Enfermedad cardiovascular e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

ARTÍCULO DE REVISIÓN/ARTIGO DE REVISÃO Enfermedad cardiovascular e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana Cardiovascular disease and infection with the human immunodeficiency virus Luis Enrique Morano Amado 1 Itziar Solla Ruiz 2 1 Infectólogo del Servicio de Medicina Interna- Infecciosas del Hospital Meixoeiro (Servicio Gallego de Salud) - Universidad de Vigo, Vigo, España. 2 Cardiólogo del Servicio de Cardiologia del Hospital Meixoeiro (Servicio Gallego de Salud) - Universidad de Vigo, Vigo, España. Rev Panam Infectol 2007;9(3):39-49 Conflicto de intereses: ninguno Recibido en 2/7/2007. Aceptado para publicación en 8/8/2007. Resumen Las alteraciones metabólicas secundarias al tratamiento antirretroviral (dislipemia, resistencia a la insulina, cambios en la distribución de la grasa) unido al incremento de la edad media de la población infectada por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el mundo desarrollado pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares en estos pacientes. Como en la población general, en los pacientes con infección VIH, los factores tradicionales de riesgo predicen la mayor parte del riesgo cardiovascular; sin embargo, es un proceso multifactorial en el que intervienen los fármacos antirretrovirales, y en el que influyen factores genéticos, ambientales y el propio VIH. Este artículo revisa las alteraciones metabólicas producidas por la infección VIH y la terapia antirretroviral, las técnicas de detección de aterosclerosis subclínica, los estudios clínicos observacionales y prospectivos que estudian la epidemiología de los factores de riesgo cardiovascular y de los eventos cardiacos en esta población, la estimación del riesgo cardiovascular y el manejo terapéutico de los factores de riesgo cardiovascular en estos pacientes. Palabras clave: Terapia antirretroviral, efectos adversos, VIH, enfermedad cardiovascular, factores de riesgo, evaluación de riesgo. Abstract Metabolic complications, including dyslipidemia, insulin resistance, and altered fat distribution, are common in adults infected with the human immunodeficiency virus (HIV) who are receiving highly active antiretroviral therapy. These complications may increase the risk of cardiovascular disease events in these patients. As in general population, traditional risk factors predict most part of cardiovascular risk in patients with HIV infection; however, it s a multifactorial process in wich antiretroviral therapy takes part, as well as genetic and environmental factors and the HIV virus itself. This review discusses metabolic complications associated with the HIV infection and its antiretroviral therapies, techniques for the detection of subclinical atherosclerosis, observational and prospective clinical studies regarding the epidemiology of cardiovascular 39

Rev Panam Infectol 2007;9(3):39-49 risk factors and cardiac events in these patients, the assessment of the cardiovascular risk, and the development of treatment strategies in these patients. Key words: Antiretroviral therapy, adverse effects, HIV, cardiovascular disease, risk factors, risk assessment. Desde que se dispone de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), se ha observado una dramática reducción en la morbilidad y mortalidad de los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en los pacientes de los países desarrollados. (1) Como consecuencia, el espectro de las enfermedades que afectan a la población VIHpositiva ha cambiado y otras enfermedades crónicas (hepatopatía crónica viral, cardiopatía isquémica, ictus, etc.), que afectan con frecuencia a la población general, comienzan a aparecer en pacientes que antes no llegaban a desarrollarlas, por el pronóstico fatal a corto plazo que existia. (2) Antes de la aparición de TARGA, las autopsias realizadas a 8 pacientes jóvenes (22-32 años) infectados por el VIH, sin historia familiar, mostraron lesiones llamativas en las arterias coronarias, sugiriendo que el VIH por si mismo se asociaba con la aparición de estas lesiones. (3) Con la generalización de la utilización de TARGA se comunicaron casos clínicos o series de pacientes que presentaban complicaciones vasculares (ictus e infartos agudos de miocardio) en pacientes jóvenes infectados por el VIH. (4) La relación temporal con la aparición de terapias combinadas con los inhibidores de proteasa (IP) hizo que se sugiriera una cierta causalidad entre ambos hechos. El aumento del riesgo cardiovascular (RCV) constituye en la actualidad un motivo de preocupación en los pacientes tratados para la infección por el VIH-1. Estos hechos han originado que a nivel internacional (5) se hayan elaborado recomendaciones para un mejor tratamiento de las alteraciones metabólicas y morfológicas que aparecen en los pacientes con infección crónica por el VIH-1 en tratamiento con TARGA. Se incluyen las recomendaciones existentes en la población general y otras específicas ligadas a las modificaciones producidas por el tratamiento antirretroviral, con el fin de utilizar fármacos con menor potencial para desarrollar alteraciones metabólicas. Enfermedad cardiovascular y factores de riesgo. Población general La información sobre el RCV en la población general proviene de estudios de cohortes de miles de pacientes seguidos durante varios años. Esto es debido a que los eventos cardiovasculares (ECV) secundarios a las alteraciones metabólicas se producen de forma tardía y su frecuencia en términos absolutos es baja. La carga que supone la aterotrombosis crece día a día. Las enfermedades cardiovasculares fueron la primera causa de muerte entre las 57,029,000 personas fallecidas en todo el mundo en el año 2002 (29% de las defunciones-17 millones). (6) En el año 2020 serán la principal causa de defunción y discapacidad en todo el planeta, y se prevé que el número de víctimas aumente a más de 20 millones al año y, para el 2030, a unos 24 millones. En España la cardiopatía isquémica (CI) constituye la primera causa de muerte en varones y el ictus en mujeres. Los resultados recientes del estudio INTERHEART (7) muestran que los factores de riesgo modificables son los principales determinantes de las enfermedades cardiovasculares, y en concreto, en el riesgo de sufrir infarto de miocardio (IAM). Es un estudio de casos y controles llevado a cabo en 52 países que ha demostrado que el riesgo de sufrir un infarto agudo de miocardio (IAM) estaba relacionado de forma significativa con el tabaquismo, elevación del cociente apolipoproteina B/apolipoproteina A, historia Tabla 1. Factores de riesgo cardiovasculares (ATPIII) (8) Factores de RCV independientes Factores de RCV asociados a hábitos de vida Factores de RCV emergentes Tabaquismo Obesidad (IMC > 30) Lipoproteína A Hipertensión Inactividad física Homocisteina Colesterol HDL < 40 mg/dl* Dieta aterogénica Factores protrombóticos Historia familiar de enfermedad cardiovascular (ECV) prematura ECV en varones de primer grado, a edad < 55 años Factores proinflamatorios (PCR) ECV en mujeres de primer grado, a edad < 65 años Edad Varones > 45 años Mujeres > 55 años Intolerancia hidrocarbonada Ateroesclerosis subclínica * Si el colesterol HDL es >60 mg/dl, cuenta como un factor negativo de RCV, su presencia resta un factor a la cuenta total de factores. 40

de hipertensión arterial (HTA) y diabetes (en todos los casos p < 0.0001). Además la asociación de diversos de estos factores en el mismo paciente incrementa el riesgo de IAM de forma significativamente mayor que cada uno de los riesgos individuales. Los resultados de este estudio indican que la mayor parte del riesgo de sufrir un IAM puede explicarse en base a los factores de riesgo modificables clásicos. Los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) clásicos derivados del estudio Framingham, (8) se exponen en la tabla 1. El llamado síndrome metabólico (SM) o asociación de diversos factores de riesgo cardiovascular, que presenta un porcentaje significativo de la población general, aumenta el riesgo de desarrollar un episodio vascular de forma significativa, aunque existen diversas definiciones, recientemente la Federación Internacional de Diabetes (9) (tabla 2) ha propuesto una en la que la obesidad abdominal constituye el factor determinante. La resistencia a la insulina (RI) parece constituir el principal nexo patogenético del síndrome. Riesgo cardiovascular y VIH En los pacientes infectados por el VIH probablemente el RCV esta mediado por los factores de riesgo tradicionales (edad, tabaquismo, hipertensión, dislipemia, etc.), pero como se muestra en la figura 1, el propio virus y la terapia antirretroviral (TAR) interaccionan con los primeros, para contribuir a aumentar el RCV. La TAR produce alteraciones en la distribución de la grasa corporal y dislipemia, y ambas están ligadas a la aparición de RI. En la actualidad se desconoce si es exclusivamente debido al efecto directo del TAR o es el resultado de una interacción entre diferentes factores que incluirán además del TAR, la predisposición genética, factores ambientales como la dieta o el ejercicio físico y otros factores, como la respuesta del huésped a la propia infección VIH. Se investiga el papel de la activación inmunitaria crónica producida por el VIH y de cómo la TAR la modula, y cómo todo este proceso actúa sobre la pared arterial produciendo inflamación y alteración de su función, lo que finalmente produce una aumento del riesgo de ateroesclerosis. (10) Prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en la población VIH En general se puede decir que parece existir una mayor prevalencia de FRCV en los pacientes con infección VIH. Así en el estudio D:A:D (data collection on adverse events of anti-hiv drugs), cohorte prospectiva multinacional e intercontinental con más de 23,000 pacientes, con un seguimiento mínimo de 3 años, un 51,5% presentaba tabaquismo, hipertrigliceridemia el 33%, casi un 25% de los pacientes tenían una edad que aumentaba su RCV, hipercolesterolemia el Tabla 2. Síndrome metabólico. Criterios IDF (Internacional Diabetes Federation). Berlín Abril 2005 (9) OBESIDAD CENTRAL: - Perímetro Abdominal (europeos) Varón > 94 cm Mujer > 80 cm Más 2 Factores de los siguientes: - Triglicéridos > 150 mg/dl o terapia especifica para esta anormalidad - HDL colesterol < 40 mg/dl (varones) < 50 mg/dl (mujeres) - Tensión arterial sistólica > 130 o Tensión arterial diastólica > 85 mm Hg o terapia especifica para esta anormalidad - Glucosa plasmática basal > 100 mg/dl o diagnostico previo de diabetes mellitus Figura 1. Riesgo cardiovascular en pacientes infectados por VIH. 22%, historia familiar de CI el 11%, HTA el 8%, y el 2,5% de los pacientes presentaba diabetes. (11) En un estudio transversal realizado en España en 3,199 pacientes (aproximadamente el 5% de los pacientes en seguimiento), de 126 hospitales, en el 64% de los pacientes se detectó tabaquismo, dislipemia en el 62,4%, HTA en el 22,5%, historia familiar de CI en el 11,1%, síndrome metabólico en el 9,6% y diabetes en el 8%. (12) Entre aquellos pacientes que ya han presentado un ECV, de nuevo, existe una elevada presencia de FRCV clásicos, aunque también de uso de drogas como la cocaína. (13) En un análisis de la cohorte MACS (Multicenter AIDS Cohort Study), se evaluó la prevalencia del SM en 646 pacientes infectados por el VIH y 397 no infectados, la prevalencia fue mayor en los pacientes infectados (odds ratio 1.5). (14) Es conveniente analizar cuantos de los componentes del SM presenta un determinado paciente, pues el riesgo de ECV aumenta un 70% por cada factor de riesgo adicional. (15) En esta misma cohorte la prevalencia de diabetes fue 4 veces superior entre los hombres con TAR comparada con varones no infectados por el VIH. La incidencia de diabetes aumentó entre 2 y 3 veces en los pacientes infectados en comparación con los no infectados. (16) Diversos estudios no controlados han sugerido previamente una relación entre TAR y el desarrollo de HTA. 41

Rev Panam Infectol 2007;9(3):39-49 Figura 2. Alteraciones metabólicas asociadas a TARGA. (18) Los investigadores de la cohorte MACS examinaron la relación entre el inicio de la TAR y el cambio en las cifras tensionales, en varones sin HTA, realizando un seguimiento prospectivo. A mayor duración de la TAR, se observó un aumento de la tensión sistólica (TAS) y diastólica (TAD), observándose una asociación con el aumento de peso y una cifra de CD4 >200/mm 3. (17) Como se muestra en la figura 2, muchos de los efectos adversos metabólicos del TARGA, se solapan con componentes del síndrome metabólico. (18) Alrededor del 50% de los pacientes que utilizan IPs más de 12 meses, presentas alteraciones metabólicas y datos de lipodistrofia, y sólo un 14% no presentan ninguna de estas complicaciones. (19) Ateroesclerosis subclínica Debido a que una de las limitaciones de la investigación clínica de eventos cardiovasculares en la población VIH, es que su número absoluto es bajo, la utilización de métodos que detecten ateroesclerosis subclínica, que ocurre con mayor frecuencia, puede contribuir a aumentar el poder estadístico de los estudios. Los métodos utilizados son: la búsqueda de isquemia miocárdica silente (test esfuerzo o electrocardiografía), la determinación del engrosamiento central de la íntima de las arterias (carótida y/o femoral) o la valoración de la función endotelial. El estudio SMART demostró que la enfermedad isquémica cardiaca asintomática es frecuente en esta población. A 296 adultos VIH (+) con una cifra de CD4>350 mm 3 y sin CI conocida se les realizó un electrocardiograma (EKG) con el fin de detectar datos de CI (ondas Q o depresión del ST). El 6% de los pacientes presentaron ondas Q y el 5% alteraciones del ST (7% en los menores de 40 años y 15% en los mayores de 60 años). Las variables asociadas fueron la edad > 60 años (OR 2.3, intervalo de confianza (IC) 95% 1.4-3.6) y la utilización de terapia antihipertensiva (OR 1.5, IC 95% 1.1-2). (20) La ecografía en modo B es un medio seguro, incruento y relativamente económico de visualizar el lúmen y la pared de las arterias grandes, y permite valorar la aterosclerosis subclínica. El grosor de la íntima-media de la carótida cuantificado con esta técnica es un factor de riesgo independiente de episodios de cardiopatía coronaria e ictus. (21) La mayoría de los estudios realizados, si no todos, han mostrado un aumento de la prevalencia de aterosclerosis subclínica en los pacientes recibiendo TARGA. (22-24) En un subestudio de la cohorte suiza, y mediante la realización de ecografía de alta resolución sobre arterias carótidas y femorales, se intentó aclarar si las terapias combinadas que reciben los pacientes infectados por el VIH (n = 168) producen un mayor grado de aterosclerosis subclínica con respecto a un grupo control de pacientes no infectados por el VIH (n = 68). (24) Aunque se detectó una frecuencia mayor de placas ateroscleróticas en el primer grupo (55% frente a 38%), estos pacientes presentaron con más frecuencia FRCV clásicos (tabaquismo, dislipemia), y no se pudo concluir que dichas placas ateromatosas estuvieran en relación con los IP. (23) Otro estudio de casos (VIH, con media de duración de la infección de 11 años, y de 3,3 años de utilización de IP) y controles (pacientes no infectados), encontró que la infección VIH fue un factor independientemente de engrosamiento de la íntima de la carótida (p = 0.001), y además progresaba mucho más rápidamente que en los controles. Los factores asociados fueron los FRCV clásicos y una cifra nadir de CD4 de 200 cel/mm 3, sugiriendo que la inmunodeficiencia y los FRCV tradicionales pueden contribuir a la aterosclerosis. (25) Currier et al., realizaron un estudio prospectivo, longitudinal y controlado que intento determinar la frecuencia de placas arteriales carotídeas ateroscleróticas en 3 grupos de pacientes sin antecedentes de CI: pacientes infectados por el VIH con terapias combinadas con IP durante mas de 12 meses (n = 44), pacientes infectados por el VIH sin tratamiento (n = 45), pacientes sin infección por el VIH (n = 45). Ni la infección VIH, ni la exposición a IP, afectó significativamente la tasa de progresión del grosor de la carótida durante los 3 años de seguimiento. (26) Estos resultados, de nuevo, sugieren que los FRCV pueden jugar un papel más significativo que la TAR en el aumento de la incidencia de ECV observados en estos pacientes. La función endotelial, valorada por la vasodilatación mediada por flujo es un marcador precoz de aterosclerosis, que se relaciona con la severidad y extensión de la aterosclerosis y es un predictor de ECV. Solages et al. valoraron 75 pacientes infectados por VIH y 223 controles no infectados, los pacientes infectados tuvieron una disminución de la vasodilatación en comparación con los controles (p < 0.01). La carga viral, la adicción a drogas por vía parenteral, los 42

Tabla 3. Estudios de tasas de enfermedad cardiovascular en pacientes con infección VIH y TARGA Nombre estudio Autor Años N. VIH (+) (pacientesaño) Veteranos Bozzette (31) 1993-2001 36,766 (121,936) California Medicaid Database French Hospital Database Kaiser Permanente Database D:A:D Currier (35) 1994-2000 28,513 (71,286) Mary-Krause (34) 1996-1999 34,976 (88,029) Klein (33) 1996-2001 4,159 (14,823) Friis-Møller (48) 1999-2002 23,468 (36,199) El-Sadr (39) 1999-2002 23,468 (36,145) Friis-Møller (49) 1999-2005 23,441 (76,577) Friis-Møller (40) 1999-2005 23,437 (94,469) HOPS Holmberg (36) Lichtenstein (50) 1993-2002 5,672 (17,712.4) Boston Health Care Facilities N. eventos registrados Conclusiones NC La ECCV y el riesgo de muerte asociado a ella no aumentan con el tratamiento antirretroviral 1,360 RR de ECV en pacientes VIH de 18-33 años, con terapia antirretroviral es de 2.6, en comparación con el bajo riesgo de los pacientes que no reciben terapia y en los mayores de 45 años 60 (49 IP) El RR de IAM en pacientes que reciben IP es de 2.6, si la duración de TARGA es >30 meses 47 La tasa de hospitalización por eventos cardiovasculares entre los pacientes VIH es mayor que la de los pacientes sin VIH (6,5 vs. 3,8) 126 TARGA se asocia, de forma independiente, con un aumento del RR del 26% en la tasa de IAM por año de tratamiento tras los primeros 4-6 años 207 El RR de ECCV aumento por año de tratamiento entre un 2% y un 26% 277 El RR de IAM por cada año de tratamiento fue de 1.17.Tras el ajuste de lípidos 1.10 3.7/1000 PA - Aumento del riesgo de IAM con la exposición a IP - No existen evidencias de la asociación de los NNRTI con el riesgo de sufrir un IAM 19 El uso de IP está asociado con un incremento del riesgo de padecer un IAM en los pacientes VIH Triant (51) 1996-2004 3,851 189 La tasa de IAM es mayor entre los pacientes VIH, sobre todo en las mujeres Limitaciones - Corta duración de la terapia con IP - No se incluían pacientes tratados en otros centros No se incluyeron FRCV importantes como antecedentes familiares o tabaquismo No se incluyeron en el análisis FRCV clásicos La prevalencia de fumadores fue el doble en pacientes VIH No identificaron una cohorte apropiada de pacientes VIH negativos No información de habito tabaquico VIH: Virus de al inmunodeficiencia humana. TARGA: Terapia antirretroviral de gran actividad. NC: No consta. ECCV: Enfermedad cardio y cerebrovascular. RR: Riesgo relativo. FRCV: Factores de riesgo cardiovascular. IAM: Infarto agudo de miocardio. NNRTI: Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos. niveles de a-hdl triglicéridos, pero no el uso de IP, se asociaron significativamente con una vasodilatación disminuida. (27) Aunque la evidencia de los estudios citados anteriormente, es indirecta, la relevancia clínica de los datos proporcionados por estos métodos predictivos de ateroesclerosis es elevada. (28) Estudios poblacionales de riesgo cardiovascular en pacientes con infección por VIH Aunque todo apunta a que los pacientes con VIH presentan una mayor concentración de FRCV que la población general, en los últimos años se ha presentado un número creciente de estudios en los que se trata de conocer si estos pacientes presentan realmente un mayor RCV, y si este riesgo esta relacionado con los FRCV clásicos, con la TAR, o con el propio VIH. Los resultados varían entre estudios y en algunos casos son contradictorios. Además muchos tienen limitaciones importantes, ya que la incidencia de ECV es baja, la exposición a los fármacos antirretrovirales es limitada en el tiempo y varía a lo largo de la vida del paciente, y los datos de algunas publicaciones son retrospectivos. En general se puede decir que los estudios de cohortes, a igualdad de edad y sexo, muestran que la población VIH presenta una mayor incidencia de CI que la población general. Fue en la Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI) de 2001 cuando se presentaron los primeros grandes estúdios. (29,30) En la tabla 3 se resume los resultados de los principales estudios, a continuación comentaremos algunos de ellos agrupados según su diseño. 43

Rev Panam Infectol 2007;9(3):39-49 Estudios retrospectivos Una amplísima cohorte de pacientes infectados por el VIH, atendidos en los diversos centros de veteranos norteamericanos y seguidos durante más de 8 años (1993-2001), ha permitido valorar la incidencia de IAM y/o ictus y su importancia como motivo de ingreso hospitalario o muerte. (31) El estudio fue retrospectivo e incluyó 36,766 pacientes infectados por el VIH. La mortalidad por cualquier causa disminuyó desde 21,3 100 pacientes/año (1995) a 5 100 pacientes/ año (2001). La incidencia de ingresos por episodios vasculares descendió entre 1995 y 2001 desde 1,7 100 pacientes/año a 0,9 100 pacientes/año, y todo ello independientemente de la TAR prescrita (IP o inhibidores de la transcriptasa no análogos) o el tiempo de exposición a las nuevas terapias (< 2, 2-4 o > 4 años). (31) La mediana de duración de la exposición a IP fue sólo de 16 meses. La verdadera tasa de ECV pudo infraestimarse, debido a que muchos pacientes con síndrome coronario agudo, no se admitieron en los hospitales de veteranos. En la Kaiser permanente database, cohorte con más de 4.400 varones infectados por el VIH seguidos durante seis años y medio, se comparó la incidencia de CI en estos pacientes respecto a varones no infectados. (32) La tasa de hospitalización por ECV entre los pacientes VIH es mayor que la de los pacientes sin VIH, sin embargo, los IP u otra terapia antirretroviral no incrementan las hospitalizaciones por ECV o IAM entre los individuos VIH (+) de forma significativa. En la comparación con un grupo similar de pacientes sin infección por el VIH, sí se observó una mayor incidencia de cardiopatía isquémica (6,7 en los casos frente a 4,1 episodios 1.000 pacientes/año en el grupo control; p = 0,003). Sin embargo, la ultima actualización de los datos de esta cohorte después de 10,5 años de observación, encuentra un aumento del riesgo de ECV con la exposición a IP (ECV: 4.5 vs. 7.1, p = 0.02); la mayor tasa de IAM se aproximo a la significación estadística (IAM: 2.9 vs. 4.4, p = 0.09). (33) La base de datos de 68 hospitales franceses, encontró una relación entre la duración de la exposición a IP y la aparición de IAM entre 34,976 varones durante un seguimiento de 88,029 pacientes/año. Si la duración del tratamiento era inferior a 18 meses el riesgo de CI era similar a la población general, pero aumentaba 1.5 veces si era de 18-29 meses y si superaba los 30 meses 2.9 veces. (34) En la base de datos California Medicaid (Medi-Cal) con 28,513 pacientes infectados por VIH, la incidencia de CI entre los varones (18-33 años, riesgo relativo (RR): 2.16-6.76; p < 0.0001) y mujeres (18-44 años, RR: 1.53-2.47; p < 0.011) fue significativamente mayor que entre los pacientes sin infección VIH. (35) En el modelo ajustado por covariantes, el RR de CI en aquellos individuos recibiendo TARGA fue 2.06 (p < 0.001) para los enfermos menores de 33 años. No existió asociación entre exposición a TARGA y CI en otros grupos de edad. Este estudio no tiene en cuenta FRCV importantes como los antecedentes familiares de ECV o el tabaquismo. Estudios prospectivos La cohorte americana HIV Outpatient Study (HOPS) se compone de más de 5,600 pacientes infectados por el VIH, procedentes de 8 ciudades norteamericanas, reclutados entre 1993-2002. Sólo se diagnosticaron 2 episodios de IAM en la época inicial, antes de disponer de las nuevas terapias, mientras que se detectaron 19 casos desde la introducción de los tratamientos combinados. (36) La incidencia de IAM se incrementó tras 1996, fecha en que se introdujeron los IP. Tras ajustar por los diferentes FRCV clásicos, se concluye que los IP incrementan el riesgo cardiovascular más de 6 veces. (36) Sin embargo en una comunicación posterior con datos de 8,000 pacientes, no se observó asociación entre la aparición de ECV con ningún tipo de antirretroviral, o con la duración de TARGA. Los investigadores objetivaron una asociación estadística con los FRCV clásicos como la edad > 40 años, dislipemia, HTA y un nadir bajo en las cifras de HDL-colesterol. (37) El estudio multicéntrico D:A:D, comentado anteriormente, intento aclarar si el RCV está realmente aumentado en estos pacientes. (38) La mayoría de los pacientes recibieron TARGA durante varios años antes de su entrada en el estudio, pero la duración exacta del TARGA antes de 1999 no es conocida, y varió desde cero a más de 6 años. En un análisis preliminar completado en febrero de 2002 se detectaron 129 IAM (36 fatales), con una incidencia global baja de 3.5 episodios por 1.000 pacientes/año. Se ha observado que por cada año de TARGA se incrementa el RCV un 26% (RR, 1.26; IC 95%, 1.12-1.41), alcanzando una incidencia de 6.4 episodios 1,000 pacientes/ año cuando el tratamiento se recibe durante más de 6 años. La tasa de riesgo ajustada de IAM varió desde 0.32 en los pacientes sin TARGA a 2.93 en los que la utilizaron más de 6 años. Los predictores significativos de IAM fueron la historia de ECV (RR = 5.8; p < 0.001), tabaquismo activo o previo (RR = 2.17; p < 0.007), TARGA (RR = 1.26; p < 0.001), edad (RR = 1.38; p < 0.001), y sexo masculino (RR = 1.99; p < 0.04). La asociación entre TARGA e IAM disminuyó con la inclusión de los niveles de colesterol total (CT) y triglicéridos (TG). Esto sugiere que parte del aumento del riesgo se asocia con el desarrollo de dislipemia. Pero afortunadamente la tasa absoluta de IAM es baja en comparación con el beneficio de la TAR. Revisiones 44

posteriores de este estudio confirmaron los resultados iniciales. (39) Los investigadores del estudio D:A:D analizaron los efectos de las clases individuales de fármacos antirretrovirales. El riesgo de IAM aumentaba un 16% por año en los tratados con IP y un 5% por año en los que tomaban inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (NNRTI). Tras el ajuste por los niveles de lípidos, HTA, y diabetes, el RR asociado a IP se reducía a un 10% y el RR asociado a los NNRTI fue del 0%. Los autores concluyeron que el aumento del riesgo de IM se asociaba a la exposición a IP, no existiendo evidencia de la asociación de los NNRTI con el riesgo de sufrir IAM. (40) Son necesarios más estudios prospectivos, y con un diseño estadístico adecuado, que evalúen tanto el RCV de la infección VIH y de su tratamiento, como los efectos de la TAR sobre los FRCV que se asocian con él, para conocer los factores predictores y el RCV real de estos pacientes. Evaluación del riesgo cardiovascular en los pacientes VIH Hasta que no se disponga de más datos sobre los FRCV en la población VIH, la evaluación de RCV debe ser la misma que se aplica a la población general. (8,41) Todos los adultos deben conocer cuantos y cuales son sus FRCV, por lo que en la práctica clínica rutinaria se debe incluir la evaluación del RCV, que incluye la historia familiar de ECV, tabaquismo, alcohol, y ejercicio físico. Se medirá la TA, peso, talla, circunferencia de cintura, y se solicitará un perfil lipídico completo, extraído preferiblemente en ayunas de 12 horas, que incluya colesterol total (CT), colesterol HDL (HDL-C), triglicéridos (TG) y glucemia en ayunas, y el cálculo del colesterol LDL (LDL-C) y el colesterol no-hdl, según indican las recomendaciones actuales. (5) La estratificación del RCV de los pacientes se expone en la figura 3, lo que nos permitirá establecer la intensidad del tratamiento hipolipemiante ajustado, al riesgo del desarrollar ECV de cada paciente. Las determinaciones se repetirán a los 3-6 meses de iniciar TARGA y posteriormente cada año, al menos que se observen alteraciones lipídicas o se inicie alguna intervención terapéutica. (28) Si dos o más FRCV están presentes, las recomendaciones actuales recomiendan calcular el riesgo absoluto de riesgo de muerte o IAM utilizando Figura 3. Guías para la evaluación y manejo de la dislipemia en pacientes infectados por el VIH. (5) la calculadora de riesgo de Framingham, (5,8) disponible en http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/ index.htm. Este cálculo no es más que un punto de partida para la valoración del RCV, pues no valora otros factores predisponentes como la obesidad, actividad física y además solo proporciona estimaciones a corto plazo, lo que puede no ser adecuado para una población joven como la de los pacientes infectados por el VIH. Otro inconveniente es que no valora la duración de la exposición; es evidente que una anomalía lipidica asociada al VIH o su tratamiento, no confiere el mismo nivel de riesgo que una dislipemia genética. (28) Existen otras alternativas para calcular el RCV de los pacientes como las derivadas del estudio europeo SCORE, basado en 12 cohortes europeas con más de 200,000 personas, con un total de 3 millones de observaciones/ año y 700 eventos ECV fatales, diferencia entre países de bajo y alto RCV y utiliza la edad, sexo, TA sistólica, CT y tabaquismo. (42) Recientemente con los datos del estudio D:A:D se ha desarrollado una ecuación de valoración de RCV en pacientes VIH, que incorpora la exposición a IP, cifra de CD4 y carga viral además de los FRCV clásicos. Esta ecuación es más exacta que la de Framingham para el cálculo de los ECV en la población VIH. (43) 45

Rev Panam Infectol 2007;9(3):39-49 Figura 4. Algoritmo de tratamiento de la dislipemia asociada a TARGA. (28) Estrategias para la reducción del riesgo cardiovascular en pacientes VIH No difieren mucho de las recomendaciones para la población general, salvo en las preferencias del uso de antirretrovirales. Se debe de fomentar un estilo de vida favorable, con ejercicio físico regular al menos durante 30 minutos cinco días a la semana, dietas hipocalóricas y bajas en colesterol, con el fin de reducir el peso en personas con sobrepeso. El abandono del tabaquismo (FRCV que más contribuye a eventos mortales) debe de ser un objetivo prioritario, con utilización de bupropion o parches de nicotina dentro de programas específicos diseñados para el mantenimiento de la abstinencia. La TA se debe evaluar en cada visita, con el objetivo de mantener una TA inferior a 140/80 mmhg o de 130/80 en diabéticos o pacientes con ECV. La dislipemia debe de abordarse con una triple intervención: sobre el tratamiento antirretroviral, (28) sobre el estilo de vida y la terapia con hipolipemiantes, como se refleja en la figura 4. Después de estimar el RCV a 10 años, se fijaran los niveles de lípidos aconsejables para el paciente. Excepto para aquellos con TG >500 mg/dl, en los que la meta primaria es reducir el nivel de TG y prevenir la aparición de pancreatitis, el objetivo primario será la reducción de el LDL-C, y secundariamente los niveles de no-hdl (que contiene todo el colesterol que es transportado por las lipoproteínas que actualmente se consideran aterogénicas), y que facilita el manejo de pacientes con trastornos lipídicos mixtos. La meta de este colesterol se calcula sumando 30 mg/dl a la concentración óptima de LDL-C. Los niveles recomendados para iniciar cada tipo de intervención terapéutica (5) y los objetivos de las mismas se reflejan en la tabla 4. Cuando es necesario el tratamiento farmacológico, la elección inicial se basa en la anomalía predominante. En pacientes con hipertrigliceridemia (> 500 mg/dl), un fibrato como gemfibrozilo o fenofibrato es el fármaco de elección, y alternativamente cápsulas de aceite de pescado o niacina. Si los TG son < 500 mg/dl el inicio de la terapia se basa en la cifra de LDL-C, y se iniciará con estatinas, preferiblemente pravastatina y fluvastatina, ya que, aunque son las estatinas menos potentes, son las que menos interacciones medicamentosas presentan, con la excepción del darunavir que no debe utilizarse con pravastatina. Se evitará el uso de simvastatina y lovastatina, y se utilizará con precaución la artovastatina, cuando se combinan con IP. Al utilizar estatinas se monitorizará la función hepática. El papel de la terapia con ezetimiba parece prometedor y seguro en los pacientes VIH (+). (44) La reducción de los niveles de lípidos en los pacientes VIH (+), tras la utilización de hipolipemiantes, en la cohorte HOPS, se asoció con una disminución de un 66% en el riesgo de presentar ECV en los pacientes con dislipemia. (37) Los cambios del TAR han conseguido en ocasiones mejorías en el perfil lipémico de los pacientes, substituyendo los IP por NNRTI, o por terapia triple con NRTI, o substituyendo un NRTI por tenofovir, pero esto no siempre es posible o recomendable, debido a que el primer objetivo del TAR es mantener la indetectabilidad viral, y en último caso es menos efectivo que utilizar fármacos hipolipemiantes. (45) En la figura 5 se esquematiza gráficamente que antiretrovirales muestran un perfil lipídico más seguro, clasificados por las diferentes familias existentes. La disminución en los niveles de CT y TG son signi- 46

Tabla 4. Niveles recomendados de LDL-C y nohdl-c para inicio y objetivos del tratamiento 5 Categorías de riesgo Objetivo de LDL-C Nivel de LDL-C para iniciar cambio estilo de vida Nivel de LDL-C para considerar tratamiento farmacológico Objetivo no-hdl-c ECV* o equivalente < 100* > 100 > 130** < 130 > 2 FRCV y: Riesgo a 10 años 10%-20% Riesgo a 10 años < 10% < 130 > 130 > 130 > 160 0-1 FRCV < 160 > 160 > 190*** < 190 *ECV: Enfermedad cardiovascular; **La cifra de LDL a conseguir probablemente debe de ser 70mg/dL [52] ; ***LDL-C 100-129 mg/dl, terapia farmacológica opcional, considerar tratamiento de las alteraciones de TG y HDL-C; ****LDL-C 160-189 mg/dl, terapia farmacológica opcional. < 160 ficativamente inferiores en los pacientes VIH (+) que en la población no infectada, aunque no se observan diferencias en la disminución del LDL-C. (46) Cabe llamar la atención sobre el hecho de que un número significativo de pacientes, con indicación de terapia hipolipemiante no la recibe, incluso aquellos con ECV establecida. (47) Los investigadores de la Danish HIV Cohort Study, observaron que el riesgo de padecer un IAM aumenta en los pacientes infectados por el VIH en relación con la población general en los primero 90 días desde el inicio del TARGA, particularmente entre los infectados que inician el tratamiento con una carga viral elevada y un recuento de CD4 bajo, sugiriendo que la reconstitución inmune puede explicar parcialmente el exceso de riesgo. (53) De confirmarse estos hallazgos en otros estudios, deberían de instaurase medidas de prevención primaria intensivas al inicio del tratamiento antiretroviral. Conclusiones El peso de la evidencia proveniente de los estudios observacionales y de aquellos que detectan aterosclerosis subclínica sugiere que la infección VIH y el TARGA se asocian con un aumento de riesgo de ECV en el futuro. Parte del riesgo se asocia con la presencia de dislipemia y otros cambios metabólicos que se asocian con la infección VIH y el TARGA. El riesgo de ECV a corto plazo es significativamente menor que la tasa de muerte producida por el VIH, por lo que el mantenimiento del control de la viremia es el principal objetivo en estos pacientes. Referencias 1. Mocroft A, Vella S, Benfield TL, Chiesi A, Miller V, Gargalianos P et al. Changing patterns of mortality across Europe in patients infected with HIV-1. EuroSIDA Study Group. Lancet. 1998;352:1725-30. 2. Lewden C, May T, Rosenthal E, Burty C, Bonnet F, Costagliola D et al. Causes of death among HIV-infected adults in France in 2005 and evolution since 2000. In: 14 th Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections February 2007. Los Angeles: February 2007 (abstract 976). 3. Tabib A, Greenland T, Mercier I, Loire R, Mornex JF. Coronary Figura 5. Perfil de seguridad lipidico de los antirretrovirales. NNRTI: Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos. NRTI: Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos: IP: inhibidores de la proteasa TDF: Tenofovir. ABC: Abacavir. AZT: Zidovudina. ddi: Didanosina. d4t: Estavudina. NVP: Nevirapina. EFV: Efavirenz. ATV: Atazanavir. DRV: Darunavir. r: Ritonavir a dosis bajas. SQV: Saquinavir. FPV: Fosamprenavir. LPV: Lopinavir. TPV: Tipranavir. 47

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