Dr. Manuel Ybarra Muñiz Pediatra Infectólogo. Mérida, Yucatán Junio 24 del 2011

Transcripción

1 Vacuna Conjugada de Protección Dual contra S. pneumonie y Haemophilus influenzae No Tipificable Del Concepto a la Realidad Dr. Manuel Ybarra Muñiz Pediatra Infectólogo Mérida, Yucatán Junio 24 del 2011

2 Dr. Manuel E. Ybarra Muñiz Pediatra Infectólogo Coordinador de Enseñanza e Investigación Hospital Regional ISSSTE, Veracruz Profesor de Postgrado Universidad Veracruzana Ex Presidente del Colegio de Pediatría Estado de Veracruz Asociación Mexicana de Infectología Pediátrica Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica Asociacion Mexicana de Vacunología dr_ybarra@prodigy.net.mx

3 Mortalidad por Enfermedades Infecciosas 3.5 S. pneumoniae: ~1.6 millones de > 5 años < 5 años muertes, incluyendo ~800,000 niños 3.5 Muertes (millones) SIDA TB Neumonia Malaria Diarrea Source: WHO

4 El valor de la inmunización por S. pneumoniae incluye enfermedad invasiva y no-invasiva Base de la inmunización Estimados América Latina Severidad Muertes Secuelas 3,637 (1x) Meningitis 14,548 (4x) 192, ,238 ( x) 5,637,367 (1550x) (94%) Bacteriemia Neumonía Otitis media 20,200 muertes/año Hospitalización Costos Muertes Número de casos Costos Antibióticos & resist. In press: de Quadros CA. From global to regional: The importance of pneumococcal disease in Latin America. Vaccine (2009), doi: /j.vaccine

5 El valor de la inmunización por S. pneumoniae incluye enfermedad invasiva y no-invasiva Base de la inmunización Estimados América Latina Severidad Muertes Secuelas 3,637 (1x) Meningitis 14,548 (4x) 192, ,238 ( x) 5,637,367 (1550x) (94%) Bacteremia Neumonía + NTHiOtitis media (enfermedad invasiva y no-invasiva) 20,200 muertes/año Hospitalización Costos Muertes Número de casos Costos Antibióticos & resist. In press: de Quadros CA. From global to regional: The importance of pneumococcal disease in Latin America. Vaccine (2009), doi: /j.vaccine

6 S.pneumoniae relacionados a enfermedad invasiva por grupos de edad SIREVA II Reporte ( ) México (n=1165) < ,8 6 a a 60 > ,6 9, cepas de S. pneumoniae aisladas Diagnóstico: neumonía, meningitis, sepsis, bacteriemia, y otros (LCR, hemocultivo, otros líq corporales) Adaptado de: SIREVA II. Report THS/EV 2007/002 (datos ); THR/EV-2008/001 (datos 2006) y TRH/EV2008/003 (datos 2007)

7 Etiología de OMA en México N= % N=12 23% N= % N=3 5.8% H influenzae S. pneumoniae S pyogenes Otros N=2 3.9% M. catarrhalis Macias Parra M, Martinez G, Echániz G, et al.bacterial ETIOLOGY AND SEROTYPES OF ACUTE OTITIS MEDIA IN CHILDREN IN MEXICO Submitted WSPID, Nov 2009.

8 Importancia clínica de Haemophilus influenzae no tipificables (NTHi) HiNT como causa de OMA Dos tercios de todos los niños tendrán un episodio de OMA a la edad de 3 años Mas de la mitad de las OMA son causadas por bacterias Un subgrupo de estos pacientes tienen episodios recurrentes de OMA NTHi es considerado la segunda causa de OMA después de Streptococcus penumoniae y en algunos estudios se considera la primera causa La mayor parte del tratamiento a pesar de recomendaciones específicas recientes es con antibióticos y es empírico La resistencia de H. influenzae varía por región geográfica y edad Los niños de guarderías tienen mas alta tasa de colonización con NTHi NTHi se ha encontrado en episodios de OMA por PCR en estado cultivable y no-cultivable

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10 Qué es H. influenzae? Una bacteria que forma parte de la flora normal de la nasofaringe humana Dos Formas 2 : Encapsulada (tipificable) con 1 de 6 cápsulas distintas: a, b, c, d, e, f No-encapsulada (no tipificable, o HiNT) La forma que causa la gran mayoria de OMA de Hi Vacunas contra meningitis de Hib no tienen ningún efecto contra HiNT º Tipificable (Hi) Haemophilus influenzae Serogrupos a - f (e.g. Hib) No Tipificable (HiNT) 1. CDC, Pink book, 9th ed, Chapter 9, 2005; 2. Foxwell Micobiol. Mol. Biol. Rev., 1998;

11 Haemophilus influenzae La infección no invasiva, es debida, generalmente a cepas no capsuladas menos graves, pero más frecuentes y que generalmente afectan a las vías respiratorias Estas cepas no capsuladas conocidas como no tipificables (NTHi) son comúnmente asociadas a colonización asintomática pero se ha demostrado, que también son patogénicas Trends in Microbiol, 2007;15: Mandell, 2005

12 H. influenzae relacionados a enfermedad invasiva en niños <2ã SIREVA II Reporte ( ) México (n=28) b a c d e f no-tipificable 50 14,2 0 3,6 0 7, cepas de HiNT aisladas Diagnóstico: neumonía, meningitis, sepsis, bacteriemia, y otros (LCR, hemocultivo, otros líq corporales) Adaptado de: SIREVA II. Report THS/EV 2007/002 (datos ); THR/EV-2008/001 (datos 2006) y TRH/EV2008/003 (datos 2007)

13 H. influenzae en niños < 2 años de Latinoamérica Periodo (n=1734) Otros, 23% Neumonia, 16% Meningitis, 61% Diagnósticos clínicos % b NT others SIREVA II Serotipos

14 Las infecciones por HiNT pueden ser también invasivas Epiglotitis por HiNT en un niño previamente vacunado para Hib Rogers DJ et al. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2010;74:

15 Evolución de tipos de H. influenzae en AL ( vs )

16 Enfermedad invasiva en América Latina (SIREVA ) 4200 SIREVA II ( ) A. Latina (n=14,013) en niños de <5-6 años SIREVA <2 años B F 18C 23F 6A/6C 7F 9V A otros HiNT ENI en niños <6ª, 2006 y 2007 ENI en niños <5a Enfermedad invasiva por ST 19A = 521 vs HiNT = 530 Adaptado de: SIREVA II. Reporte THS/EV 2007/002 (datos ); THR/EV-2008/001 (datos 2006), TRH/EV2008/003 (datos 2007) y THR/HT 2009/002 (datos 2008)

17 H. influenzae en EI en países de América Latina, (países con más de 85 aislamientos) R. Dominicana 240 Colombia 275 Venezuela 163 Brazil 914 Chile 770 Paraguay 185 2,985 aislamientos < 2 años = 56.0% 2 14 años = 27.8% > 14 años = 16.2% Argentina 349 Uruguay 89 Adapted from SIREVA II. THS/EV 2007/002 (data ); THR/EV-2008/001 (data 2006) ; TRH/EV2008/003 (data 2007); THR/HT-2009/02 (data 2008) y HSD/IR (data 2009)

18 VACUNAS CONJUGADAS

19 Actuales Vacunas conjugadas contra el Neumococo, V 1 Carga: CRM B 9V 14 18C 19F 23F 10V 2 Carga: -Proteína D -Toxoide Tetánico -Toxoide Difteria 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 13V 3 Carga: CRM B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 3 6A 19A 1. Prevenar TM. Resumen de las Características del Producto. Farmacéuticas Wyeth Inc. 2. Synflorix. Resumen de las Características del Producto. Glaxo Smith Kline Biologicals. 3. Pervenar 13 TM. Resumen de las Características del Producto. Farmacéuticas Wyeth Inc.

20 PHID-CV: desarrollo clínico innovador Pn-PD 6B, 14, 19F, 23F 11Pn-PD 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F > niños vacunados > dosis administradas Pn-PD&Di Pneumococcal Otitis Efficacy Trial Prymula, et al. Lancet Pn-PD-DiT Se retira el serotipo PHiD-CV 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

21 PNEUMONIA Por RODERICK HEFFRON (HARVARD UNIVERSITY PRESS, 1939)

22 Características de Proteína D del H influenzae Expuesta a la superficie1 Altamente conservada2 Factor de virulencia3-5 Anticuerpos anti-proteína D protectores en modelos animales5-7 también inducidos en Humanos1 Fácil de producir y de modificar8 Reduce el riesgo de inmunointerferencia La Proteína D satisface los requisitos de una vacuna apropiada. 1. Akkoyunlu et al ; 2. Forgren et al., Clin Infect Dis 2008; 3. Janson H et al. J Infect Dis. 1999; 4. Janson et al. Infect Immun 1994; 5. Bakaletz Infect Immun 1999; 6. Novotny et al Vaccine 2006; 7.Poolman Vaccine 2001; 8. Janson et al. Infect Immun, 1992

23 PHiD-CV: Un concepto distinto en el diseño de vacunas bacterianas Vacuna celular Haemophilus influenzae No Tipificable Streptococcus pneumoniae Vacuna de Polisacáridos capsulares Vacuna conjugada Proteína acarreadora convencional Vacuna Conjugada Proteína acarreadora activa Proteína D - HiNT La novedosa proteína acarreadora podría potencialmente: Minimizar los riesgos de interferencia inmunológica con vacunas co-administradas Protege contra la enfermedad por HiNT PHiD-CV: Vacuna neumocócica conjugada con proteína D de Haemophilus influenzae No tipificable

24 Valor Potencial en la Salud Pública de PHiD-CV Amplia cobertura de serotipos contra enfermedades por neumococo + Eficacia en Otitis Media Aguda contra Streptococcus pneumoniae y H. influenzae No Tipificable 8 serotipos (1,4,5,6B,7F,9V,14,23F) conjugados a proteína D 19F conjugado a DT 18C conjugado a TT 24

25 Estas diferencias aún se traducen en ~1 millón más casos de OMA prevenibles con 10 valente + HINT en EU, aún por encima de PCV13 NTHi Total PCV13 PHiD-CV PCV7 PCV13 PHiD-Cv PCV7 PCV13 PHiD-CV Europa PCV7 Estimación de Millones de casos de OMA prevenidos anualmente S. pneumo Suposición Conservadora: El impacto de PCV7 y PCV13 en la OMA por S. pneumo AOM NO disminuyó con el reemplazo de los tipos no incliídos en la vacuna Asumiendo que la incidencia de OAM es de ~0.5 casos/año. 25

26 PHID-CV. Anticuerpos en niños Europeos vs Latinoamericanos 13 Chile México Polonia, Finlandia, Francia CGM µg/ml (95% CI) B 7F 9V 14 18C 19F 23F Los niños latinoamericanos presentan una mejor respuesta inmune a los ST neumocóccicos que los niños europeos Vesikari T et al. Pediatr Infect Dis J. 2009;28:S66- S76 Lagos et al., ISPPD6, Reykjavik, Iceland 2008 GSK Clinical Data [Phase II Clinical Study (Chile) 10-Pn-PD-DIT-005], Data on file

27 Criterio de registro para ENI: OMS Criterio inmunológico de registro propuesto por la OMS y aceptado por CHMP (EMA): 1. No-inferioridad de la respuesta post-primaria de anticuerpos por ELISA comparado a PCV7 (basado en % de sujetos que alcanzan el umbral pre-establecido) 2. Demonstración de la capacidad funcional de los anticuerpos (Actividad Opsono Fagocítica - OPA) 3. Inducción de memoria inmunológica Jodar et al. Vaccine 2003; 21: WHO Technical Report Series, No. 927, 2005, Annex 2 Concepcion et al. Clin Diagn Lab Immunol 2001; 8:

28 % ELISA Ab 0.2 μg/ml PHID-CV 2+1 immunogenicity (Antibodies post-booster 2+1 vs 3+1) Percent 22F-ELISA antibody 0.2 µg/ml one month post-booster B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F *statistical significant difference based on non-overlapping 95%CI PHID-CV 2+1 (N=156) PHID-CV 3+1 (N=147) 6A 19A Cross-reactive Silfverdal S. et al., PedIatr Infect Dis J, 2009; 28: e276-82

29 Vacuna 10 valente con protección para Hemofilus influenza No Tipificado Aprobada en Europa Dosis : 0.5 ml Indicaciones : 2,4,6 meses y refuerzo a los meses 7 a 11 meses: dos dosis, con un mes de diferencia y un refuerzo al año de edad 11 a 23 meses: Dos dosis intervalo de por lo menos 2 meses

30 Aprobaciones de Synflorix a Febrero, /12/

31 Intercambiabilidad de PHID-CV y PCV7 Refuerzo Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3 1,2 PHID-CV PHID-CV PHID-CV PHID-CV 2 PCV7 PHID-CV PHID-CV PHID-CV PCV7 PCV7 PHID-CV PHID-CV 1 PCV7 PCV7 PCV7 PHID-CV Esquema de inmunización documentado PHID-CV 1. Vesikari et al. PIDJ 2009; 28: S66-S76 2. Silfverdal et al. PIDJ 2009;28:e276-82

32 Conclusiones (1) Synflorix cumple con los criterios de licencia de la OMS, y ha sido registrada basada datos de inmunogenicidad comparativa vs PCV7. Ha demostrado ser altamente inmunogénica, especialmente en niños de América Latina: Se inducen niveles altos de anticuerpos y títulos de anticuerpos funcionales contra los serotipos incluidos en la vacuna Se producen anticuerpos totales y funcionales (OPA) contra serotipos cros-reactivos 6A y 19A Puede ser co-administrada con otras vacunas pediátricas de acuerdo a un amplio rango de esquemas de inmunización Se inducen altos niveles de anticuerpos contra la proteína D acarreadora 1. Prymula R et al. Lancet 2006;367:740 48

33 Conclusiones (2) La vacuna prototipo 11-valente demostró eficacia contra HiNT ( 35%)1 Synflorix ha sido escogida para el programa de vacunación universal de Brasil y regiones de Canadá, Australia, y Suecia. Synflorix es la primera vacuna neumocócica conjugada precalificada por la OMS. 1. Prymula R et al. Lancet 2006;367:740 48

34 Descripción de las vacunas PCV7 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 6A PHiD-CV 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 5, 7F 6A, 19A? PCV13 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 5, 7F 3?, 6A, 19A

35 Descripción de las vacunas PCV7 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 6A PHiD-CV 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 5, 7F PCV13 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 5, 7F potencial HiNT 3, 6A, 19A

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38 03 Nov 2010

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40 PREVENAR D PREVENAR 2, 5 Y 7 MESES SIN REFUERZO

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42 NEUMOCOCO 7V 3, 4 Y 14m EDAD

43 10 Marzo 2011

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46 Prevenar 6 meses D.U.

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49 Prevenar D.U. 3 meses

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55 En algún sitio del mundo fallecerá hoy un niño por la infección prevenible que más muertes produce Gracias por su atención la vacunación salva vidas