Monografía de producto 8mg
8mg Índice Introducción... 7 1 Hiperplasia Benigna de Próstata: nuevas perspectivas sobre la enfermedad y su manejo clínico... 11 1.1 Epidemiología de la HBP... 11 1.2 Nuevos conceptos en la epidemiología de los STUI... 13 1.3 Nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de los STUI en el varón... 17 1.4 Opciones terapéuticas actualmente disponibles... 22 1.4.1 α bloqueantes... 23 1.4.2 Inhibidores de la 5 α reductasa (I5ARs)... 23 1.4.3 a bloqueantes vs. Inhibidores de la 5 α reductasa... 24 1.5 a bloqueantes y la importancia de la uroselectividad... 25 1.6 Definición de uroselectividad farmacológica... 27 Referencias... 28 2 Perfil Farmacológico de... 31 2.1 : un fármaco uroselectivo... 31 2.1.1 Aprobación de silodosina por las autoridades sanitarias... 31 3
Índice 2.1.2 Características y mecanismo de acción de silodosina... 32 2.1.3 Uroselectividad farmacológica de silodosina... 32 2.1.4 Uroselectividad tisular de silodosina... 33 2.2 Justificación para la administración de silodosina... 34 2.3 Perfil farmacocinético de silodosina... 35 2.3.1 Absorción... 35 2.3.2 Interacción con alimentos... 35 2.3.3 Biotransformación y metabolismo... 35 2.3.4 Interacciones farmacocinéticas... 36 2.3.5 Farmacocinética en poblaciones especiales... 37 2.4 Propiedades farmacodinámicas de silodosina... 39 2.4.1 Mecanismo de acción... 39 2.4.2 Farmacodinamia primaria... 39 2.4.3 Farmacodinamia secundaria... 40 2.4.4 Interacciones farmacodinámicas... 40 2.5 Perfil de eficacia: resumen de los principales estudios clínicos... 42 2.5.1 Desarrollo clínico de silodosina... 42 2.5.2 Plan de desarrollo clínico en Europa... 42 2.5.3 Perfil de eficacia: estudio de dosis-respuesta (US021-99)... 43 2.6 Perfil de eficacia: el Estudio europeo (IT-CL-DB 0215)... 45 2.6.1 Características del Estudio europeo... 45 2.6.2 La fase doble ciego... 45 2.6.3 La fase de extensión abierta... 54 4
8mg 2.7 Perfil de eficacia: los Estudios EE.UU... 57 2.7.1 Características de los Estudios EE.UU... 57 2.7.2 Los estudios doble ciego... 57 2.7.3 La fase de extensión abierta... 58 2.8 Perfil de seguridad de silodosina... 62 2.8.1 Análisis de seguridad de silodosina... 62 2.8.2 Acontecimientos adversos... 62 2.8.3 Discontinuación del tratamiento por acontecimientos adversos... 63 2.8.4 Trastornos de la eyaculación... 63 2.8.5 Efectos cardiovasculares... 64 2.8.6 Síncope... 65 2.8.7 Síndrome del iris flácido intraoperatorio (IFIS)... 66 2.9 La experiencia post-comercialización... 67 2.9.1 Farmacovigilancia de silodosina post-comercialización... 67 2.9.2 Resultados de los estudios post-comercialización y de los informes. periódicos actualizados de seguridad (PSURs)... 67 2.9.3 Resultados de estudios específicos de uso de silodosina... 67 2.9.4 Estudios clínicos post-comercialización... 69 Referencias... 74 3 Resumen de Características de... 77 5
Introducción La hiperplasia benigna de próstata (HBP) es un agrandamiento no maligno del tejido prostático secundario a un aumento del crecimiento celular que se produce con frecuencia en los varones durante el envejecimiento 1. Esta patología, que se ha convertido en un trastorno creciente debido al aumento de la esperanza de vida, podría desencadenar la aparición de síntomas del tracto urinario inferior (STUI), tales como dificultad para la micción o la necesidad de aumentar la frecuencia de micción 2. Los síntomas de la HPB se engloban de forma general en una categoría de síntomas que indican problemas irritativos (STUI de llenado) o problemas obstructivos (STUI de vaciado), que incluyen síntomas miccionales y postmiccionales 2 (Tabla 1). Tabla 1. STUI más frecuentemente observados en los pacientes con HBP Síntomas irritativos Síntomas obstructivos Síntomas de llenado Síntomas de vaciado Síntomas postmiccionales Urgencia Dificultad inicial Goteo terminal Frecuencia Flujo débil Goteo postmiccional Nocturia Intermitencia Vaciado incompleto Incontinencia de urgencia Esfuerzo - Incontinencia de estrés - - Aunque la HBP no es un trastorno que amenaza la vida, el inicio de los STUI asociados a la HBP tiene un impacto negativo en la calidad de vida del paciente (CV) 3 (Tabla 2). Los hombres con HBP, de hecho, comunican con frecuencia que interfiere con sus actividades cotidianas (por ejemplo, restringiendo la ingesta de líquidos, evitando lugares que no tienen baño, y limitando la realización de viajes) y expresan su miedo por el riesgo potencial de cáncer de próstata 3. En particular, los pacientes en los que predominan los síntomas de llenado, es más probable que comuniquen afectación en su calidad de vida, en comparación con aquellos en los que prevalece la sintomatología obstructiva (STUI de vaciado) 3. La nocturia es percibida como el síntoma más molesto, ya que es la principal causa de insomnio o de interrupción del sueño en los varones adultos, e implica por tanto efectos negativos en las actividades diarias y en la calidad del sueño 4. Por otra parte, el incremento en la severidad de los síntomas se corresponde con un empeoramiento de la calidad de vida 5. 8mg 7
Introducción Tabla 2. Impacto de la HBP y de los STUI asociados sobre la calidad de vida Reducción del sueño Interferencia con las actividades de la vida diaria Disminución de la función sexual Descripción La nocturia es la causa más frecuente de trastornos del sueño en varones adultos Los STUI pueden afectar negativamente a las actividades de la vida diaria, obligando a los pacientes a: Limitar la ingesta de líquidos antes de viajar y a la hora de acostarse Detenerse con frecuencia durante la conducción Asistir solamente a lugares provistos de aseo Límitar/evitar la práctica de deportes al aire libre Limitar las actividades sociales que requieren sedestación durante largos períodos de tiempo (por ejemplo, el cine, el teatro o la iglesia) Los STUI pueden asociarse con disfunción sexual, incluyendo: Disfunción eréctil Problemas de eyaculación Disminución de la libido Insatisfacción sexual En este escenario, está claro por qué la mejora de la calidad de vida junto con el alivio de los síntomas, se ha convertido hoy en día en el objetivo principal del tratamiento de la HBP en los varones con síntomas urinarios, y por qué los pacientes con HBP, los médicos de familia y los urólogos solicitan un tratamiento que pueda aliviar de manera significativa y rápida los síntomas y mejorar calidad de vida. Vale la pena señalar que una proporción sustancial de los varones con HBP no suele buscar atención médica por varias razones, tales como el miedo a ser diagnosticados de cáncer de próstata, la vergüenza que sienten al tener que hablar sobre sus síntomas urológicos o la incomodidad durante la exploración rectal 6-8. Este es un tema importante que el médico debe tener en cuenta, ya que puede ayudar considerablemente a tranquilizar al paciente explicándole la naturaleza benigna de la HBP y los beneficios que aportan las distintas opciones terapéuticas disponibles en la actualidad 5. Al mismo tiempo, es importante que los médicos informen al paciente sobre las potenciales complicaciones de la HBP, algunas de las cuales podrían ser muy graves 7,9 (Tabla 3), y por ello justifican la necesidad de iniciar precozmente el tratamiento. Entre las complicaciones más frecuentes de la HBP (incluyen infección del tracto urinario, hematuria, cálculos y/o divertículos vesicales, retención urinaria aguda y crónica), destaca la retención aguda de orina (RAO) ya que con el tiempo podría requerir una intervención quirúrgica 10. Se ha estimado que en pacientes con HBP la incidencia anual de RAO oscila entre el 0,5% y 2,5%, y que su riesgo es acumulativo y aumenta con la edad, siendo del 23% aproximadamente en el varón de 60 años de edad con HBP y con una esperanza de vida de otros 20 años 10. Los fármacos α bloqueantes son los fármacos de elección en el tratamiento de los signos y síntomas de la HBP 11. es un nuevo antagonista de los receptores adrenérgicos recientemente desarrollado para el tratamiento de los STUI asociados a la HBP. tiene la particularidad de tener la más alta selectividad por los receptores α 1A adrenérgicos (el subtipo que se expresa principalmente en los tejidos del tracto urinario inferior), comparada 8
8mg Tabla 3. Complicaciones de la HBP severa Retención aguda de orina (RAO) Infección del tracto urinario Dilatación del tracto superior Divertículos vesicales Cálculos vesicales Hematuria Retención urinaria crónica Insuficiencia renal con la observada sobre los receptores α 1B adrenérgicos (el subtipo que se expresa en el músculo liso de los vasos sanguíneos) y sobre los receptores α 1D adrenérgicos (un subtipo expresado en la próstata y en el músculo detrusor de la vejiga, siendo desconocida su función en la respuesta contráctil de estos tejidos) 12-20. Estas características farmacológicas indican un mejor perfil de seguridad en el tratamiento de la HPB. Los pacientes tratados con silodosina y valorados con la International Prostate Symptom Score (IPSS) comunicaron en todos los ensayos clínicos de fase III, una mejoría significativa en los síntomas de llenado y de vaciado, en la nocturia, y en la calidad de vida, en comparación con aquellos que recibieron placebo 21-23. En el estudio clínico controlado de no inferioridad, realizado en Europa 21, silodosina ha demostrado ser superior al placebo y a tamsulosina (significativamente frente al placebo, y numéricamente frente a tamsulosina) en la mejoría de la puntuación total de la IPSS respecto al valor basal. En particular, silodosina fue eficaz en los síntomas tanto moderados como severos. Este estudio, que fue diseñado para evaluar sólo la no-inferioridad del tratamiento con silodosina vs. tamsulosina no pudo demostrar por razones de diseño una diferencia estadísticamente significativa en comparación con tamsulosina. Curiosamente, silodosina fue significativamente más eficaz que tamsulosina y que el placebo, en la mejoría simultánea de la nocturia, del vaciado incompleto, y de la frecuencia, síntomas que son considerados entre los más molestos. Un hecho importante es que silodosina demostró un inicio de acción muy rápido: de hecho, las mejorías estadísticas y clínicamente significativas en la Qmax y sobre los síntomas (frente a placebo) se observaron en las 2-6 horas y a los 3-4 días de la administración de la primera dosis, respectivamente 22, 23. Los beneficios de silodosina se mantuvieron durante el período de tratamiento de 12 semanas, así como durante un periodo adicional de 40 semanas 21, 23. fue un tratamiento seguro y bien tolerado a largo plazo, con mínimos o ningún efecto sobre los parámetros cardiovasculares 21,23. En conclusión, la actividad farmacológica de silodosina anticipa un beneficio rápido y prolongado en los pacientes con HBP asociado a una mejoría de su calidad de vida. 9
Hiperplasia Benigna de Próstata: nuevas perspectivas sobre la enfermedad y su manejo clínico 1 1.1 Epidemiología de la HBP Es difícil determinar la prevalencia exacta de la HBP debido a las diferentes características subyacentes de la enfermedad y la ausencia de una definición normalizada en la actualidad. Sin embargo, los estudios epidemiológicos realizados durante los últimos 10 años han proporcionado información útil sobre todas las distintas condiciones sugerentes (y estrictamente relacionadas) con la HBP. Los estudios epidemiológicos sobre la HBP se basan en las tres características nosológicas de la enfermedad: detección microscópica de la HBP, próstata aumentada de tamaño y HPB clínica. Estas tres condiciones diferentes se encuentran relacionadas de forma compleja (Figura 1). Figura 1. Interacción entre la HPB microscópica, la próstata aumentada de tamaño y la HBP clínica Varones >40 años HBP microscópica Próstata aumentada de tamaño HBP clínica La HBP histológica (o hiperplasia benigna de próstata identificada por anatomía patológica), se define como un crecimiento de las células glandulares y estromales de la próstata 24,25, y no suele ser detectada en el varón vivo; los estudios de autopsias han demostrado que esta patología comienza a desarrollarse en casi todos los varones mayores de 40 años 25,26 y que su incidencia aumenta con la edad, en relación con el proceso de proliferación que está presente en aproximadamente el 70% y el 90% de los varones entre la séptima y novena década de la vida 25 (Figura 2). El aumento de tamaño de la próstata puede estar presente en el 10-20% de los varones en la década de los 40 años y en más del 40% de los varones mayores de 60 años 26 (Figura 2). Al igual que la HBP microscópica y la próstata aumentada de tamaño, la HBP clínica (definida como aparición de STUI asociados al aumento de tamaño de la próstata que hace que los pacientes sean candidatos a recibir tratamiento de la HBP ) se relaciona con el envejecimiento 9. La HBP afecta a menos del 10% de los varones en la década de los 40 años, aproximadamente al 10-20% en la década de los 50 años, a más del 30% en la década de los 60 años y hasta casi el 40% en la década de los 70 años 9,27 (Figura 3). 8mg 11
1 Hiperplasia Benigna de Próstata: nuevas perspectivas sobre la enfermedad y su manejo clínico Figura 2. Prevalencia de HBP microscópica y aumento de tamaño prostático por grupos de edad 100 90 80 70 Hombres (%) 60 50 40 30 20 10 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80+ Edad (años) Prevalencia de HBP microscópica (%) Prevalencia de agrandamiento de la próstata (%) Es importante señalar que también existe una carga económica importante relacionada con la HBP. Por ejemplo, el coste directo asociado al diagnóstico y tratamiento de la HBP en EE.UU. se estima en casi 1.100 millones de dólares anuales 28. Figura 3. Prevalencia de la HBP clínica por grupos de edad 100 90 80 70 Hombres (%) 60 50 40 30 20 10 0 40-49 50-59 60-69 70-79 Edad (años) 12
8mg 1.2 Nuevos conceptos en la epidemiología de los STUI Los nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de los STUI han sentado las bases para la realización de estudios epidemiológicos más detallados que han permitido la introducción de nuevos conceptos interesantes sobre la epidemiología de los STUI. El estudio sobre la hiperplasia benigna de próstata realizado por la Sociedad Internacional de Continencia (ICS) y publicado en 1997 29 fue el estudio piloto realizado para evaluar la naturaleza de los STUI molestos y la relación con su frecuencia. Este estudio encontró que los síntomas de vaciado son los más prevalentes en pacientes con HBP, mientras que los síntomas de llenado predominantemente son los más molestos, lo que sugiere que la aparición de los síntomas por sí solos no siempre refleja el grado en que las personas se sienten molestas por sus STUI. En consecuencia, en la elección del tratamiento se debe considerar no sólo la presencia y la frecuencia de STUI, sino también las molestias que causan al paciente. Con posterioridad, el Estudio EPIC 30, que representa la primera gran encuesta de base poblacional para evaluar las tasas de prevalencia de vejiga hiperactiva y de otros STUI utilizando los Criterios de la ICS 2002, mostró que la prevalencia de estos síntomas aumenta con la edad. El estudio EPIC recopiló datos de casi 20.000 sujetos de ambos sexos en Canadá, Alemania, Italia, Suecia y Reino Unido. En particular, la prevalencia de los síntomas de llenado en los varones (51,3%) fue mucho mayor que la de los síntomas de vaciado (25,7%) y post-miccionales (16,9%). El síntoma de llenado más frecuente fue la nocturia, presente en casi el 20% de los hombres, y el más frecuente de los síntomas de vaciado fue el goteo terminal, presente en el 14,2% de los varones. La prevalencia de vejiga hiperactiva fue del 10,8%. Curiosamente, el estudio EPIC fue el primer estudio (pero no el último) en poner de relieve un patrón similar de los STUI, incluso en las mujeres. Posteriormente, el Área de Salud de la Comunidad de Boston realizó el Estudio BACH 31 publicado en 2006, siendo el primer estudio que determinó la prevalencia de los STUI considerando una puntuación de 8 o superior en el Índice de Síntomas de la Asociación Americana de Urología (AUA-SI). En este estudio los STUI parecen ser bastante frecuentes, con una prevalencia general del 18,7% que aumentó considerablemente con la edad, desde el 10,5% a los 30-39 años hasta el 25,5% a los 70-79 años (Figura 4). Este estudio también demostró el impacto negativo de los síntomas urinarios sobre la calidad de vida en el 90% de la población encuestada según los resultados del cuestionario SF-12 del Estudio de Resultados en Salud. Sin embargo, a pesar de la interferencia de los STUI con varias actividades cotidianas, este estudio encontró increíblemente una prevalencia general de prescripciones muy baja para los síntomas urinarios (menos del 10% de médicos comunicaron el uso de algunos medicamentos). Lo más importante, este estudio fue el primero en detectar una correlación entre la gravedad y la duración de los síntomas urológicos con algunas enfermedades crónicas, tales como la enfermedad cardíaca, la hipertensión arterial y la depresión. 13
1 Hiperplasia Benigna de Próstata: nuevas perspectivas sobre la enfermedad y su manejo clínico Figura 4. Prevalencia de STUI por edad y sexo distribuidos por grupos de edad de 10 años (Estudio BACH) 40 35 30 25 % STUI 20 15 10 5 0 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 Edad (años) Hombres Mujeres El Estudio EpiLUTS 32, uno de los estudios transversales más completos representativos de la población, estima y compara la prevalencia y las molestias asociadas a los STUI en una amplia población (30.000 sujetos de ambos sexos reclutados en EE.UU., Reino Unido y Suecia). A los participantes se les pidió que evaluaran la frecuencia de STUI que presentaron durante las últimas 4 semanas en una escala Likert de 5 puntos y, si los presentaban, las molestias que éstos síntomas les ocasionaban. El estudio encontró una prevalencia muy alta de los STUI en hombres y mujeres (Tabla 1), registrando un incremento de los STUI con la edad: en concreto, la incidencia de varones que comunicaron al menos un STUI al menos a veces fue del 72,3%, y por lo menos a menudo del 47,9%. La nocturia se produjo en el 28,5% de los varones. Aunque el goteo terminal fue el síntoma de vaciado más frecuente en el varón, se experimentaba como molesto en menos de la mitad de los pacientes, mientras que los síntomas de llenado (tales como la urgencia con temor al escape de orina) fueron menos frecuentes, pero se percibieron como más molestos. En general, los STUI que se vivieron a menudo o con más frecuencia se comunicaron como molestos por la mayoría de los pacientes (Figura 5). Sin embargo, como señala el Estudio BACH, el número de pacientes que solicitaron tratamiento fue bastante bajo, alcanzando un pico de casi el 17% sólo en aquellos que presentaban una combinación de varios síntomas. En consonancia con el Estudio BACH, el Estudio EpiLUTS también encontró una asociación entre ciertos STUI y determinadas comorbilidades, tales como enfermedad cardíaca, hipertensión arterial, diabetes, depresión, artritis y prostatitis. Sin embargo, una de las peculiaridades de este estudio fue que detectaron una correlación entre la incidencia y severidad de los STUI con la actividad sexual y las disfunciones, incluyendo una alteración del placer 14
8mg Tabla 1. Prevalencia de STUI diferentes en los pacientes incluidos en el Estudio EpiLUTS Al menos a veces Frecuencia de STUI Al menos a menudo Condición, n (%) Hombres Mujeres Hombres Mujeres Nº de participantes 14.139 15.861 14.139 15.861 Síntomas de vaciado Flujo débil 3.803 (27,0) 3.176 (20,1) 1.356 (9,6) 690 (4,4) Interrupción del flujo 2.743 (19,5) 1.614 (10,2) 694 (4,9) 372 (2,4) Intermitencia 2.632 (18,7) 2.509 (15,9) 721 (5,1) 639 (4,0) Dificultad inicial 2.833 (20,1) 1.859 (11,8) 751 (5,3) 442 (2,8) Esfuerzo 1.092 (7,7) 942 (5,9) 275 (2,0) 222 (1,4) Goteo terminal 6.410 (45,5) 6.057 (38,3) 2.755 (19,6) 2.291 (14,5) Síntomas de llenado Percepción de frecuencia, sí 2.895 (20,5) 3.888 (24,6) 2.895 (20,5) 3.888 (24,6) Nocturia 1 9.788 (69,4) 11.977 (75,8) Nocturia 2 4.021 (28,5) 5.327 (33,7) Nocturia 3 1.825 (12,9) 2.373 (15,0) Urgencia 3.104 (22,4) 5.509 (35,7) 674 (4,9) 1.707 (11,1) Urgencia con miedo al escape 1.975 (14,0) 5.261 (33,3) 546 (3,9) 1.860 (11,8) Incontinencia de urgencia 1.315 (9,3) 3.869 (24,4) 639 (4,5) 2.072 (13,1) Incontinencia de estrés (reír, estornudar, toser) 163 (1,2) 5.004 (12,3) 63 (0,4) 2.340 (14,8) (actividad física) 183 (1,3) 1.951 (12,3) 85 (0,6) 1.067 (6,7) Escapes sin ninguna razón 196 (1,4) 916 (5,8) 124 (0,9) 617 (3,9) Enuresis nocturna 201 (1,4) 606 (3,8) 116 (0,8) 410 (2,6) Escapes durante la actividad sexual 36 (0,3) 311 (2,0) 11 (0,1) 106 (0,7) Síntomas postmiccionales Vaciado incompleto 3.209 (22,7) 4.347 (27,4) 764 (5,4) 1.171 (7,4) Incontinencia postmiccional 4.202 (29,7) 2.363 (14,9) 2.333 (16,5) 1.488 (9,4) Otros síntomas genitourinarios Dolor vesical 708 (5,0) 1.195 (7,6) 203 (1,4) 352 (2,2) Disuria 332 (2,6) 453 (3,1) 84 (0,6) 89 (0,6) sexual, disfunción eréctil y problemas en la eyaculación. Por lo tanto, este estudio nos lleva a uno de los aspectos clave en el manejo de pacientes con STUI, es decir, el hecho de que los STUI puedan estar asociados con problemas sexuales. Y como consecuencia, existe en la actualidad un interés creciente por este tema y será probablemente uno de los principales objetivos de investigación en el futuro. 15
1 Hiperplasia Benigna de Próstata: nuevas perspectivas sobre la enfermedad y su manejo clínico Figura 5. Prevalencia de diferentes STUI en los pacientes varones incluidos en el Estudio EpiLUTS 50% Síntomas de vaciado 50% Síntomas de llenado Síntomas postmiccionales 50% Otros síntomas genitourinarios 50% Prevalencia a a veces 40% 30% 20% 10% 0% Prevalencia a a veces 40% 30% 20% 10% 0% Prevalencia a a veces 40% 30% 20% 10% 0% Prevalencia a a veces 40% 30% 20% 10% 0% Flujo débil Interrupción del flujo Intermitencia Dificultad inicial Esfuerzo Goteo terminal Frecuencia Nocturia 2 Urgencia Urgencia con el miedo al escape Incontinencia de urgencia Incontinencia de estrés (reír, estornudar, toser) Incontinencia de estrés (actividad física) Escapes sin ninguna razón Enuresis nocturna Escapes durante la actividad sexual Vaciado incompleto Incontinencia postmiccional Dolor vesical Disuria Prevalencia a a veces Molestos a a veces Molestos bastante En conclusión, de forma adicional a los importantes resultados obtenidos sobre la naturaleza y la prevalencia de los STUI más molestos, los últimos estudios epidemiológicos indican que pocos pacientes buscan activamente recibir tratamiento para mejorar sus síntomas. Por otra parte, la frecuente asociación observada de los STUI con enfermedades crónicas es otro reto para la investigación en el futuro. 16
8mg 1.3 Nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de los STUI en el varón La HBP se define como un crecimiento no maligno (hiperplasia) de las células glandulares y estromales de la próstata que se produce con mayor probabilidad durante el envejecimiento 1. Durante mucho tiempo se ha creído que, la compresión de la zona periuretral y la obstrucción urinaria, secundarios al aumento de tamaño de la próstata, podría dar lugar a STUI en los pacientes con HBP 2. Sin embargo, este paradigma está siendo cuestionado. En primer lugar, se ha observado que la prostatectomía electiva sólo contribuye de forma parcial al alivio de los síntomas más molestos de llenado, tales como la urgencia, la incontinencia y la nocturia 33. Por otra parte, también se ha observado que a los 10 años siguientes a la realización de una intervención quirúrgica de HBP técnicamente exitosa algunos de los síntomas de vaciado pueden volver a aparecer en un alto porcentaje de los pacientes; la hiperactividad del detrusor se pueden encontrar en el 40% de los pacientes quirúrgicos y, curiosamente, la disminución de la actividad del detrusor puede ocurrir en más de un tercio de estos pacientes 34 (Figura 6). Figura 6. Historia natural de los STUI tras cirugía por HBP (al menos 10 años de seguimiento) Incontinencia de urgencia 11 20 Urgencia Vaciado incompleto 15 20 31 51 Esfuerzo 6 13 Dificultad inicial 27 65 Flujo débil 42 80 0 20 40 % 60 80 100 Obstrucción vesical de salida 10 100 Hipoactividad del detrusor 0 35 Hiperactividad del detrusor 40 64 0 20 40 % 60 80 100 En el presente 10 años más tarde 17
1 Hiperplasia Benigna de Próstata: nuevas perspectivas sobre la enfermedad y su manejo clínico Por lo tanto, el papel principal del exceso de tejido prostático y su relación causal con los síntomas del tracto urinario inferior está siendo cuestionado. La evidencia mas reciente sugiere que la vejiga también desempeña un papel clave en el desarrollo de los STUI. Aunque se considera habitualmente que la urgencia es principalmente indicativa de síntoma de vejiga hiperactiva, y que la frecuencia o la nocturia son indicativos de llenado, todos estos síntomas pueden ocurrir en las dos situaciones. Por otra parte, existe una correlación entre la severidad de la obstrucción vesical y la prevalencia de hiperactividad del detrusor 35. Por lo tanto, lo que puede ser causado por mecanismos motores y/o sensitivos, es ahora propuesto como una de las principales causas de los síntomas urológicos de los pacientes con HBP 36. Uno de los mecanismos motores se basa en el papel de la noradrenalina y la Rho-kinasa en la regulación neurológica del músculo liso de la vejiga, de la uretra, y de la región periuretral. Esta teoría se basa en la evidencia de que, al inhibir la actividad de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina (MLC), la noradrenalina mediada por la regulación al alza de la vía Rho-kinasa podría conducir a un aumento de la forma fosforilada de la MLC que puede inducir la contracción de la vejiga, y la hiperactividad de la vejiga puede en cambio, ser suprimida por la actividad de la inhibición de la Rho-kinasa (Figura 7). Existen otras evidencias experimentales que implican la inervación parasimpática de la vejiga. La disminución de la actividad de la aceticolintransferasa en el detrusor, causada por una reducción de la obstrucción del tracto urinario inferior mediada por el flujo sanguíneo al músculo liso de la vejiga, puede ser responsable de la hipersensibilidad de los receptores muscarínicos para la acetilcolina. Estos receptores median por lo tanto contracciones espontáneas más fuertes y más intensas 37. A partir de los estudios de microscopía electrónica de la estructura de las células musculares lisas del detrusor, en pacientes con obstrucción vesical urodinámicamente probada, se han detectado uniones de las células musculares que sobresalen y pilares excesivamente juntos (ultraclose abutments) 38, se ha sugerido que estos cambios estructurales también pueden ser responsables de la disfunción de vaciado. Al facilitar la señalización entre las células, estas alteraciones estructurales pueden dar lugar a contracciones del segmento que estimula las fibras aferentes sensitivas implicadas en la nocicepción y que controla el reflejo de micción. De hecho, las contracciones de este segmento generan estímulos sensoriales que pueden ser bloqueadas por la inyección intravesical de lidocaína, la cual es capaz también de aumentar la capacidad vesical en los pacientes con HBP 39. Esta prueba también podría explicar algunos de los mecanismos sensitivos implicados en la disfunción de vaciado por la obstrucción de salida vesical. Otro mecanismo sensitivo implica al ATP, que puede ser liberado desde el urotelio incluso a partir de pequeñas elevaciones de la presión intravesical. Este proceso juega un importante papel sensitivo al activar los mecanismos purinérgicos de transducción mecanosensitiva en la vejiga a través de receptores P2X3, los cuales son cruciales en las respuestas al dolor periférico y en las vías aferentes que controlan el reflejo del cambio de volumen de la vejiga 40. Por último, otro neuromediador que también pueden estar implicado en las disfunciones de la vejiga sensitiva es el factor de crecimiento neuronal (NGF). En la obstrucción de la vejiga, se aumenta la liberación de NGF 41 (Figura 8), alterando la función de las neuronas mediante la activación de un reflejo miccional supraespinal que normalmente 18
8mg Figura 7. Actividad de la noradrenalina y de la Rho-kinasa sobre la regulación neurológica de los músculos lisos del tracto urinario inferior NA FLC IP 3 RhoA DAG RS Ca 2+ Rho-kinasa FKC Relajación CIE MCL-kinasa MCLfosfatasa MCL MCL-F Contracción CIE: Contracción Inducida por Enfriamiento. DAG: Diacilglicerol. IP3: Inositol 1,4,5 trifosfato. MCL: Miosina de Cadena Ligera. MCL-F: Fosforilación de la Miosina de Cadena Ligera. NA: Noradrenalina. FKC: Fosfokinasa C. FLC: Fosfolipasa C. RS: Retículo Sarcoplásmico. no está presente, lo que contribuye a la aparición de síntomas, así como al aumento de la actividad del músculo detrusor 42. Este proceso podría explicar por qué la desensibilización intravesical de las fibras-c de la vejiga puede mejorar la puntuación de la IPSS y en particular, los síntomas principales de llenado tales como la urgencia, la nocturia, y la frecuencia 43. Este hecho, es también consistente con la evidencia de que los receptores del subtipo α 1A pueden activar las fibras-c, y de que silodosina, al bloquear de forma selectiva estos receptores puede ejercer efectos inhibitorios sobre la hiperactividad del detrusor y mejorar la función de llenado vesical mediante la modulación de la actividad de las fibras-c aferentes 44 (Figura 9). 19
1 Hiperplasia Benigna de Próstata: nuevas perspectivas sobre la enfermedad y su manejo clínico Figura 8. La obstrucción vesical incrementa la liberación del factor de crecimiento neuronal (NGF) en la vejiga 1.500 SNC pg/g de peso húmedo 1.000 500 0 Normal Obstrucción vesical Vejiga Por lo tanto, nuevas evidencias sugieren que, además de las alteraciones de la próstata, las disfunciones de la vejiga inducidas por la obstrucción vesical prolongada podrían ser una de las causas más importantes de los síntomas urológicos de la HBP, con la participación de disfunciones de la vejiga, ya sean motoras o sensitivas o ambas. Sin embargo, la presencia de STUI en pacientes con un aumento del tamaño de la próstata pero sin obstrucción vesical claramente detectable, da lugar a cierta preocupación sobre si las evaluaciones urodinámicas y de presión del flujo disponibles en la actualidad son insuficientes para detectar pequeños grados de obstrucción, ya que al aumentar la carga de trabajo de las células del músculo liso de la vejiga, podría desencadenar cambios fisiopatológicos importantes (como el aumento de la liberación de NGF y/o ATP) que ya no son reversibles cuando la obstrucción es finalmente diagnosticada. 20
8mg Figura 9. El bloqueo de los receptores adrenérgicos α 1A mejora la hiperactividad del detrusor mediante la inhibición de las Fibras-C Vejiga Plexo pélvico Raíz del ganglio dorsal Próstata Nervio pélvico Fibras-C Nervio pudendo Distribución de receptores α 1A Por otra parte, también se debate sobre si el término obstrucción debe ser redefinido. Estas cuestiones también son consistentes con los problemas más conocidos que se encuentran a largo plazo en la HBP postquirúrgica, y uno podría especular que los pacientes son tratados en las últimas etapas, cuando ya algunos cambios producidos en el detrusor o en la vejiga no pueden ser revertidos. Y si esto se considera cierto, entonces el tratamiento temprano podría ser el enfoque clave para la prevención de algunos de estos problemas a largo plazo. 21
1 Hiperplasia Benigna de Próstata: nuevas perspectivas sobre la enfermedad y su manejo clínico 1.4 Opciones terapéuticas actualmente disponibles Las opciones terapéuticas actualmente disponibles incluyen un gran número de alternativas para la HBP, que van desde la conducta expectante hasta el uso de fitoterapia, tratamiento farmacológico y cirugía. Aunque todos los tratamientos tienden a aliviar y mejorar los síntomas, cada uno presenta diferentes riesgos, complicaciones y posibilidades de éxito 2. La tendencia actual favorece el manejo farmacológico de la HBP en lugar del quirúrgico, recurriendo a la cirugía sólo cuando el tratamiento médico fracasa o ante la presencia de complicaciones mayores 8. A los pacientes con STUI leves y/o síntomas no molestos, independientemente del tamaño de la próstata, se les puede ofrecer la opción de la espera vigilante, también llamada conducta expectante 8,45,46, en la cual, el paciente no recibe tratamiento específico, pero es vigilado estrechamente por su médico, recibe educación, tranquilidad y consejos adecuados de estilo de vida, incluyendo la restricción de líquidos, evitar el consumo de cafeína o alcohol, evitar y/o supervisar el uso de algunos medicamentos, etc. 45 (Tabla 2). En algunos casos se puede considerar el uso de la fitoterapia -preparados de extractos de plantas con propiedades preventivas o protectoras-, sin embargo, dado que los estudios de eficacia realizados con esta opción de tratamiento no son de calidad, se concluye actualmente que no existe una evidencia sólida sobre sus beneficios. A los pacientes con síntomas moderados a severos se les debe ofrecer tratamientos más eficaces y apropiados 2,11,45,46. Hay dos clases de fármacos importantes, los fármacos α bloqueantes y los inhibidores de la 5 α reductasa (I5AR), cuya eficacia y tolerabilidad está actualmente bien documentada, al igual que las diferencias que distinguen estos dos grupos terapéuticos 2,11,45,46. Tabla 2. Consejos de estilo de vida que pueden recomendarse en la opción de conducta expectante de la HBP Restringir la ingesta de líquidos (por ejemplo, antes de ir a la cama) Evitar la cafeína o el alcohol (puede tener un efecto irritativo) Prevenir y/o supervisar algunos medicamentos (por ejemplo, diuréticos, descongestionantes, antihistamínicos, antidepresivos) Programar el vaciado (readaptación de la vejiga) Ejercicios de suelo pélvico Tratamiento del estreñimiento 22
8mg 1.4.1 a bloqueantes Los fármacos α bloqueantes fueron la primera clase de medicamentos aprobados por las Autoridades Sanitarias para el tratamiento de la HBP y hoy en día son considerados el tratamiento de elección al ser los más eficaces, los menos costosos y los mejor tolerados en el alivio de los STUI asociados a la HBP 11, siendo eficaces con independencia del tamaño de la próstata 11,47. Los fármacos α bloqueantes que están actualmente disponibles incluyen: terazosina, doxazosina, tamsulosina, alfuzosina y silodosina. La justificación para el uso de α bloqueantes en el tratamiento de la HBP se basa en su mecanismo mediado por los receptores α adrenérgicos que regulan la contracción del músculo liso de las vías urinarias inferiores. Trabajan mediante la relajación del músculo liso en estos tejidos, proporcionando un alivio rápido y mantenido de los síntomas causados por obstrucción urinaria 48. Se ha documentado que tanto en la próstata, la uretra y el cuello de la vejiga existen abundantes receptores α 1 adrenérgicos y que el músculo liso en estos tejidos responde a la de los antagonistas de los receptores adrenérgicos de noradrenalina a través de la inervación simpática 49. Por otra parte, aproximadamente la mitad de la presión total de la uretra en los varones con HBP se regula por un mecanismo mediado por el receptor α 1 adrenérgico 50. De esta forma, la relajación del músculo liso de la próstata reduce la presión intrauretral y la resistencia urinaria, aumentando la tasa del flujo urinario. Esto mejora los STUI asociados a la HBP. Los α bloqueantes son fármacos muy eficaces en términos de alivio sintomático y muestran un rápido inicio de acción 11, mientras que el efecto de los I5ARs, por su mecanismo de acción, tardan más tiempo en mostrarse, no siendo aparente hasta al cabo de unos meses 51. Por lo tanto, los α bloqueantes podrían ser la primera línea de tratamiento para las personas con síntomas muy molestos, ya que ofrecen un alivio rápido, mientras que los I5AR, por su inicio de acción más prolongada, no están indicados en aquellos pacientes que necesiten una mejora inmediata. Los fármacos α bloqueantes presentan un buen perfil de seguridad; siendo sus principales efectos adversos la hipotensión ortostática (normalmente asociada con los α bloqueantes no uroselectivos), mareos, desmayos, astenia y la llamada eyaculación retrógrada. 1.4.2 Inhibidores de la 5 α reductasa (I5ARs) Los fármacos I5ARs (finasteride, dutasteride) actúan inhibiendo la conversión de la testosterona en dihidrotestosterona (DHT) (un metabolito de la hormona que estimula el crecimiento de tejido prostático), y de esta forma reducen el tamaño de la próstata 51. Al reducir el tamaño de la próstata, los I5ARs podrían revertir el curso natural de la HBP y, en algunos casos, podrían llegar a reducir el riesgo de retención urinaria aguda, y así evitar la necesidad de cirugía 51. Estos medicamentos sólo son eficaces en los varones con próstatas grandes (es decir, >40 ml) o con niveles elevados de PSA 51. 23
1 Hiperplasia Benigna de Próstata: nuevas perspectivas sobre la enfermedad y su manejo clínico El principal inconveniente de los I5ARs radica en la aparición a largo plazo del efecto farmacológico (después de unos 6 meses de tratamiento) 51, por ello estos agentes se consideran más apropiados para aquellos pacientes que no requieren un alivio rápido de los síntomas. Por otra parte, los I5ARs pueden interferir con los niveles normales de las hormonas masculinas, y pueden asociar efectos secundarios sexuales (disminución de la libido, disfunciones de la eyaculación o de la erección) y ginecomastia 51. La terapia de combinación (α bloqueante + I5AR) puede proporcionar ventajas adicionales frente a la monoterapia en los varones con HBP sintomática y un gran tamaño de próstata 52. La justificación para la combinación de estas dos clases de fármacos es que los α bloqueantes pueden proporcionar un rápido alivio de los síntomas, mientras que los I5ARs pueden ofrecer una reducción del riesgo a largo plazo. Sin embargo, la eficacia debe ser equilibrada por los efectos secundarios conocidos de la terapia combinada ya que los pacientes pueden experimentar la acumulación de los efectos adversos relacionados con ambos fármacos. 1.4.3 α bloqueantes vs. Inhibidores de la 5 α reductasa La decisión de administrar un α bloqueante o un inhibidor de la 5 α reductasa en un paciente con HBP debe sopesar los beneficios y los riesgos de estas dos clases de fármacos (Tabla 3). Tabla 3. Ventajas y desventajas de los α bloqueantes y de los inhibidores de la 5 α reductasa α bloqueantes Inhibidor de la 5 α reductasa Ventaja Buena eficacia independientemente del tamaño de la próstata Rapidez de acción Buena tolerabilidad Reducen el tamaño de la próstata Retrasan la cirugía Desventaja Riesgo de hipotensión No reducen el tamaño de la próstata Inicio lento de la acción (alrededor de 6 meses) con una posible reducción en el cumplimiento del paciente Efectos secundarios que afectan la función sexual 24
8mg 1.5 α bloqueantes y la importancia de la uroselectividad Existen varios subtipos de receptores α adrenérgicos, α 1A, α 1B y α 1D, con diferente distribución y distintas funciones en los tejidos 53 (Tabla 4). La expresión de un subtipo de receptor en un determinado tejido no significa necesariamente que ejerza un papel funcional sobre el tono muscular de ese tejido contráctil. Las contracciones del músculo liso de los tejidos del tracto urinario inferior se cree que juegan un papel importante en el desarrollo de los STUI asociados a la HBP, y están mediadas sobre todo, aunque no exclusivamente, por el subtipo α 1A, presente fundamentalmente en la próstata, la uretra, el cuello y la base de la vejiga, y en las vesículas seminales 53. La expresión de los receptores α 1B adrenérgicos es baja en la próstata y en el músculo detrusor de la vejiga, estando principalmente involucrados en la regulación y el mantenimiento del tono del músculo liso vascular, y por tanto asociados con las enfermedades cardiovasculares y la presión arterial. Los receptores α 1D adrenérgicos se expresan en la próstata y en el músculo detrusor de la vejiga, pero desempeñan un papel funcional marginal en las respuestas contráctiles de estos tejidos 56. Tabla 4. Ventajas y desventajas de los α bloqueantes y de los inhibidores de la 5 α reductasa α 1A α 1B α 1D Ubicación Próstata Rapidez de acción Cuello y base de la vejiga Uretra Vesículas seminales Arterias Corazón Hígado Cerebelo Córtex cerebral Próstata Detrusor de la vejiga Arterias Bazo Riñón Próstata Detrusor de la vejiga Mucosa nasal de los cornetes Médula espinal Córtex cerebral Aorta Función Contracción del músculo liso de la próstata, el cuello de la vejiga y la uretra Dilatación de las arterias Dilatación de las arterias Regulación del tono del músculo liso vascular Contracción del músculo liso de la próstata y del cuello de la vejiga (hasta un grado menor que el subtipo α 1A) Regulación de la secreción nasal Regulación de los arcos reflejos del tracto urinario 25
1 Hiperplasia Benigna de Próstata: nuevas perspectivas sobre la enfermedad y su manejo clínico Todos los α bloqueantes se unen al subtipo α 1A con afinidades variables, y dado que todos ellos disminuyen el tono del músculo liso prostático, alivian la tensión de salida de la vejiga con el consiguiente aumento del flujo urinario 47. Sin embargo, los bloqueantes α 1 adrenérgicos no selectivos tienen el inconveniente de relajar el músculo liso, incluso en los vasos sanguíneos, conduciendo así a la disminución de la presión arterial y a la aparición de efectos secundarios tales como mareo e hipotensión ortostática (especialmente en el anciano, en quienes el papel funcional de los receptores adrenérgicos puede seguir aumentando). Esta es la razón por la cual el tratamiento con los α bloqueantes no selectivos, a pesar de favorecer la mejoría de los síntomas y del flujo urinario, se asocian con efectos secundarios tanto del sistema cardiovascular (hipotensión ortostática, incluso en sujetos normotensos) y del sistema nervioso central (mareos, astenia, palpitaciones). El primer antagonista específico de los receptores α 1 fue prazosina, pero debido a su corta semivida de eliminación, su uso está bastante limitado ya que los pacientes tienen que tomar a diario múltiples dosis 11. Doxazosina, terazosina y alfuzosina son α bloqueantes 1 de acción prolongada, pero considerando su afinidad equivalente para todos los subtipos de receptores α 1 se clasifican como agentes no uroselectivos. La presencia de acontecimientos adversos relacionados con el bloqueo no selectivo de los receptores α 1A adrenérgicos ha impulsado el desarrollo de nuevos α bloqueantes llamados uroselectivos por tener una mayor selectividad por el subtipo 1A, fármacos que se dirigen a los receptores específicos implicados en los STUI asociados a la HPB y con un mejor perfil de seguridad. Tamsulosina se desarrolló a continuación, para abordar específicamente los subtipos de receptores α 1A y α 1D. Más recientemente, silodosina se ha desarrollado con una mayor selectividad por los subtipos de receptores α 1A que por los α 1B y α 1D. Su mayor uroselectividad anticipa mínimos efectos secundarios cardiovasculares. 26
8mg 1.6 Definición de uroselectividad farmacológica La uroselectividad de los fármacos bloqueantes α 1 se pueden describir utilizando diversas definiciones: La selectividad tisular se refiere a la distribución preferente del fármaco en los tejidos diana (es decir, próstata, cuello y base de la vejiga y la uretra), frente a otros tejidos que no son objetivo (por ejemplo, los vasos sanguíneos), así, un bloqueante α 1A uroselectivo debería unirse preferentemente en los tejidos del tracto urinario 58. La uroselectividad farmacológica se refiere a la afinidad por los subtipos de receptores; y de acuerdo con esta definición, un bloqueante uroselectivo debería unirse preferentemente a los receptores α 1A adrenérgicos en lugar de a otros subtipos 58. La uroselectividad funcional se refiere a un efecto preferencial sobre la presión uretral vs. la presión arterial 59. La uroselectividad clínica se refiere al equilibrio entre los efectos clínicos esperados sobre los STUI vs. los efectos secundarios no deseados 60. Según este requisito un bloqueante α 1 clínicamente selectivo debería mejorar el flujo urinario y los síntomas de HBP, y reducir al mínimo los efectos adversos, como la hipotensión ortostática y los mareos (Tabla 5). Tabla 5. Criterios de uroselectividad para un bloqueante α adrenérgico α bloqueante uroselectivo tisular α bloqueante uroselectivo farmacológicamente α bloqueante uroselectivo funcional α bloqueante uroselectivo clínicamente Se distribuye preferentemente en los tejidos del tracto urinario frente a los tejidos que no sean objetivo (por ej., los vasos sanguíneos) Se une preferencialmente a los subtipos de receptores α 1A vs. otros subtipos Tiene un efecto preferencial sobre la presión uretral vs. la presión arterial Mejora la tasa de flujo urinario y los síntomas de la HBP con pocos efectos secundarios De acuerdo con los criterios antes mencionados, para que un bloqueante α 1 uroselectivo fuera considerado óptimo debería producir beneficios sustanciales e importantes: en primer lugar, no debería afectar significativamente el tono del músculo liso vascular (y por consiguiente no reducir la presión arterial), seguido de una baja incidencia de efectos secundarios, como hipotensión ortostática, síncope y mareos. En segundo lugar, debería poder ser utilizado de forma segura en combinación con los fármacos que regulan la presión arterial (antihipertensivos), y con otros fármacos, como los inhibidores de la 5 fosfodiesterasa (5-PDE). Por último, debería estar asociado con una baja incidencia de episodios de hipotensión tras la primera dosis, evitando así el requisito de la titulación de la dosis para evitar un descenso brusco de la presión arterial al inicio del tratamiento. 27
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