ESTUDIO DEL VARÓN Y MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA Joaquim Sarquella Geli Servicio de Andrologia Fundació Puigvert Barcelona En los últimos años a ido adquiriendo cada vez un mayor protagonismo en la práctica clínica lo que se conoce comúnmente como Medicina Basada en la Evidencia- MBE (del inglés Evidence Based Medicine) si bien su traducción más adecuada es Medicina Basada en las Pruebas. Ello ha supuesto un cambio radical en el paradigma de la práctica médica, pasando de los diagnósticos y tratamientos basados en el empirismo, la intuición y la experiencia personal a otros fundamentados en criterios mucho más sólidos y reproducibles y derivados de estudios controlados y aleatorizados. No obstante, en el campo de la Medicina Reproductiva no siempre se dispone de este tipo de estudios que aborden un determinado problema. El estudio de la esterilidad masculina a la luz de la MBE plantea una serie de problemas adicionales. En primer lugar, la fertilidad depende en gran medida del factor femenino, el cual resulta difícil de estandarizar. Por otra parte depende igualmente del tiempo de seguimiento. Además tomar como referencia los datos del seminograma es incorrecto ya que no se trata de un objetivo clínico y es metodológicamente muy complejo, habida cuenta de la variabilidad seminal. En estos casos debe recurrirse a estudios comparativos de diversa naturaleza, con un nivel de evidencia mucho menor y en otros casos, recurrir a la opinión consensuada de un grupo de expertos. Desde esta perspectiva, las principales guías actuales de manejo de la infertilidad masculina proponen varios objetivos a cumplir : - identificar patologías y factores de riesgo que causan infertilidad masculina o que contribuyen a ella. - orientar la estrategia terapéutica, tratando o corrigiendo las causas cuando sea posible, o bien proponiendo las mejores alternativas en reproducción asistida. - identificar anomalías genéticas transmisibles a la descendencia. - Identificar patologías relevantes para la salud del varón. La esterilidad se define como la incapacidad de uno o ambos miembros de la pareja para la concepción natural en un plazo razonable. En general, se puede afirmar que la imposibilidad de concebir tras un año de relaciones sexuales sin protección debe ser motivo para iniciar un estudio. Esta evaluación debería ser hecha previamente al año si: 1
Existen factores de riesgo para infertilidad masculina como historia de criptorquidia bilateral. Se sospechan factores de riesgo para fertilidad en la mujer, incluida la edad avanzada (>38 años). La pareja solicita evaluación del potencial de fertilidad del varón. La evaluación inicial del varón debe incluir una completa historia médica y reproductiva, una exploración física y al menos dos seminogramas realizados con un intervalo mínimo de cuatro semanas. El estudio completo andrológico es aconsejable en todos los casos de infertilidad conyugal, pero debe realizarse especialmente cuando se observan alteraciones en el estudio seminal inicial, cuando hay una historia reproductiva anormal, en caso de esterilidad de causa desconocida, o en parejas en las que se han tratado sin éxito anomalías femeninas. HISTORIA CLÍNICA La historia médica se realiza para identificar factores de riesgo y patrones de comportamiento que pueden tener impacto significativo en la infertilidad masculina. La historia reproductiva propia incluye: historia generativa propia (incidencias en el embarazo y parto, edad de la madre al nacer el paciente), duración de la infertilidad con la pareja actual y fertilidad previa, enfermedades de la infancia e historia de desarrollo somático y puberal, enfermedades sistémicas (p.ej: diabetes, enfermedades respiratorias), antecedentes quirúrgicos, historia sexual y genitourinaria incluyendo enfermedades de transmisión sexual, exposición a gonadotoxinas incluyendo altas temperaturas, antecedentes de patología testicular (maldescenso, inflamación, traumatismos), así como frecuencia coital y posibles disfunciones sexuales. La historia familiar ha de incluir el número de hermanos, los antecedentes de enfermedades de padres y hermanos, especialmente subfertilidad, infertilidad y anomalías hereditarias, y la consanguinidad de los padres. En caso de infertilidad secundaria ha de registrarse el tiempo requerido para lograr cada una de las gestaciones previas. Si hay abortos previos ha de evaluarse la semana gestacional a la cual ocurrieron y si existe diagnóstico etiológico de los mismos. Ha de registrarse el consumo previo y actual de medicamentos y de sustancias tóxicas. EXPLORACIÓN FÍSICA Además de la exploración física general, la evaluación en el varón infértil ha de enfocarse principalmente en: Examen del pene identificando la ubicación adecuada del meato uretral. Palpación del contenido escrotal evaluando el volumen y consistencia de los testículos. Presencia, consistencia y características de los epidídimos y de los conductos deferentes. 2
Identificación de dilatación de las venas del plexo pampiniforme del cordón espermático en bipedestación y mediante la maniobra de Valsalva. Caracteres sexuales secundarios, distribución de la grasa corporal, vello facial y corporal, y datos antropométricos (peso, talla, braza). Evaluar la presencia de ginecomastia. Tacto rectal describiendo las características de la próstata y la presencia de vesículas seminales palpables. SEMINOGRAMA La piedra angular de la evaluación de laboratorio es el análisis de semen. Aunque los resultados del análisis de semen no permiten determinar con certeza si un individuo es fértil o no, puede darnos información sobre problemas en los órganos genitales del varón, y ayuda a definir la severidad del factor masculino. El análisis seminal se realiza basándose en los protocolos detallados publicados por la Organización Mundial de la Salud. El análisis de un eyaculado, obtenido mediante masturbación tras abstinencia sexual de 3 a 4 días, empieza en el laboratorio 30 minutos después de la eyaculación, y en todo caso no más tarde de una hora. El análisis básico del semen en fresco evalúa de forma descriptiva las cualidades físicas (volumen, ph, aspecto, color, licuefacción, viscosidad) la concentración espermática y número total de espermatozoides, así como la movilidad y vitalidad de los gametos. Además, también se realiza la estimación de la aglutinación/agregación, y la evaluación de la presencia de detritus y otros tipos celulares en semen. La determinación de anticuerpos antiespermáticos se incluye también en el análisis básico de semen. El recuento diferencial de la morfología espermática se realiza en extensiones fijadas y teñidas. Hasta la actualidad las pruebas y bioensayos para evaluar la capacidad funcional de los gametos masculinos ( estudios de la cinética espermática, prueba de penetración de ovocitos de hámster, prueba de unión a la zona pelúcida, reacción acrosómica, enzimas espermáticos, fragmentación del DNA) tienen una utilidad práctica limitada y deben considerarse únicamente como herramientas de investigación. Una vez obtenidos los datos necesarios de esta evaluación inicial básica podrán ser necesarias otras pruebas y determinaciones que completarán el proceso diagnóstico y perfilarán el planteo terapéutico. EVALUACIÓN ENDOCRINA Los niveles de FSH han de analizarse si existe oligozoospermia (<10 millones/ml) o azoospermia. Además, se evaluará la LH y la testosterona si hay disfunción sexual asociada, volumen testicular bajo, signos de hipoandrogenización u otras endocrinopatías. El hipogonadismo secundario es una condición infrecuente, pero su identificación es importante porque puede ser tratado médicamente. 3
OTROS ANÁLISIS COMPLEMENTARIOS Estudio bacteriológico del semen: para confirmar la existencia de infección en pacientes con clínica sugestiva de infección urinaria o prostatitis. Algunos autores sugieren que la prueba de Stamey (sedimento y cultivo de orina pre y post masaje prostático) es más sensible desde el punto de vista diagnóstico. Análisis de orina postorgasmo: si se ha descartado agenesia de conductos deferentes o hipogonadismo, el hallazgo de hipospermia o aspermia puede ser debida a eyaculación retrógrada, especialmente en pacientes con riesgo de presentar neuropatía vegetativa. Esta alteración se puede confirmar mediante un análisis de la orina postorgasmo, hallando una concentración evidente de espermatozoides en la orina. ECOGRAFÍA Y ULTRASONOGRAFÍA DOPPLER ESCROTAL Estas exploraciones están indicadas para confirmar la sospecha de varicocele, y para examinar el parénquima testicular y los epidídimos en casos de maldescenso testicular u otros hallazgos anormales. Las técnicas de imagen pueden aportar información útil cuando la exploración física del escroto es anormal o difícil. A nivel escrotal puede orientar los posibles signos de obstrucción (rete testis, epidídimos) y evidenciar signos de disgenesia testicular (alteraciones parenquimatosas o microcalcificaciones). El doppler escrotal tiene como objeto detectar reflujo sanguíneo en las venas del cordón espermático y así categorizar la presencia de un varicocele. La ecografía transrectal es aconsejable en pacientes con volumen seminal bajo, con o sin azoospermia, en presencia de hemospermia y ante la sospecha de malformación de la vía seminal. Es útil para confirmar dilataciones de los conductos eyaculadores, para medir el tamaño de las vesículas seminales, y en general para el diagnóstico de alteraciones morfológicas diversas. DEFERENTOVESICULOGRAFÍA Y EVALUACIÓN DE LA PERMEABILIDAD DEL TRACTO SEMINAL En pacientes en los que se sospecha obstrucción y/o malformaciones de la vía seminal distal está indicada la realización de una deferentovesiculografía (DVG) si se desea comprobar la permeabilidad y la morfología distal de la vía seminal. Cuando el estudio ecográfico transrectal sugiere alteraciones anatómicas (hipospermia asociada a azoospermia u oligozoospermia, sospecha de obstrucción deferencial y astenonecrozoospermia) puede estar indicada la DVG. ESTUDIOS GENÉTICOS Cariotipo 4
Debe considerarse obligatorio en todos los casos de azoospermia de origen testicular o idiopática, y recomendable en oligozoospermias inferiores a 5 millones /ml. Aporta información de aneuploidias de los cromosomas sexuales, y de otras alteraciones autosómicas que se relacionan con infertilidad, como translocaciones o inversiones. Microdeleciones del cromosoma Y Recomendada en pacientes con azoospermia y oligozoospermia severa de origen secretor. El cromosoma Y contiene genes que están directamente relacionados con la diferenciación gonadal y la espermatogénesis. Las microdeleciones se han localizado en tres regiones del brazo largo del cromosoma Y (AZFa, b, c). Mutaciones del gen CFTR Recomendada en todos los casos de agenesia de conductos deferentes y otras anomalias congénitas de la via seminal. La agenesia de conductos deferentes (ACD) consiste en la ausencia congénita de uno o ambos conductos deferentes a la exploración física, y se acompaña de alteraciones variables en el desarrollo de órganos procedentes de los conductos de Wolff (epidídimo, vesícula seminal, ampolla deferencial). La ACD puede ser bilateral o unilateral. Cuando es bilateral (ABCD) suele detectarse durante el estudio de la esterilidad masculina (azoospermia, hipospermia). La agenesia unilateral (AUCD) puede presentarse con azoospermia u oligozoospermia, pero también con fertilidad conservada, y constituye un hallazgo durante las intervenciones de vasectomía, o al explorar a pacientes con agenesia renal. Estudio de cromosomas meióticos Algunos expertos recomiendan el análisis del proceso de meiosis en células de espermatogénesis obtenidas mediante biópsia testicular, en hombres con oligozoospermia severa y en casos de abortos de repetición. FISH ( Hibridación Fluorescente In Situ) en espermatozoides Para el estudio de aneuploidias espermáticas originadas en el proceso de división meiótica de la gametogénesis. No obstante es un procedimiento costoso, con un número limitado de sondas cromosómicas disponibles y con una gran variabilidad de resultados. BIOPSIA TESTICULAR La biopsia testicular para estudio histopatológico esta indicada en pacientes sin factores claros evidentes (FSH y volumen testicular normal) con el fin de establecer el diagnóstico diferencial entre azoospermia obstructiva y no-obstructiva. Incluso si se sospecha obstrucción post testicular conviene hacer biopsia testicular para descartar fallo espermatogénico concomitante, y también 5
cuando se realice una cirugía de recanalización con vistas a conocer el pronóstico. Además de la finalidad diagnóstica, la biopsia testicular está justificada como medida terapéutica en la mayoría de pacientes azoospérmicos, tanto obstructivos como no obstructivos. Los gametos extraídos de la pulpa testicular pueden usarse para FIV-ICSI con buenos resultados clínicos. En un 50-60% de los hombres con azoospermia no-obstructiva pueden tener algunos túbulos seminíferos con espermatozoides que pueden ser usados para fertilizar ovocitos mediante FIV-ICSI. BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA - World Health Organization. WHO Manual for the Standardised Investigation, Diagnosis and Management of the Infertile Male. Cambridge: Cambridge University Press, 2000. - Matorras R., Hernández J. (eds): estudio y tratamiento de la pareja estéril: Recomendaciones de la Sociedad Española de Fertilidad, con la colaboración de la Asociación Española para el Estudio de la Biologia de la Reproducción, de la Asociación Española de Andrología y de la Sociedad Española de Contracepción. Adalia, Madrid 2007. - Servicio de Andrologia. Fundació Puigvert. Infertilidad Masculina y de la Pareja. En: Disfunción eréctil y salud sexual en general. Manual de Protocolos, Fundació Puigvert. Barcelona; 2009. 6
- World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. 5th edition. Geneva (Switzerland): World Health Organization; 2010. - Andrology. In: Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S.(eds.). Male reproductive health and dysfunction. 3rd ed. Berlin: Springer Verlag, 2010. - Jungwirth A., et al. European Association of Urology Guidelines on Male Infertility: The 2012 Update. Eur Urol,2012. - The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Diagnostic evaluation of the infertile male: a committee opinion. Fertil Steril 2012; 98: 294-301. - Smith R.P., Coward R.M., Lipshultz L.I. The Office Visit. Urol Clin N Am 41,2014 :19-37. 7