CICLO CELULAR
EXPRESIÓN de GENES Para dividirse, la célula recibe señales, las transmite y las interpreta como EXPRESIÓN de GENES ESPECÍFICOS para poder pasar por cada una de las fases del CICLO CELULAR SEÑALIZACION
Resultado de la señal: DIFERENCIACION CICLO CELULAR DIVISION SUPERVIVENCIA / MUERTE
MAPK: Cinasa activada Por Mitógeno Activación del ciclo celular
Superfamilia Ras (GTPasa): Activación del ciclo celular Ligando Fosforilación de RTK Activación de GTPasa Ras Fosforilación de sustratos
MPF: Factor promotor de la fase M (mitosis): CICLINA Cdk: CINASA DEPENDIENTE de CICLINA
La presencia de ciclina B determina el progreso de mitosis en ovocitos
Las ciclinas son las responsables del avance de cada fase del ciclo celular Las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) transmiten la señal COMPLEJOS HETERODIMÉRICOS CICLINA/CDK EJERCEN LA FUNCIÓN
La Cdk en complejo con la ciclina (CdkC) se ACTIVA por fosforilación
Y también se puede INACTIVAR por fosforilación pero de otro aminoácido
Regulación del complejo CdkC por INHIBIDORES
Regulación del complejo CdkC por DEGRADACIÓN E3: ubiquitin ligasa
Complejos Ciclina-Cdk a lo largo del ciclo celular
Tipos de ciclinas CycE CycA CycB CycD La expresión de ciclinas es REGULADA a nivel DE TRANSCRIPCIÓN y TRADUCCIÓN
El ciclo celular progresa sólo si las condiciones son las óptimas
El ciclo celular progresa, solo si existen condiciones adecuadas
Preparación para la replicación DNA ORIGEN DE REPLICACION ATTTAATATTTT TAAATTATAAAA PROTEINAS ORC (1-6) G2-M CDC6 CDT1 M-G1 Complejo pre-replicativo PROTEINAS MCM (2-7) G1-S
Complejo pre-replicativo G1-S FOSFORILACIÓN CDK2/CIC E, CDC7/DBF 4, (asociación a MCM4, MCM7, MCM2, MCM6) y P p p p CDC 45 SLD1, MCM1, MCM10 SLD2, SLD3 ACTIVACION DEL ORIGEN S p p p p p p p p p p
G1/S y S HAT DP1 H E2F RNA POL II ON ACTIVACIÓN DE LA TRANSCRIPCION DNA POLIMERASAS PROTEINAS MCM PCNA DNA LIGASA CICLINA A CICLINA E PROTEINA CDC6 CDKs MUCHAS OTRAS
G2-M
El complejo APC promueve la separación de las cromátidas
Las células pueden tener mitosis sin citocinesis Ejemplo: Desarrollo embrionario en Drosophila
REGULACION DEL CICLO CELULAR Punto de restricción FACTORES DE CRECIMIENTO CELULAS ANIMALES
Regulación del ciclo celular Señales extracelulares G0 Diferenciación Apoptosis
Regulación en el punto restrictivo G1/S E2F: estimula la expresión de proteínas requeridas para la síntesis de DNA Rb (proteína de retinoblastoma): inhibe a E2F
La actividad de la proteína Rb es inhibida por fosforilación p16 p16 cdk4 ciclina D F. Crecimiento (ras, myc, c-fos, jun) p21 cdk6 ciclina E P Rb P Rb Rb E2F cdk2 ciclina A P P P E2F G1 M E2F G2 S P P P Rb p21 E2F cdk2 ciclina A p21 G0 P P P Rb P P P Rb cdk1 ciclina A cdk1 ciclina B
La proteína p53 inhibe la fosforilación de Rb y por ende el paso de G1/S
Las células perciben señales extracelulares que determinan su proliferación o apoptosis
Célula normal Muerte celular programada (Apoptosis) Caspasa inactiva (zimogeno) Célula apoptotica Proteolisis Caspasa activa proteolisis Activación de endonucleasa Degradación de actina Otros blancos Deglución por macrófagos
Transducción de la señal de muerte celular programada (Apoptosis)
Puntos de control del ciclo celular 2 3 Profase Pro-metafase Metafase Anafase Telofase La célula se prepara El DNA se replica Se corrigen errores 1 E2F: Estimula Rb: Inhibe p53: Inhibe
Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis acorde a las señales extracelulares e intracelulares que perciben las células Mitogenos Hormonas Factores de crecimiento Falta de nutrientes Radiación UV Infección viral Estrés térmico DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR
Qué es el cáncer? 1 sola célula Más de 1 mutación Las células cancerosas crecen y proliferan desafiando los controles del ciclo celular y son capaces de invadir tejidos cercanos o colonizar órganos lejanos.
Cell 144: 646 (2011)
Cáncer = desbalance entre división celular y muerte
Agentes causantes de cáncer
Diferencias fenotípicas entre células normales y cancerosas (epitelio)
Genes que aumentan en actividad en el cáncer proto-oncogenes proteína mutada (super-activa): oncogen Genes que disminuyen en actividad en el cáncer genes supresores de tumores
Oncogenes vs. Supresores de tumores 1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para promover cáncer Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar su actividad y promover cáncer
Diferentes formas de generar un oncogen
La proteína Rb es un supresor de tumor
Diferentes formas de silenciar un supresor de tumores
Mutaciones en p53 (supresor de tumor) permiten a la célula proliferar aún con daño en el DNA
Algunas sustancias anti-proliferativas Sustancia Hidroxiurea Análogos de acido fólico (metotrexato) Análogos de pirimidina (5-fluorouracilo) Análogos de purina (6- mercaptopurina) Colchicina Vinblastina Modo de acción Inhibidor de la ribonucleótido reductasa Inhibidor de la dihidrofolato reductasa (síntesis de DNA) Inhibe timidilato sintetasa, se incorpora en RNA Inhibición de enzimas para la síntesis de DNA Inhibe el paso de metafase a anafase, actúa sobre las proteínas del huso mitótico Interacciona con tubulina, interfiere con el huso mitótico
Tratamientos específicos (actúan sobre una vía u oncogén particular) (Tratamiento para leucemia)
La droga bloquea la vía del oncogen
Cómo se regula la actividad de los complejos CdkC? En cuál(es) fase(s) del ciclo celular el contenido de DNA es 4n? Cuáles son los puntos de control del ciclo celular y en qué fases ocurren? Relaciona las cuatro ciclinas con las fases de ciclo celular que regulan Cómo describirías el cáncer desde el punto de vista genético? Durante cuál fase del ciclo celular ocurre la primera fosforilación de Rb? Explica su efecto a nivel molecular sobre la progresión del ciclo celular