Introducción al CPCNP Incidencia y mortalidad del cáncer de pulmón Se estima que cada año se diagnostican en el mundo 10 millones de casos nuevos de cáncer, y entre ellos, los más comunes son los cánceres de tráquea, bronquio y pulmón, que suponen en conjunto alrededor del 12,7% de los casos. 1 Si se comparan con otros cánceres, los de estómago, hígado y colorrectal suponen un 10,2%, 10,0% y 9,5%, respectivamente. En el año 2000, más de siete millones de muertes fueron atribuidas al cáncer (13% de la mortalidad mundial por cualquier causa) y el cáncer de pulmón (junto con los tumores de tráquea y bronquio), fue con diferencia el más corrientes, y explicó el 17,2% de todas las muertes por cáncer. 1, 2 En el año 2005, en los Estados Unidos se diagnosticaron alrededor de 172.570 nuevos casos de cáncer de pulmón y bronquio. 3 Sólo el cáncer de próstata (232.090) y de mama (212.930) tuvieron una incidencia mayor. Sin embargo, los avances habidos en la detección y el tratamiento de los cánceres de próstata y mama implican que el número de muertes relacionadas representó sólo una pequeña proporción de la incidencia total (próstata 30.350 [13%]; mama 40.870 [19%]). No ocurre lo mismo con el cáncer de pulmón, en que el número de muertes relacionadas con la enfermedad excedió los 160.000 o el 95% de su tasa de incidencia. En este sentido, en 2005 el cáncer de pulmón (y bronquio) fue la primera causa de muerte debida al cáncer en los Estados Unidos, tanto en hombres (31% de todas las muertes por cáncer), como en mujeres (27% de las muertes). El número total de fallecimientos por cáncer en los Estados Unidos se ha estabilizado entre los años 1995 y 2000, pero ha aumentado entre las mujeres, a razón de un 0,4% por año, entre 1987 y 2000. Ello está directamente relacionado con el incremento anual del 0,6% en las muertes relacionadas con el cáncer de pulmón y de bronquio en mujeres americanas en el período de 1992 a 2000. 3 En Europa, el panorama difiere del de los Estados Unidos. En 1995, el cáncer de pulmón fue el cáncer más frecuentemente diagnosticado (377.000), seguido del colorrectal (334.000) y el de mama en mujeres (321.000). 5 Sin embargo, al 7
igual que en los Estados Unidos, el cáncer de pulmón se asoció a la mortalidad más alta, y se consideró la causa de la muerte de 330.000 personas o la quinta parte de todos los fallecimientos por cáncer. Por detrás del cáncer de pulmón, se situaron el cáncer colorrectal (189.000) y el cáncer de estómago (152.000). En Europa, la relación entre el cáncer de pulmón y el género es heterogénea y refleja los distintos hábitos tabáquicos de las diversas culturas del continente. 5 En 1995, el cáncer de pulmón causaba el 29% de todas las muertes por cáncer en hombres y el 9% en mujeres. 4 Las predicciones indican que, al margen de variaciones locales, las muertes por cáncer de pulmón en Europa están disminuyendo en los varones, pero incrementándose entre las mujeres (jóvenes y de avanzada edad) en casi todos los países de la Unión Europea. 5-7 En España supone unos 18.500 casos nuevos al año y ha sido responsable de 17.308 muertes en el año 2000. El análisis de la evolución de la mortalidad por cáncer de pulmón en España indica que el ritmo de incremento se endentece a partir de 1988, y en 1994 comienza a descender un 0,35% anual. En mujeres, la mortalidad aumenta en España a un ritmo del 2,4% anual desde 1990. 8 Aunque en la próxima década la mortalidad por cáncer de pulmón alcanzará un pico en mujeres, e incluso disminuirá entre los varones, se observa una clara tendencia al alza de todos los cánceres, incluido el de pulmón, en los países en vías de desarrollo, como la India, China y el Norte de Asia. 1, 9 Etiología Las causas del cáncer de pulmón parecen ser exclusivamente ambientales, aunque la susceptibilidad pueda estar modulada por ciertos elementos protectores, como factores genéticos y la dieta. 10 El consumo de tabaco es el responsable del 90% de los casos de cáncer de pulmón.se estima que la inhalación del humo del tabaco por el fumador pasivo sea la causa de 3.000 muertes por cáncer de pulmón cada año en los Estados Unidos. 11 8
El 10% restante de los canceres de pulmón se considera causado por exposiciones ocupacionales (alquitrán y hollín, y metales como el arsénico y el cromo), la exposición a materiales de construcción (silicatos y asbestos), radiación (radón, rayos X y rayos gamma), la contaminación del aire en espacios abiertos(tráfico y, especialmente, gases de escape de motores diesel y otros carcinógenos del aire) y cerrados (producidos por la combustión del calefactores y cocinas). 10 Histología El cáncer de pulmón puede ser clasificado en dos categorías (Figura 1), según su histopatología: cáncer de pulmón microcítico o de células pequeñas (CPCP) y cáncer de pulmón no microcítico o de células no pequeñas (CPCNP). No obstante, a pesar de esta subdivisión, entre el 10 y el 20% de los cánceres de pulmón presentan una mezcla de ambos tipos histológicos. Cáncer de pulmón Cáncer de pulmón microcítico (19%) Cáncer de pulmón no microcítico (80%) Otros tipos (1%) Indiferenciado (15%) Tumores escamosos o epidermoides (25-30%) Carcinomas de células grandes (10-15%) Adenocarcinomas (40%) Adenocarcinoma cásico (75-90%) Carcinoma bronquioalveolar (10-25%) Los porcentajes son aproximados y están referidos al recuadro al que están unidos mediante flechas (p. ej; el CPNM constituye el 80% de todos los cánceres de pulmón; el denocarcinoma representa el 40% de todos los CPNM, etc.) 12 Figura 1. Clasificación del cáncer de pulmón 9
CPCP Bajo la denominación de CPCNP se engloba un grupo diverso de tumores de pulmón, que incluye el carcinoma escamoso o epidermoide, el adenocarcinoma y el carcinoma de células grandes. Los CPCPs suponen el 20% de los tumores de pulmón; normalmente son de localización central y son relativamente sensibles a la quimioterapia con citotóxicos. 12 Clínicamente, están asociados con un crecimiento tumoral relativamente rápido y diseminación metastásica en estadios tempranos de la enfermedad. CPCNP Bajo la denominación de CPCNP se engloba un grupo diverso de tumores de pulmón, que incluye el carcinoma escamoso o epidermoide, el adenocarcinoma y el carcinoma de células grandes. Si bien el subtipo escamoso ha predominado a lo largo de todo el siglo XX, su incidencia ha disminuido en las últimas décadas, y se sitúa en el 25-30% de los tumores pulmonares. Los carcinomas de células grandes son tumores indiferenciados, que no pueden ser considerados en la categoría de CPCP, pero que carecen de morfología escamosa o glandular, y representan entre un 10% y un 20% de los tumores de pulmón. Finalmente, los adenocarcinomas pueden, por lo general, pero no siempre, identificarse por su macromorfología glandular y la producción de mucina. En Norteamérica, los adenocarcinomas se han convertido en la forma predominante de cáncer de pulmón, constituyendo alrededor del 40% de los tumores. 12, 13 Ello puede deberse, en parte, a variaciones en los métodos de clasificación y en las técnicas patológicas, aunque también se han descrito diferencias geográficas. En Europa todavía predomina el tipo de célula escamosa, pero la proporción de adenocarcinomas se está incrementando, 6 como está ocurriendo en Asia. 13 Hasta qué punto estas variaciones se deben a diferencias en el diagnóstico se desconoce. La historia de tabaquismo y la exposición de los fumadores pasivos, la exposición ocupacional, la dieta y la cocina, la contaminación y otros factores ambientales podrían asimismo desempeñar algún papel. 13 10
La creciente incidencia de adenocarcinomas podría deberse en parte a un incremento de la incidencia de uno de sus subtipos, el carcinoma broncoalveolar (BAC). En este sentido, Auerbach y Garfinkel 14 encontraron que el aumento de la proporción de BACs en su población era más del doble, desde un 9% (antes de 1978) hasta un 20% (1986-89). Sin embargo, mediante un análisis de la base de datos SEER del National Cancer Institute de los Estados Unidos, Read et al 15 observaron que, aunque la incidencia de BAC se había incrementado entre los años 1979 y 1998, estos representaban menos de un 4% de todos los CPCNP en los dos períodos de tiempo. Se cree que los BACs surgen desde los bronquiolos terminales y los alvéolos (si bien, este asunto es motivo de controversia). El BAC puede diseminarse como "epitelio" cuboidal o columnar a lo largo de los alvéolos hasta envolver un lóbulo completo. En ciertos casos, puede manifestarse en forma de lesiones nodulares difusas en el examen radiográfico. BAC puede presentar metástasis que recuerdan a las de otros adenocarcinomas, como de colon, mama o páncreas, y la consiguiente dificultad en la identificación puede entorpecer su correcto diagnóstico y un tratamiento apropiado. El BAC en estadio temprano no parece tener capacidad invasiva, no es tan agresivo como otros CPCNPs y cuenta con un buen pronóstico si su extensión se limita a un único lóbulo o pulmón. Sin embargo, la cirugía está contraindicada en la manifestación bilateral de BAC y únicamente podría tener carácter paliativo en estadios avanzados de BAC o en caso de recidiva. 16 Estadificación y pronóstico La estadificación del cáncer de pulmón se realiza mediante el sistema TNM, basado en el tamaño e invasividad del tumor primario (T), la ausencia o presencia y grado de afectación de nódulos linfáticos regionales (N), y la diseminación metastásica a órganos distantes (M), y puede aplicarse a los cuatro principales tipos de cáncer de pulmón no microcítico. 17 El agrupamiento de los pacientes en estadios describe la relación entre la extensión anatómica del cáncer de pulmón (sistema TNM) y su pronóstico, y es un indicativo de la supervivencia que cabe esperar y de la conveniencia de las diferentes estrategias de tratamiento (Tabla 1). 11
Tabla 1. Estadificación del cáncer de pulmón y relación con la supervivencia a los 5 años Estadio TNM Supervivencia aproximada a los 5 años (%) en los distintos estadios de CPCNP16 IA T1 N0 M0 65,0 IB T2 N0 M0 42,5 IIA T1 N1 M0 40,0 IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 27,5 IIIA T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 15,0 T3 N2 M0 IIIB T1 N3 M0 T2 N3 M0 T3 N3 M0 T4 N0 M0 7,5 T4 N1 M0 T4 N2 M0 T4 N3 M0 IV Cualquier T cualquier N M1 <1,0 (Con permiso de CHEST: de Mountain, 1997.) 18 Como se observa en la tabla, tumores pequeños con poca o ninguna evidencia de metástasis (IA, IB y IIA) están asociados a tasas de supervivencia a los 5 años relativamente altas. A medida que los tumores aumentan de tamaño y se hacen más invasivos, y hay una mayor afectación de los nódulos linfáticos regionales, el pronóstico empeora (IIB, IIIA). Aquellos casos con los tumores de mayor tamaño, con mayor afectación ganglionar o diseminación metastásica (IIIB o IV), tienen un pronóstico particularmente malo. La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón presentan estadio avanzado (IIIB) o enfermedad metastásica (IV) y, dado que la terapia curativa no es una opción real actualmente, los resultados clínicos se definen de forma más apropiada por la tasa de respuesta (TR) y la supervivencia libre de progresión (SLP). La situación en los ancianos y en los pacientes con un estado funcional (PS) deteriorado es más dramática, y habitualmente estos pacientes no se consideran candidatos a recibir quimioterapia citotóxica intensa, presentando, en consecuencia, tasas de supervivencia 19, 20 inferiores. Los pacientes con cáncer de pulmón en estadio temprano pueden manifestar pocos síntomas y experimentar escasos efectos sobre su calidad de vida (QoL) atribuibles a la enfermedad. 12
El CPCNP en estadio tardío o avanzado está asociado a la presencia de numerosos síntomas derivados del desarrollo local del tumor (por ejemplo, la obstrucción bronquial y la invasión de estructuras dentro del tórax). Síntomas debidos a la naturaleza maligna del tumor como astenia y anorexia y síntomas secundarios a la diseminación a distancia. También pueden aparecer síntomas debidos a síndromes paraneoplásicos. Todos ellos suponen comorbilidades importantes en el CPCNP avanzado, con un potencial impacto sobre la QoL. 21 Diagnóstico En un 5% de los casos, normalmente en estadios tempranos de la enfermedad, el diagnóstico inicial suele deberse a un hallazgo casual durante un examen rutinario por cualquier otro motivo y no hay síntomas visibles. Los síntomas y signos clínicos de un cáncer de pulmón avanzado pueden incluir tos persistente, expectoración, hemoptisis, sibilancias o estridor, disnea, molestias o dolor torácico y ausencia de energía o pérdida de interés en las actividades normales. El examen radiológico del tórax es la forma más simple de diagnóstico del cáncer de pulmón y proporciona una primera información acerca de la localización, tamaño y extensión del tumor, así como la implicación de tejidos circundantes. El test de función pulmonar es esencial en el diagnóstico, sobre todo cuando se toma en consideración la cirugía. El examen citológico es necesario para un diagnóstico completo y una estadificación adecuada. Pueden emplearse varios métodos, como la biopsia bronquial, la biopsia percutánea o la citología de esputo. La tomografía axial computarizada (TAC) se está utilizando de forma cada vez más rutinaria en la estadificación y permite obtener una mejor información de la localización, tamaño y extensión del tumor, y la afectación de nódulos linfáticos, en comparación con la radiografía convencional. La tomografía por emisión de positrones de cuerpo entero (F 18-2-desoxi-2- fluoro-d-glucosa; FDG-PET) parece ser más precisa en la asignación del estadio del CPCNP. Se debe también estudiar la existencia de una diseminación metastásica para completar el diagnóstico y el proceso de estadificación, con la finalidad de elegir una estrategia de tratamiento adecuada. Al igual que ocurre con otros tumo- 13
res sólidos, las técnicas de que se dispone son relativamente groseras y, además, la aparentemente indiscriminada distribución de las metástasis de origen pulmonar por todo el organismo complica aún más el diagnóstico. La mediastinoscopia debe realizarse para descartar la posibilidad de afectación N2 o N3 subclínica. Técnicas de imagen como la TAC, los ultrasonidos y la gammagrafía ósea son útiles si hay algún indicio clínico de afectación cerebral, hepática u ósea. Las sospechas de metástasis en la piel y en nódulos linfáticos pueden ser estudiadas mediante biopsia. 14