HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

GLÁNDULAS SUPRARRENALES

CORTEZA SUPRARRENAL

CORTEZA SUPRARRENAL La actividad de la corteza suprarrenal está regulada por la ACTH. La secreción de ACTH está regulada por el cortisol. La secreción de los andrógenos dependerá del funcionamiento del eje ACTH-cortisol.

CORTEZA SUPRARRENAL La secreción de glucocorticoides y andrógenos está regulada fundamentalmente por factores hipotalámicos e hipofisarios. La producción de aldosterona está controlada por un sistema cuyos componentes más importantes son el sistema renina-angiotensina y la concentración extracelular de potasio.

ESTRUCTURA Y BIOSÍNTESIS DE LOS ESTEROIDES Las hormonas esteroides proceden de un precursor común, el colesterol, y su estructura es la del núcleo ciclopentanoperhidrofenantreno, formado por cuatro anillos. 17-cetosteroides (ANDRÓGENOS) 17-hidroxicorticosteroides (CORTICOIDES)

SÍNTESIS ESTEROIDES SUPRARRENALES

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA (HSC) Engloba un grupo de trastornos enzimáticos de la glándula suprarrenal que conlleva una alteración en la síntesis de cortisol y aldosterona, con acúmulo de precursores androgénicos.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA (HSC) El cortisol inhibe la síntesis de CRH y de ACTH. En la HSC existe un déficit de cortisol, el feed back negativo se pierde, por tanto, aumentan los niveles de CRH y de ACTH. La ACTH hiperestimula la corteza adrenal que se hipertrofia.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA (HSC) Cada déficit enzimático se caracteriza por un fenotipo característico y, dependiendo del bloqueo, se producirá acúmulo de sustancias que serán las responsables de esa clínica y ayudarán al diagnóstico.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA (HSC) Así, podemos encontrar: - Trastorno de la diferenciación sexual en el momento del nacimiento (genitales ambiguos), asociado o no a un síndrome adrenogenital. - Amenorrea primaria e hipertensión arterial en la adolescencia.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA (HSC) Engloba 5 diferentes déficit enzimáticos que alteran la síntesis de cortisol y aldosterona, junto con acúmulo de andrógenos. Por orden de frecuencia: - Déficit de 21-α-hidroxilasa. - Déficit de 11-β-hidroxilasa. - Déficit de 3-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. - Déficit de 17-α-hidroxilasa. - Déficit de la proteína StAR.

SÍNTESIS ESTEROIDES SUPRARRENALES

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA (HSC) Su transmisión hereditaria es autosómica recesiva, con penetrancia variable. Incidencia anual*: 1/15.000 recién nacidos vivos. *Hiperplasia suprarrenal congénita. Pediatr Integral 2007;XI(7):601-610.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA (HSC) Se pueden presentar como: formas clásicas (graves): déficit enzimático completo. Se manifiestan clínicamente en la época fetal. formas no clásicas (tardías): déficit parcial. Su manifestación clínica puede aparecer en la infancia, adolescencia o edad adulta.

HSC: Déficit 21-α-hidroxilasa El déficit de 21-hidroxilasa es la forma clínica más frecuente (90-95%)* de HSC. Se debe a una mutación o deleción en el gen que lo codifica (CYP21B). Brazo corto del cromosoma 6. El déficit de la 21-hidroxilasa presenta dos características fundamentales: la insuficiencia suprarrenal y el hiperandrogenismo. Hiperplasia suprarrenal congénita. Pediatr Integral 2007;XI(7):601-610. Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 20 th ed. John Bernard Henry.

HSC: Déficit 21-α-hidroxilasa Este déficit conlleva: Déficit de cortisol Déficit de aldosterona Hiperproducción de andrógenos adrenales por la hiperestimulación de ACTH (17-hidroxiprogesterona (pregnanotriol), androstendiona, DHEA y testosterona). Actividad renina plasmática muy elevada

HSC: Déficit 21-α-hidroxilasa Existen dos formas de presentación de la forma clásica: Síndrome pierde sal Forma virilizante simple

HSC: Déficit 21-α-hidroxilasa Forma clásica (Síndrome pierde sal): 75% de los pacientes afectos de la forma clásica. La mutación de la 21-α-hidroxilasa produce un grado máximo de inactividad enzimática que conlleva un déficit total de cortisol y aldosterona.

HSC: Déficit 21-α-hidroxilasa Forma clásica (Síndrome pierde sal): Excreción excesiva de sodio por la orina. Disminución de la eliminación urinaria de potasio. (hiponatremia e hiperpotasemia) La eliminación de sodio, arrastra agua y bicarbonato (hipovolemia, hipotensión y acidosis metabólica)

HSC: Déficit 21-α-hidroxilasa Forma clásica (Síndrome pierde sal): Este síndrome se manifiesta entre el 5º-15º día de vida por vómitos, pérdida de apetito, diarrea, hipotensión. Alteraciones bioquímicas: hipoglucemia, hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis metabólica.

HSC: Déficit 21-α-hidroxilasa Forma clásica (Síndrome pierde sal): La elevación de los andrógenos (por encima del bloqueo enzimático) desde la semana 7ª de la gestación produce en el sexo femenino un trastorno de la diferenciación sexual. Los niños pueden presentar signos de virilización.

HSC: Déficit 21-α-hidroxilasa Forma clásica (Síndrome pierde sal): La elevación de los niveles de 17- hidroxiprogesterona ayudarán a establecer el diagnóstico: Neonatos sanos: 17-OH-progesterona basal < 20 ng/ml Forma clásica: 17-OH-progesterona > 1000 ng/ml

HSC: Déficit 21-α-hidroxilasa Forma clásica (Forma virilizante simple): 25% de los casos La mutación de la 21-α-hidroxilasa permite producir la cantidad de cortisol y aldosterona suficiente como para no desarrollar un síndrome pierde sal. El diagnóstico clínico va a depender del exceso de andrógenos por encima del bloqueo enzimático.

HSC: Déficit 21-α-hidroxilasa Forma clásica (Forma virilizante simple): Niveles anormalmente elevados de 17-OHprogesterona Nivel basal > 100 ng/ml

HSC: Déficit 21-α-hidroxilasa Forma no clásica o tardía Grado suficiente de actividad enzimática como para producir adecuadamente cortisol y aldosterona Producción de andrógenos no excesiva. Hiperandrogenismo variable de manifestación en la infancia, adolescencia o edad adulta.

HSC: Déficit 21-α-hidroxilasa Forma no clásica o tardía Habitualmente los recién nacidos son asintomáticos. Niñas: adrenarquia prematura, acné, aceleración del crecimiento y de la edad ósea. En la adolescencia: acné, hirsutismo, irregularidades menstruales, amenorrea. Niños: adrenarquia prematura, acné, aceleración del crecimiento.

HSC: Déficit 21-α-hidroxilasa Forma no clásica o tardía El déficit de 21-α- hidroxilasa tardío en la mujer es el que plantea el diagnóstico diferencial con otras formas de hiperandrogenismo (ovario poliquístico, síndrome de Cushing, hirsutismo idiopático, hiperandrogenismo de origen tumoral). Para el diagnóstico de la forma tardía es necesaria la realización de un TEST DE ESTIMULACIÓN CON ACTH.

PRUEBA DE ESTIMULACIÓN CON ACTH La deficiencia parcial de 21-OH puede confirmarse comparando los niveles séricos de 17-OHP antes y 60 minutos después de la administración de 0,250 mg de ACTH para estimular la síntesis hormonal. Si existe una deficiencia parcial, los niveles de 17- OHP deberían aumentar.

PRUEBA DE ESTIMULACIÓN CON ACTH ACTH: ritmo circadiano. 17-OH-progesterona (fase folicular del ciclo). Se considera prueba positiva cuando los valores superan los 15 ng/ml tras estímulo.

HSC: Déficit 11-β-hidroxilasa El déficit de 11-β-hidroxilasa: responsable del 5-8% de los casos de HSC. Su incidencia se estima entre 1/250.000 y 1/100.000. Disminución de la síntesis de aldosterona y cortisol, que produce un aumento de ACTH y, secundariamente, aumento de los precursores al bloqueo enzimático.

HSC: Déficit 11-β-hidroxilasa El gen responsable se encuentra en la región Q21-22 del brazo largo del cromosoma 8 y se denomina CYP11B1. A pesar de estar alterada la producción de aldosterona, estos pacientes no presentan signos ni síntomas de insuficiencia suprarrenal, ya que existe elevación de desoxicorticosterona (DOCA).

HSC: Déficit 11-β-hidroxilasa Este déficit conlleva: Elevación de DOCA. Elevación 11-desoxicortisol. Niveles de renina plasmática suprimidos.

HSC: Déficit 11-β-hidroxilasa Este déficit conlleva: Hipertensión arterial e hipopotasemia.

HSC: Déficit 11-β-hidroxilasa Déficit de 11-β-hidroxilasa: Elevación de los precursores androgénicos. Niñas: virilización excesiva (genitales ambiguos) en el momento del parto.

HSC: Déficit 11-β-hidroxilasa Diagnóstico diferencial: Determinar niveles de 11-desoxicortisol. Encontraremos niveles de renina plasmática suprimidos, por la elevación de DOCA, junto con hipertensión e hipopotasemia.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico definitivo: Estudio genético de las posibles mutaciones del gen responsable.

TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento sustitutivo con glucocorticoides y mineralcorticoides en los pacientes con deficiencia de 21-OH es: - Niveles de 17-OHP < 2 mg/l - Niveles de ACTH < 100 ng/l Evitar el desvío hacia la síntesis de testosterona, lo que queda demostrado por un nivel normal de androstendiona.