (< 3a) Uruguay 1841 (< 2a) < 5 años: 40.000 casos/año

Streptococcus pneumoniae: Vacunas disponibles Polisacáridas (PS) 23-Valente Conjugadas (PS-proteína transportadora): 7-10 - 13 serotipos (ST)

Vacuna Neumocócica PS 23-Valente Inmunogénica a partir de los 2 años de edad Respuesta: Ac. humorales de corta duración (3-5 años) No erradica S. pneumoniae de sitios de colonización Contiene > 80% de ST aislados de ENI en L América Efectividad 56-81% (estudios caso/control) Licenciada para: Grupos de riesgo de ENI > de 2 años, de edad Inmunodeficientes: 2 dosis, intervalo 3-5 años > 65 años: dosis única Fuente: Red Book AAP 2006

Vacuna anti-neumocóccica 23-valente Grupos de riesgo de ENI (ACIP-AAP) (1) - Asplenia - Enfisema - Inmunodeficiencias - Asma severa corticoide-dependiente - Cardiopatías crónicas - Insuficiencia Renal crónica - Fibroquísticos - Implante coclear - Neumopatías crónicas - Diabetes - Anemia drepanocítica - Trasplantados - Síndrome nefrótico - Pérdida de LCR - Drogas inmunosupresoras - Mayores de 65 años (1) Red Book 2006

Formulación de las Nuevas Vacunas Conjugadas Serotipos de S. pneumoniae incluidos 7 - Valente 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 10 - Valente 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 13 - Valente 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, 3, 6A, 19A Conjugación PS + proteína transportadora: Prevenar-7 y Prevenar-13 : proteina toxoide diftérico CRM197 Synflorix proteina D membrana externa de HiNT (ST 18C: toxoide tetánico - ST 19F: toxoide diftérico)

Vacuna conjugada heptavalente para S. pneumoniae Norte de California (N = 18.000) Esquema: 3 dosis serie primaria + refuerzo 12-15 meses Eficacia para ENI: N=controles: vacunados Eficacia p vacunados por protocolo 39 : 1 97.4% < 0.001 Vacunados parcialmente 7 : 1 85.7% 0.05 Todos los casos 55 : 6 89.1 % < 0.001 Black S., Shinefield H, et al. Ped. Infect. Dis. J. 2000; 19(3): 187-95

Media geométrica ( g/ml) Vacuna 7-Valente: Estudio Multicéntrico de Inmunogenicidad en EEUU 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Prevacunación Postdosis 2 Postdosis 3 Prebooster Postbooster 4 6B 9V 14 18C 19F 23F Serotipos Rennels MB et al. Pediatrics. 1998;101:604-611.

Cases per 100,000 Rates of invasive pneumococcal disease among children <5 years, 1998-2008 (CDC-ABCs: efficacy) Overall PCV7 type 120 100 80 60 2008 vs. baseline All Serotypes: - 79% PCV7 Types: - 99% 40 20 0 PCV7 introduction 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Year Moore M 7 ISPPD7 Tel Aviv 2010 20

Prevenar-7: Esquema de 2 dosis serie primaria + refuerzo 12-15 meses (Objetivo disminuir costos) Canadá (Quebec) e Inglaterra: Eficacia para disminuir ENI similar a esquema 3+1 Polonia: similares resultados (1) C. Rica: Incorporado parcialmente en el calendario Uruguay: Incorporado en el calendario nacional: Elevada eficacia para disminuir ENI y NAC (2) (1) Patrzalek M. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2010 May 1rst (2) Pirez C et al: 7º Simposio neumococos (ISPPD) Tel Aviv, Marzo 2011

Licenciamiento de vacunas conjugadas: 10-V y 13-V Synflorix GSK - Prevenar-13 fizer Evaluación de respuesta inmune: Criterios serológicos: No inferioridad vs. Comparador Umbral: Prevenar-13: 0.35 µg/ml Synflorix: 0.20 µg/ml (ST 22F) Se informó: IgG (ELISA): concentración > umbral (1) para todos los ST a la 4º semana post-serie primaria y mayor post-refuerzo Opsonofagocitosis (OPA): > 1:8 post dosis booster todos los ST Feavers L: Vaccine 2008; 27: 3681-8 - WHO: Consenso Otawa Julio 28, 2009

Vacuna conjugada 10-V: Synflorix GSK

10-V (Synflorix GSK) Licenciada: Canadá (2008) EMEA (2010) - ANMAT (2011) Estudio PEOT (Rep Checa Esloovaquia) elevada eficacia: Niños sanos: 2-59 meses prevención ENI por los 10 ST Intercambiabilidad con 7-V: para dosis de refuerzo Estudio COMPAS: Argentina Colombia Panamá (en evaluación) Protección > 80% (contiene los ST 1 y 5) Incluida a calendario: Brasil, Chile, Colombia, otros

IgG Antibody GMC Effect of a booster dose following 3-dose primary series using PHid-CV Post primary 8 Post boost 6 4 2 0 1 4 5 6B 7F 9V 14 18C19F23F N=351; Denmark, Norway, Slovakia, Sweden Vaccinated at 3, 4, 5 and 11 months 96.6-100% vaccines had GMCs 0.2 ug/ml for each serotype after booster dose vs. 63.1-100% post-primary doses Silfverdal SA Ped Infect Dis J 2009;28:e276-e282

Synflorix: Pautas de vacunación según GSK Lactantes: 3 dosis: 2º - 4º - 6º mes refuerzo 12º-15º mes (3+1) Programa rutinario: esquema 2 + 1 (2º - 4º - 12º/15º mes) Pretérminos 27-36 semanas: 4 dosis Lactantes 7-11 meses: 2 dosis, intervalo mínimo 2 meses 3º dosis en el 2º año Niños 12-23 meses: 2 dosis intervalo mínimo 2 meses Niños 2-5 años: 2 dosis intervalo mínimo 2 meses entre dosis Recomendación: recibió 1 dosis: completar el ciclo con Synflorix.

(1) Vesikari T: PIDJ, 2009 Apr;28(4 Suppl):S66-76 Vacuna Synflorix Estudio eficacia POET (11-V): Rep. Checa Eslovaquia (1) aleatorio doble ciego N=4968 Esquema: 3º, 4º, 5º, 12º-15º mes eficacia elevada para Infecciones invasivas (IPD) Eficacia para OMA 1º episodio para STV: 52,6% IC (95%): 35 (0-65,5) S. pneumoniae cualquier ST: 51,5% IC (95%) (36,8 62.9) OMA de cualquier causa: 38,3% IC (95%) 20,8 44.0) Inmunogénica: ELISA > 0.2 mcg/ml: OPA: > 8 para todos los ST post-dosis de refuerzo

Vacuna 10 ST (Sinflorix ): Impacto sobre colonización y NAC post-introducción a programa (Goiana-Brasil) Evaluación al 9º mes de introducción (Marzo 2010) : N=1291 Edad: 7-18 meses Evaluar eficacia para NAC y colonización Colonización de ST por multiplex-pcr Efectividad: disminución colonización por ST de la vacuna: 39% disminución NAC: 40% Conclusión: Protectora para NAC por S. pneumoniae Disminución colonización STV Andrade L et al. (Goiana-Brasil) ISPPD Foz de Iguazú 2012 - Poster 211

Vacuna conjugada 13-V: Prevenar-13

Vacuna de 13 ST: (Prevenar 13 ) Pfizer Licenciada: FDA (EEUU): Feb 2010 - EMEA-ANMAT (Marzo 2010) Para ENI por los 13 ST, OMA por los 7 ST de Prevenar-7 Niños sanos: 2-59 meses Extendida a 71 meses con factores de riesgo a 18 años: asplenia, implante coclear, VIH, ID, pérdida de LCR (1) Intercambiable con Prevenar-7 en cualquier dosis Inmunogénica por ELISA y OPA > 1:8 para los 13 ST Prevención de ENI incrementada: (ST 1 5 19A) OMA: demostrada para los ST comunes con 7-V (1): MMWR-Enero 2010 Pediatrics 2010; 126 (1) July: 186-190

Prevenar-13: Esquema: Niños sanos que no recibieron Prevenar-7 Edad (meses) N dosis Refuerzo (booster) (1) 2 6 3 1 dosis: 12-15 meses Tabla N 1 7 11 2 1 dosis: 12-15 meses 12 23 2 --- 24-59 (niños sanos) 1 --- 24-71 (grupos de riesgo) A 18 años especial riesgo (2) Aprobada para adultos 2 dosis 1 dosis (1): Booster: Mínimo 2 meses después de la última dosis (2): asplenia-inmunodeficienica-implante coclear-pérdida LCR) ---

Casos/100.000 niños Prevenar 13: Efectividad Para ENI por ST de la vacuna < 2 años, EEUU, Esquema 3+1 4º Quartil 2010 1º Quartil 2011 Reducción significativa > 50% en 4º Quartil 2010 y > 75% en 1º Q 2011 Moore, M., et al. 51st ICAAC - 2011, Chicago, IL

R E B A Ñ O Resumen de Efectividad en ENI por edad y serotipo-eeuu Edad meses Todos los ST 1 trimestre 2012 vs. 2006-2008 PCV 5 19A 7F 3 6C NVT < 2-55% -91% -89% -100% -- -- -- 2-4 -60% -76% -82% -65% -- -- -- 5-17 -- -- -- -- -- -- -- 18-49 -40% -60% -68% -62% -- -- -- 50 64-25% -40% -- -- -- -- -- > 65-27% -38% -54% -- -- -- -- Cambio de PCV7 a PCV13 en marzo 2010: Significancia: p <.0001 Moore, M., et al. IDSA 2012, San Diego, CA

Efectividad Para Empiema Reino Unido Vigilancia Norte de Inglaterra: 2006-2010 < 15 años - Esquema 2+1 PCV7 PCV-13 P =.009 Spencer DA et al. ESPID, 7-11 de junio, 2011, La Haya, Holanda

Uruguay: La incorporó a calendario en reemplazo de Prevenar-7 para todos los niños sanos hasta 5 años de edad (2010) Esquema 2+1: 2-4 mes, refuerzo a los 12 meses de edad Informe preliminar: elevada eficacia para prevenir ENI (1) (1) Hortal M et al. 8 Simposio Internacional de Neumococos Foz de Iguazú, Marzo 2012

Tasa por 100.000 Uruguay: ENI Incidencia según ST de la vacuna < 2 años 2003-11 PCV7 PCV13-5 -4-3 -2-1 0 +1 +2 +3 Camou T ISPPD 2012 Reunión Regional de Vigilancia - Montevideo-Uruguay 16-17 Nov. 2011 OPS/OMS

Prevenar-13 ( ): eficacia con esquema 2+1 en Salto y Paysandú (Uruguay) (1) Hospitalizaciones por NAC probablemente bacteriana Edad: < 2 años Tasa Reducción p 2001-4: Pre-incorporación vacunas: 2.407/10 5 2008: Incorporación 7-V: 1.261/10 5 41% <.001 2010-11: Post-Incorporación 13-V: 1.065/10 5 69% <.001 (1) Hortal M et al. 8º Symposium on Pneumococci and pneumococcal diseases (ISPPD) Foz de Iguazú March 2012 abstract pp 267

Incidencia de Neumonías (por 10.000 egresos) < 2 Años, Uruguay: Esquema 2+1 Diagnóstico 2005-2007 Pre PCV7/ 13 2011 Post PCV7/13 % Reducción NAC 921 (865-979) 222,3 (194-250 ) - 75,9 Empiema 111 (92-133) 34,2 (23 45 ) - 69,2 NAC neumocócica X 61 (47-78) 21,8 (20-40) - 64,3 Dx: Rx con consolidación - P < 0.05 Pirez MC et al. Pediatr Infect Dis J 2011; 30:1-6

NAC (Rx consolidación alveolar) < 5 años y > 5 años: Inmunidad de rebaño CHPR, 2005-2011 Incidencia /10.000 egresos 1600 1400 PCV7 1200 1000 CAP < 5 y CAP 5 y 800 600 400 PCV13 200 0 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Prevenar 13 - Programas Nacionales de Inmunización 3 + 1 ( n=15)) 3 + 0 (n=13) 2 + 1 (n= 35) Greenland United States Germany* Australia Rwanda The Gambia Sierra Leone México Uruguay Luxembourg France Canada Bahamas Nicaragua Kuwait Qatar Mali Malawi Honduras Guyana Ireland Cayman Islands Panama Lichtenstein Palestine UAE Singapore Bahrain D.R. of Congo Cameroon Benin Hong Kong Norway United Kingdom Greece* Switzerland Macao Cyprus* Saudi Arabia Ghana Cen. African Republic Burundi Zimbabwe Botswana Turkey Israel Aruba Spain Morocco Sweden* Belgium Denmark Italy El Salvador Argentina Hungary South Africa Kazakhstan Oman Yemen Costa Rica Czech Republic* Slovakia*

Vacuna Prevenar-13 Esquemas 3 + 1 3+0 2+1 Nicaragua Honduras Argentina México Costa Roca El Salvador Panamá Uruguay

Vacunas neumocócicas conjugadas Argentina: Cobertura para ST aislados de ENI Vacuna Patología < 2 años(%) 2-5 años (%) Total (%) 7-Valente Neumonía 66,9 33,8 57,1 Meningitis 50,0 47,9 49,5 Total 59,5 36,8 52,2 10-Valente Neumonía 83,3 86,3 84,4 Meningitis 83,1 72,3 76,1 Total 79,3 80,5 79,9 Neumonía 90,5 92,1 91,1 13-Valente Meningitis 81,9 79,0 81,9 Total 90,0 87,3 86,1 Fuente: INEI-ANLIS Dr Carlos G. Malbran de Argentina

Vacunas anti-neumocócicas Condiciones para incorporar a calendario Vigilancia de serotipos circulantes Carga de enfermedad con base poblacional Datos de colonización nasofaringea Vacunas candidatos Evaluación costo/beneficio

Estimaciones de impacto de vacunación comparativo con 2 conjugadas 10-Valente 13-Valente Casos evitados OMA 10.754.016 2.561.767 Neumonía consolidada 134.406 153.767 Bacteriemia/sepsis 17.402 19.898 Meningitis 1.200 1.372 Muertes evitadas Neumonía 1.477 1.689 Bacteriemia 261 298 Meningitis 172 197 Costos vacunación (U$S) 973.513.153 973.513.153 DALY s evitados 64.252 71.628 Años de vida salvados 56.882 65.038 Ahorro (U$S) al sistema 396.953.956 189.344.152 Costo por DALY evitado 8.973 10.948 Urueña A et al. Cost-effectiveness analysis of 10V - 13V Pneumococcal conjugate Vaccines in Argentina Vaccine 2011; 29:4963-72

Vacuna Prevenar 13 Incorporada a calendario en Argentina 2012 Todos los < de 2 años esquema 2 + 1 niños 2 a 5 años con factores de riesgo rescate hasta 2 años 2 dosis Los nacidos en cohortes hasta 2015: dosis de rescate Fuente: MSN decisión consjunta con las Sociedades científicas (SAP-SADI entre otras)

Conclusiones Grupo Expertos OPS-WHO-CDC Diferentes esquemas protegen ENI, probablemente no sean igualmente efectivos Diferencias entre esquemas 3+0, 2+1, 3+1 son menores, podrían ser insignificantes con adecuada cobertura y efecto rebaño (1) Necesarias mínimo 3 dosis para protección prolongada (2) Insuficientes datos que apoyen esquemas con menos de 3 dosis (1) CDC C. Whitney et al (2) Teleconferencia Ws DC.: Ciro de Quadros, C. Whitney, K. Klugman (Emmory Univ.), otros Enero 2011

Cuáles son los requisitos para una vigilancia adecuada al incorporar una nueva vacuna anti-neumocócica al calendario nacional? Realizar estudios de incidencia de NAC y otras ENI estudios de colonización nasofaringea Vigilancia de ST a través de red de laboratorios Evaluar inmunidad de rebaño a través de la vigilancia Para OMA: distribución de ST

Gracias por asistir - Luz por favor Usuahia

Vacuna anti-neumocócica incorporada al PAI: estrategias: Niños con esquema incompleto de 7-Valente: Indicar esquema completo de Prevenar-13 según edad Esquema incompleto de 10-Valente: Indicar Prevenar-13 esquema completo (no son intercambiables) Recibieron en el 1º año de vida 3 dosis de 10-Valente: Después de los 12 meses de vida indicar 2 dosis de 13-Valente Esquema completo con 10-Valente: adecuadamente inmunizados Fuente: Recomendaciones del MSN 2011 Informe técnico

Si la 2º dosis se aplica después de los 10 meses de vida, el refuerzo debe indicarse con intervalo mínimo de 2 meses Prematuros: inicio con > 1.800 gr.: Esquema según edad cronológica

2º dosis aplicada después de los 10 meses de edad: refuerzo con intervalo mínimo de 2 semanas Ej.: 11 meses, 13 meses, 15 meses