15. Metabolismo oxidativo de los lípidos en el hígado y el músculo J. W. Baynes Objetivos de aprendizaje hormonas coordinan el metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y las proteínas en todo el cuerpo (v. cap. 21). Tras leer este capítulo, el lector debe ser capaz de: Describir la vía de activación y transporte de los ácidos grasos hacia la mitocondria para su catabolismo. Dar una idea general de las secuencias de reacciones implicadas en la oxidación de ácidos grasos en la mitocondria. Describir las características generales de las vías de oxidación de los ácidos grasos insaturados, de cadena impar y de cadena ramificada de ácidos grasos. Explicar el objetivo de la vía de la cetogénesis e identificar los principales intermediarios y productos de esta vía. Describir los mecanismos por los cuales la activación hormonal de la lipólisis en el tejido adiposo se coordina con la activación de la gluconeogénesis en el hígado durante el ayuno. ACTIVACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS PARA EL TRANSPORTE AL INTERIOR DE LAS MITOCONDRIAS Los ácidos grasos no existen en una cantidad importante en forma libre en el cuerpo (las sales de los ácidos grasos son jabones; disolverían las membranas celulares). En la sangre, los ácidos grasos se encuentran unidos a la albúmina, que en el plasma presenta una concentración de 0,5 mmol/l (35 mg/ml). Cada molécula de albúmina puede unir 6-8 moléculas de ácido graso. En el citosol, los ácidos grasos están unidos a una serie de proteínas fijadoras de ácidos grasos y enzimas. Como primer paso para su catabolismo, los ácidos grasos se activan a su derivado CoA utilizando ATP como fuente de energía (fig. 15-1). El grupo carboxilo es activado primero a un intermediario acilo-adenilato de alta energía unido a la enzima y que se forma por la reacción INTRODUCCIÓN Normalmente, las grasas son la principal fuente de energía en el hígado, el músculo, y en los tejidos humanos en general, exceptuando los hematíes y el cerebro. La forma de almacenamiento y transporte de las grasas son los triglicéridos; los ácidos grasos son la fuente inmediata de energía. Éstos se liberan a partir del tejido adiposo, son transportados con la albúmina plasmática y se suministran a las células para su metabolismo. El catabolismo de los ácidos grasos es completamente oxidativo; una vez transportados a través del citoplasma, su oxidación tiene lugar en los peroxisomas y en las mitocondrias, principalmente por un ciclo de reacciones conocido como b-oxidación. Cada vez se liberan 2 carbonos del extremo carboxilo del ácido graso; los principales productos finales son el acetil-coenzima A (acetil-coa) y las formas reducidas de los nucleótidos, FADH 2 y NADH. En el músculo, el acetil-coa se metaboliza a través de la vía del ciclo de los ácidos tricarboxílicos y la fosforilación oxidativa para producir ATP. En el hígado, el acetil-coa se convierte a cuerpos cetónicos (cetogénesis), que son derivados lipídicos hidrosolubles que, al igual que la glucosa, se exportan para ser utilizados por otros tejidos. El metabolismo graso está controlado principalmente por la tasa de hidrólisis de los triglicéridos (lipólisis) en el tejido adiposo, que es regulado por mecanismos hormonales implicando la insulina y el glucagón, la adrenalina y el cortisol. Estas Fig. 15-1 Activación de los ácidos grasos por la acil-coa sintetasa de ácido graso (tiocinasa). El ATP forma un intermediario acil adenilato unido a la enzima, que libera CoASH para formar acil-coa. AMP: adenosina monofosfato; CoASH: coenzima A; PPi: pirofosfato inorgánico. 2011. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
186 Metabolismo oxidativo de los lípidos en el hígado y el músculo Metabolismo de los ácidos grasos Clasificación por tamaño Número de carbonos Lugar de catabolismo Transporte de membrana Cadena corta 2-4 Mitocondria Difusión Cadena media 4-12 Mitocondria Difusión Cadena larga 12-20 Mitocondria Ciclo de la carnitina Cadena muy larga >20 Peroxisoma Desconocido Tabla 15-1 Metabolismo de las cuatro clases de ácidos grasos. Compárese con la tabla 3-20. del grupo carboxilo del ácido graso con el ATP. El grupo acilo es transferido luego al CoA por la misma enzima, la acil-coa sintetasa de ácido graso. Esta enzima se conoce con el nombre común de tiocinasa de ácido graso, dado que consume ATP en la formación del enlace tioéster del acil-coa. La longitud del ácido graso dicta dónde es activado a CoA Los ácidos grasos de cadena corta y media (tabla 15-1) pueden atravesar la membrana mitocondrial por difusión pasiva y se activan a su derivado CoA dentro de la mitocondria. Los ácidos grasos de cadena muy larga aportados por la dieta se acortan a ácidos grasos de cadena larga en los peroxisomas. Los ácidos grasos de cadena larga son los principales componentes de los triglicéridos almacenados y de las grasas de la dieta. Se activan a sus derivados CoA en el citoplasma y se transportan hacia las mitocondrias por medio de la carnitina. Ciclo de la carnitina El CoA es un derivado nucleótido polar largo que no puede atravesar la membrana interna mitocondrial. Por tanto, para el transporte de los ácidos grasos de cadena larga, el ácido graso debe transferirse primero a la molécula de menor tamaño carnitina, mediante la carnitina palmitoil transferasa-i (CPT-I), localizada en la membrana externa mitocondrial. Un transportador acil-carnitina o traslocasa en la membrana interna mitocondrial interviene en la transferencia de la acil-carnitina hacia las mitocondrias, donde la CPT-II regenera el acil-coa, liberando la carnitina. La lanzadera de carnitina (fig. 15-2) funciona por un mecanismo antitransporte en el cual la carnitina libre y el derivado acil-carnitina se mueven en sentido contrario a través de la membrana interna mitocondrial. El transporte es un punto importante de regulación en la oxidación de los ácidos grasos. Como se ampliará en el próximo capítulo, el transporte de carnitina se inhibe por el malonil-coa después de la ingestión de comidas ricas en hidratos de carbono. El malonil-coa impide el ciclo fútil, en el que los ácidos grasos de nueva síntesis se oxidarían en la mitocondria. Fig. 15-2 Transporte de ácidos grasos de cadena larga hacia la mitocondria. Los 3 componentes de la vía de la carnitina incluyen las carnitina palmitoil transferasas (CPT) en las membranas mitocondriales externa e interna y la carnitina-acil-carnitina traslocasa. OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS b-oxidación mitocondrial Los acil-coa grasos son oxidados en un ciclo de reacciones que implican la oxidación del carbono b a una cetona; de ahí el término b-oxidación (figs. 15-3 y 15-4). La oxidación se sigue de una rotura del enlace entre los carbonos a y b en una reacción
Oxidación de los ácidos grasos 187 Fig. 15-3 Perspectiva general de la b-oxidación del palmitato. En una serie de reacciones, los carbonos del acil-coa graso son liberados como unidades de 2 carbonos en forma de acetil-coa; la obtención de 28 ATP de esta b-oxidación es casi equivalente a la oxidación completa de la glucosa. En el hígado, las unidades de acetil-coa se utilizan para la síntesis de cuerpos cetónicos, y en otros tejidos son metabolizadas en el ciclo de los ATC para formar ATP. La oxidación completa del palmitato aporta 106 moles netos de ATP, después de la corrección de los equivalentes a 2 moles de ATP utilizados en la reacción de la tiocinasa. La producción global de ATP por gramo de palmitato es alrededor del doble de la obtenida por gramo de glucosa, dado que la glucosa está parcialmente oxidada en comparación con el palmitato. Por esta razón, el valor calórico de las grasas es casi el doble que el de los azúcares (tabla 15-2). ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. catalizada por una tiolasa. Durante cada ciclo se forma un mol de cada acetil-coa, FADH 2 y NADH junto con un acil-coa graso con 2 átomos de carbono menos. Para un ácido graso de 16 carbonos como el palmitato, el ciclo se repite 7 veces, generando 8 moles de acetil-coa (v. fig. 15-3 y tabla 15-1), más 7 moles de FADH 2 y 7 moles de NADH + H +. Este proceso tiene lugar dentro de la mitocondria y los nucleótidos reducidos se emplean directamente para la síntesis de ATP por medio de la fosforilación oxidativa (tabla 15-2). Los 4 pasos del ciclo de la b-oxidación se muestran con detalle en la figura 15-3. Hay que destacar la similitud entre la secuencia de estas reacciones y las de succinato a oxaloacetato en el ciclo de los ATC. Igual que la succinato deshidrogenasa, la acil-coa deshidrogenasa utiliza FAD como coenzima y es una proteína integral de la membrana mitocondrial interna. Incluso la geometría trans del fumarato y la configuración estereoquímica del l-malato en el ciclo de los ATC son similares a la geometría trans de los intermediarios trans-enoíl-coa y l-hidroxiacil-acetil-coa en la b-oxidación. Fig. 15-4 b-oxidación de los ácidos grasos. La oxidación tiene lugar en una serie de pasos en el carbono en posición b hasta dar un grupo ceto. La tiolasa escinde el derivado b-cetoacil-coa resultante para dar lugar a acetil-coa y un ácido graso con 2 átomos de carbono menos, que después vuelve a entrar en la cascada de la b-oxidación. Obsérvese la similitud entre estas reacciones y las del ciclo de los ATC que se muestran a la derecha de la ilustración. El último paso del ciclo de b-oxidación es catalizado por una tiolasa, que atrapa como acil-coa la energía obtenida a partir de la rotura del enlace carbono-carbono, permitiendo que el ciclo continúe sin la necesidad de reactivar el ácido graso. El ciclo prosigue hasta que el ácido graso se ha convertido en acetil-coa, el intermediario común en la oxidación de los hidratos de carbono y lípidos.
188 Metabolismo oxidativo de los lípidos en el hígado y el músculo Sustrato Valor calórico de la glucosa y del palmitato Peso molecular Producción neta de ATP (mol/mol) ATP (mol/g) CONSECUENCIAS DE ALTERACIONES EN LA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA Valor calórico cal/g (kj) Glucosa 180 36-38 0,2 4 (17) Palmitato 256 129 0,5 9 (37) Tabla 15-2 Comparación de la producción de energía a partir de glucosa y de palmitato. Compárese con la tabla 9-1. Deficiencia de acil-coa deshidrogenasa de ácidos grasos La deshidrogenasa de acil-coa ácidos grasos no es una sola enzima, sino una familia de enzimas con especificidad para la longitud de la cadena para la oxidación de ácidos grasos de cadena corta, media y larga; los ácidos grasos se transfieren de una enzima a otra durante las reacciones de b-oxidación de acortamiento de la cadena. La deficiencia de la deshidrogenasa acil-coa de ácidos grasos de cadena media (MCAD) es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por hipoglucemia hipocetósica. Se presenta en la infancia y se caracteriza por concentraciones elevadas de ácidos carboxílicos de cadena media, acil-carnitinas y acil-glicinas en el plasma y la orina. También puede haber hiperamoniemia como resultado de daño hepático. Las concentraciones de derivados acil-coa de cadena media en las mitocondrias hepáticas también aumentan, limitando la b-oxidación y el reciclado del CoA durante la cetogénesis. La incapacidad de metabolizar las grasas durante el ayuno es potencialmente mortal, dado que limita la gluconeogénesis y provoca hipoglucemia. La deficiencia de MCAD se trata mediante ingestiones frecuentes, evitando el ayuno y aportando suplementos de carnitina. Las deficiencias de deshidrogenasas de ácidos grasos de cadena corta y larga presentan características clínicas similares. Catabolismo peroxisomal de los ácidos grasos Los peroxisomas son orgánulos subcelulares que se encuentran en todas las células nucleadas. Intervienen en la oxidación de una serie de sustancias, incluidos los uratos y los ácidos grasos de cadena larga, muy larga y de cadena ramificada. Además, son los principales lugares de producción de peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) en la célula y suponen casi el 20% del consumo de oxígeno en los hepatocitos. Los peroxisomas tienen una lanzadera de carnitina y conducen la b-oxidación por un camino similar a la vía mitocondrial, excepto por que su acil-coa deshidrogenasa es una oxidasa, en lugar de una deshidrogenasa. El FADH 2 producido en ésta y en otras reacciones de oxidación, incluida la a-oxidación y la w-oxidación, es oxidado por oxígeno molecular para producir H 2 O 2. Esta vía es energéticamente menos eficiente que la b-oxidación en la mitocondria porque no se produce ATP mediante fosforilación oxidativa. Las enzimas peroxisomales no pueden oxidar los ácidos grasos de cadena corta, por lo que productos como butanoil-, hexanoil- y octanoil-carnitina se exportan para su posterior catabolismo en la mitocondria. Los fibratos son un tipo de fármacos hipolipemiantes que actúan mediante la inducción de proliferación peroxisomal en el hígado. El síndrome de Zellweger, que deriva de defectos en la importación de enzimas al interior de los peroxisomas, es una enfermedad multiorgánica grave que suele ocasionar la muerte a los 6 meses de edad; se caracteriza por la acumulación de ácidos grasos de cadena larga en el tejido neuronal, generalmente debido a la incapacidad de recambiar los ácidos grasos neuronales. Los peroxisomas tienen además funciones anabólicas. Se cree que intervienen en la producción de acetil-coa para la biosíntesis de colesterol y poliisoprenoides (cap. 17) y contienen la dihidroxiacetona-fosfato acetiltransferasa necesaria para la síntesis de plasmalógenos (cap. 27). Vías alternativas a la oxidación de los ácidos grasos Los ácidos grasos insaturados aportan menos FADH 2 en su oxidación Los ácidos grasos insaturados están parcialmente oxidados, por tanto en su oxidación se produce menos FADH 2 y, en consecuencia, menos ATP. Los dobles enlaces de los ácidos grasos poliinsaturados tienen una geometría cis y se producen a intervalos de 3 carbonos, mientras que los intermediarios de la b-oxidación tienen una geometría trans y la reacción tiene lugar en pasos de 2 carbonos. Por tanto, el metabolismo de los ácidos grasos insaturados precisa varias enzimas adicionales, tanto para cambiar la posición como la geometría de los dobles enlaces. Los ácidos grasos de cadena impar producen succinil-coa a partir de propionil-coa La oxidación de los ácidos grasos con un número impar de carbonos tiene lugar a través del extremo carboxilo, como un ácido graso normal, exceptuando la formación de propionil-coa en la última reacción de escisión catalizada por la tiolasa. El propionil-coa se convierte en succinil-coa mediante un proceso de varias etapas en el que intervienen 3 enzimas y las vitaminas biotina y cobalamina (fig. 15-5). El succinil-coa entra directamente en el ciclo de los ATC. La a-oxidación inicia la oxidación de los ácidos grasos de cadena ramificada a acetil-coa y propionil-coa Los ácidos fitánicos son lípidos poliisoprenoides de cadena ramificada que se hallan en las plantas con clorofila. Dado que el carbono b de los ácidos fitánicos está en un punto de ramificación, no es posible oxidar este carbono a una cetona. El paso esencial y el primero en el catabolismo de los ácidos fitánicos es una a-oxidación a ácido pristánico, liberando el carbono a como dióxido de carbono. Por tanto, como se muestra en la figura 15-6, se liberan acetil-coa y propionil-coa alternativamente en cantidades similares. La enfermedad de Refsum es un trastorno neurológico poco frecuente caracterizado por la acumulación de depósitos
Cetogénesis, una vía metabólica única del hígado 189 Fig. 15-6 a-oxidación de los ácidos fitánicos de cadena ramificada. El primer carbono del ácido fitánico se elimina en forma de dióxido de carbono. En los siguientes ciclos de b-oxidación, se liberan alternativamente acetil-coa y propionil-coa. ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Fig. 15-5 Metabolismo del propionil-coa a succinil-coa. El propionil-coa procedente de los ácidos grasos de cadena impar es una fuente minoritaria de carbonos para la gluconeogénesis. El intermediario, metilmalonil-coa, también se produce durante el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada. Los defectos en la mutasa de metilmalonil-coa o las deficiencias en vitamina B 12 causan aciduria metilmalónica. de ácido fitánico en los tejidos nerviosos como resultado de un defecto genético en la a-oxidación. CETOGÉNESIS, UNA VÍA METABÓLICA ÚNICA DEL HÍGADO Gluconeogénesis en el ayuno y la inanición El hígado emplea ácidos grasos como fuente de energía para la gluconeogénesis durante el ayuno y la inanición. Las grasas son una fuente rica de energía y, en condiciones de ayuno o inanición, las concentraciones de ATP y NADH derivadas de las grasas en las mitocondrias hepáticas son elevadas, inhibiendo la isocitrato deshidrogenasa y desplazando el equilibrio oxaloacetatomalato hacia el malato. Los intermediarios del ciclo de los ATC que se forman a partir de los aminoácidos liberados del músculo como parte de la respuesta al ayuno y a la inanición (v. cap. 21) DEFECTOS DE LA -OXIDACIÓN Aciduria dicarboxílica y b-oxidación de ácidos grasos Diversos trastornos del catabolismo lipídico, incluidas las alteraciones en el transporte de carnitina, las deficiencias de acil- CoA deshidrogenasa y el síndrome de Zellweger (un defecto en la biogénesis de peroxisomas), se asocian con la presencia en la orina de ácidos dicarboxílicos de cadena media. Cuando se altera la b-oxidación de los ácidos grasos, éstos se oxidan, carbono por carbono, mediante a-oxidación o desde el carbono w mediante hidroxilasas y deshidrogenasas microsomales dependientes de citocromo P-450. Estos ácidos dicarboxílicos son sustratos para la b-oxidación peroxisómica, que continúa hasta ácidos dicarboxílicos de cadena corta que luego son excretados del peroxisoma y eliminados en la orina. se convierten a malato en el ciclo de los ATC. El malato sale de la mitocondria para participar en la gluconeogénesis (cap. 13). Como resultado, descienden las concentraciones de oxaloacetato en la mitocondria hepática y ello limita la actividad del ciclo de los ATC, causando la incapacidad para metabolizar de forma eficiente al acetil-coa en el ciclo de los ATC. Aunque el hígado podría obtener suficiente energía para mantener la gluconeogénesis simplemente mediante las enzimas de la b-oxidación, que generan
190 Metabolismo oxidativo de los lípidos en el hígado y el músculo tanto FADH 2 como NADH, la acumulación de acetil-coa, con la depleción concomitante de CoA, limita la b-oxidación. Qué hace el hígado con el exceso de acetil-coa que se acumula en el ayuno y la inanición? El problema de qué hacer con el exceso de acetil-coa es muy importante, dado que el CoA está presente únicamente en cantidades catalíticas en los tejidos y el CoA libre es necesario para iniciar y continuar el ciclo de b-oxidación que es la fuente principal de ATP en el hígado. Para reciclar el acetil-coa, el hígado utiliza una vía conocida como cetogénesis, en la que el CoA libre es regenerado y aparece el grupo acetato en la sangre en forma de tres derivados lipídicos hidrosolubles: acetoacetato, b- hidroxibutirato y acetona. La vía de formación de estos «cuerpos cetónicos» (fig. 15-7) implica la síntesis y la descomposición del hidroximetilglutaril (HMG)-CoA en la mitocondria. El hígado es el único tejido que contiene HMG-CoA sintasa y liasa, pero carece de las enzimas necesarias para el metabolismo de los cuerpos cetónicos, lo que explica su exportación hacia la sangre. Los cuerpos cetónicos son captados en los tejidos extrahepáticos, incluido el músculo esquelético y el músculo cardíaco, donde son convertidos en derivados CoA para su metabolismo (fig. 15-8). Los cuerpos cetónicos aumentan en el plasma durante el ayuno y la inanición (tabla 15-3) y son una fuente de energía abundante. Se emplean en el músculo cardíaco y Fig. 15-8 Catabolismo de los cuerpos cetónicos en los tejidos periféricos. La succinil-coa:acetoacetato CoA transferasa cataliza la conversión de acetoacetato a acetoacetil-coa. Un enzima de tipo tiocinasa también actúa directamente para activar al acetoacetato en algunos tejidos. Concentraciones en plasma de ácidos grasos y cuerpos cetónicos Sustrato Concentración en plasma (mmol/l) Fig. 15-7 Vía de la cetogénesis a partir de acetil-coa. La cetogénesis genera cuerpos cetónicos a partir de acetil-coa, liberando CoA para participar en la b-oxidación. Las enzimas implicadas, HMG-CoA sintasa y liasa, son específicas de los hepatocitos; el HMG-CoA mitocondrial es un intermediario esencial. El producto inicial es el ácido acetoacético, que puede ser reducido enzimáticamente a b-hidroxibutirato por la b-hidroxibutirato deshidrogenasa, o puede descomponerse espontáneamente (de forma no enzimática) a acetona, que es excretada en la orina o espirada por los pulmones. Normal Ayuno Inanición Ácidos grasos 0,6 1,0 1,5 Acetoacetato <0,1 0,2 1-2 b-hidroxibutirato <0,1 1 5-10 Tabla 15-3 Concentraciones en plasma de ácidos grasos y cuerpos cetónicos en diferentes estados nutricionales.
Cetogénesis, una vía metabólica única del hígado 191 CUERPOS CETÓNICOS EN ORINA (CETONURIA) Y PROGRAMAS DE PÉRDIDA DE PESO La aparición de cuerpos cetónicos en orina es indicio de un metabolismo graso activo y de gluconeogénesis. La cetonuria también puede aparecer normalmente asociada con una dieta rica en grasas y baja en hidratos de carbono. Algunos programas de pérdida de peso potencian la reducción gradual de hidratos de carbono y del aporte calórico hasta la aparición de cuerpos cetónicos en la orina (medida mediante tiras reactivas). A las personas con esta dieta se les anima a mantener el grado de aporte calórico y a evaluar regularmente los cuerpos cetónicos urinarios para confirmar el consumo de grasa corporal. Comentario. Las tiras reactivas Keto-Stix y una prueba similar de «bioquímica seca» son tiras de pruebas urinarias para determinar los cuerpos cetónicos en orina. Contienen un reactivo químico como el nitroprusiato, que reacciona con el acetoacetato de la orina originando un color lavanda, graduado en una escala con un máximo de «4+». Una reacción de «1+» (que representa 5-10 mg de cuerpos cetónicos/100 ml) o «2+» (10-20 mg/100 ml) en las tiras reactivas, se estableció como objetivo para asegurar un metabolismo graso continuo y, por tanto, la pérdida de peso. Hoy día, este tipo de dietas se ha abandonado porque la aparición de cuerpos cetónicos en orina indica altas concentraciones en el plasma y puede provocar una acidosis metabólica. CETOGÉNESIS DEFECTUOSA La cetogénesis como resultado de una deficiencia en el metabolismo de la carnitina La presentación clínica de las deficiencias del metabolismo de la carnitina ocurre en la infancia y suele poner en peligro la vida. Los elementos característicos incluyen hipoglucemia hipocetósica, hiperamoniemia y alteración de la concentración plasmática de carnitina libre. Es frecuente la existencia de daño hepático, miocardiopatía y debilidad muscular. Comentario. La carnitina se sintetiza a partir de lisina y del a-cetoglutarato, principalmente en el hígado y el riñón, y existe normalmente en el plasma a una concentración de 50 mmol/l (1 mg/dl). Existen sistemas de captación de alta afinidad para la carnitina en la mayoría de los tejidos, incluido el riñón, que reabsorbe la carnitina a partir del filtrado glomerular, limitando su excreción en orina. Las deficiencias homocigóticas de los transportadores de carnitina CPT-I y II, y de traslocasa dan lugar a defectos en la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga. Las concentraciones de carnitina en plasma y en tejidos disminuyen hasta ser <1 mmol/l en la deficiencia de transporte de carnitina, ya sea por disminución de la captación por los tejidos o por excesiva pérdida en la orina. Por otra parte, la carnitina libre en plasma puede ser mayor de 100 mmol/l (2 mg/dl) en la deficiencia de CPT-I. Tanto en la deficiencia de traslocasa como de CPT-II, la carnitina total en el plasma puede ser normal, pero se encuentra principalmente en forma de ésteres acil-carnitina de ácidos grasos de cadena larga, en el primer caso porque no pueden ser transportados al interior de la mitocondria y en el último debido al flujo retrógrado desde la mitocondria. Estas enfermedades se tratan mediante suplementos de carnitina, con alimentación frecuente rica en carbohidratos y evitando el ayuno. ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. el esquelético en proporción a su concentración plasmática. Durante la inanición, el cerebro también cambia su perfil metabólico y emplea los cuerpos cetónicos para más del 50% de su metabolismo energético, ahorrando glucosa y reduciendo con ello la demanda de degradación de las proteínas musculares para la gluconeogénesis (v. cap. 21). Movilización de los lípidos durante la gluconeogénesis y el trabajo La insulina, el glucagón, la adrenalina y el cortisol controlan la dirección y la tasa del metabolismo del glucógeno y de la glucosa en el hígado. Durante el ayuno y la inanición, la gluconeogénesis hepática es activada por el glucagón activo y ello requiere la degradación coordinada de proteínas y liberación de aminoácidos del músculo y la degradación de triglicéridos y liberación de ácidos grasos del tejido adiposo. Este último proceso, conocido como lipólisis, está controlado por el enzima lipasa-sensible-a-hormonas de los adipocitos que se activa por fosforilación por la proteína cinasa A dependiente de AMPc en respuesta al incremento de las concentraciones plasmáticas de glucagón (v. cap. 21). Al igual que con la gluconeogénesis, la insulina inhibe la lipólisis. La activación de la lipasa sensible a hormonas tiene efectos predecibles (incremento de la concentración de ácidos grasos libres y glicerol en el plasma durante el ayuno y la inanición; fig. 15-9); se observan efectos similares en reacción a la adrenalina durante una respuesta de estrés. La adrenalina activa la glucogenólisis en el hígado y la lipólisis en el tejido adiposo; por tanto, los dos combustibles, glucosa y ácidos grasos, aumentan en la sangre durante el estrés. El cortisol ejerce un efecto más crónico sobre la lipólisis y también causa resistencia a la insulina. El síndrome de Cushing (cap. 39), en el que las concentraciones sanguíneas de cortisol son elevadas, se caracteriza por
192 Metabolismo oxidativo de los lípidos en el hígado y el músculo Fig. 15-9 Regulación del metabolismo lipídico por el glucagón y la adrenalina. El glucagón y la adrenalina activan una lipasa sensible a hormonas en el tejido adiposo, en coordinación con la activación de la proteólisis en el músculo y la gluconeogénesis en el hígado. El metabolismo de los ácidos grasos a través de la b-oxidación en el hígado genera ATP para la gluconeogénesis. El acetil-coa es convertido y liberado a la sangre como cuerpos cetónicos. Estos efectos son revertidos por la insulina después de una comida. síndromes DE HELLP Y DE AFLP EN MADRES DE NIÑOS NACIDOS CON LCHAD (INCIDENCIA, 1 POR 200.000) La deficiencia de l-3-hidroxi-acil-coa deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) se puede presentar de formas muy variadas. Los pacientes afectados tienen tendencia a presentar episodios de hipoglucemia no cetósica, pero pueden presentar insuficiencia hepática fulminante, miocardiopatía, rabdomiólisis y, en ocasiones, neuropatía y retinopatía. Al igual que en las deficiencias de acil-coa deshidrogenasa de cadena media (MCAD) y de cadena larga (LCAD), el tratamiento incluye evitar el ayuno y seguir dietas enriquecidas con ácidos grasos de cadena media. Quizá el elemento más significativo de este infrecuente defecto del metabolismo de los ácidos grasos es la asociación con el síndrome de HELLP (hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas [liver, en inglés] y disminución [low, en inglés] de plaquetas) materno y con el síndrome de AFLP (hígado graso agudo [acute fatty liver, en inglés] del embarazo [pregnancy, en inglés]). Estas emergencias obstétricas potencialmente fatales pueden darse en madres heterocigotas para la LCHAD. Además estos síndromes se asocian con otro defecto recesivo de los ácidos grasos, la deficiencia de carnitina palmitoil-transferasa-i. hiperglucemia, pérdida muscular y redistribución de las grasas de los depósitos adiposos sensibles a glucagón a lugares atípicos como las mejillas, los hombros y el tronco. Resumen A diferencia de los combustibles tipo hidratos de carbono, que entran en el organismo principalmente como glucosa o azúcares que se convierten a glucosa, los combustibles lipídicos son heterogéneos en lo referente a la longitud de su cadena, ramificación y saturación. El catabolismo de las grasas es un proceso principalmente mitocondrial, pero también ocurre en los peroxisomas. Utilizando diferentes procesos de transporte específicos de longitud de la cadena y de enzimas catabólicas, las principales vías de catabolismo de los ácidos grasos implican su degradación oxidativa en unidades de dos carbonos, un proceso conocido como b-oxidación, que produce acetil-coa. En la mayoría de los tejidos, las unidades de acetil-coa se emplean para la producción de ATP en la mitocondria. En el hígado, el acetil-coa se cataboliza a cuerpos cetónicos, principalmente acetoacetato y b-hidroxibutirato, a través de una vía mitocondrial denominada cetogénesis. Los cuerpos cetónicos se exportan desde el hígado para el metabolismo energético de los tejidos periféricos.
Páginas web 193 APRENDIZAJE ACTIVO 1. Comparar el metabolismo del acetil-coa en el hígado y en el músculo. Explicar por qué el hígado produce cuerpos cetónicos durante la gluconeogénesis. Qué impide la oxidación hepática del acetil-coa? 2. Revisar la utilidad del uso de carnitina como vigorizante durante el ejercicio y como un suplemento en pacientes geriátricos. 3. Revisar el empleo actual y los mecanismos de acción de los fármacos que favorecen la proliferación de los peroxisomas en el tratamiento de las dislipemias y la diabetes. Freeland BS. Diabetic ketoacidosis. Diabetes Educator 2003;29:384 395. Klepper J, Leiendecker B. GLUT1 deficiency syndrome 2007 update. Dev Med Child Neurol 2007;49:707 716. Longo N, Amat di San Filippo C, Pasquali M. Disorders of carnitine transport and the carnitine cycle. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2006;142:77 85. Solis JO, Singh RH. Management of fatty acid oxidation disorders: a survey of current treatment strategies. J Am Diet Assoc 2002;102:1800 1803. Wanders RJ, Waterham HR. Peroxisomal disorders: the single peroxisomal enzyme deficiencies. Biochim Biophys Acta 2006;1763:1707 1720. Wanders RJ, Jansen GA, Lloyd MD. Phytanic acid alpha-oxidation, new insights into an old problem: a review. Biochim Biophys Acta 2003;1631:119 135. Wierzbicki AS, Lloyd MD, Schofield CJ, Feher MD, Gibberd FB. Refsum s disease: a peroxisomal disorder affecting phytanic acid alpha-oxidation. J Neurochem 2002;80:727 735. Wood PA. Defects in mitochondrial beta-oxidation of fatty acids. Curr Opin Lipidol 1999;10:107 112. Lecturas recomendadas Cahill GF Jr. Fuel metabolism in starvation. Annu Rev Nutr 2006;26 1 22. Charfen MA. Fernández-Frackelton M. Diabetic ketoacidosis. Emerg Med Clin North Am 2005;23:609 628. Páginas web Carnitina: http://lpi.oregonstate.edu/infocenter/othernuts/carnitine/ Lípidos OnLine: colección de diapositivas: www.lipidsonline.org/slides/ Enfermedades peroxisomales: www.emedicine.com/neuro/topic309.htm a-oxidación: www.uwsp.edu/chemistry/tzamis/boxanim.gif ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.