Genética Facultad de Enfermería Universidad de la República CURE Rocha ESFUNO Asistente: Amalia Ávila Herencia A B a B Gen: secuencia de ADN que codifica para una proteína o un ARN funcional Alelos: variantes de un gen Diploidía: los seres humanos poseemos dos juegos de cromosomas, uno de origen paterno y otro materno Haploide: un solo juego de cromosomas Relación entre alelos: Dominancia/ Recesividad y codominancia Homocigoto: individuo que poseen 2 alelos iguales para un determinado gen. Heterocigoto: individuo que poseen 2 alelos diferentes para un determinado gen. 1
Genotipo: Composición génica de una célula. Fenotipo: Apariencia de un organismo tal como puede ser detectado visualmente o por otras técnicas especiales. Locus (loci): posición que ocupa un gen en el cromosoma Gameto: célula reproductiva haploide Cigoto: célula compuesta por la unión de un óvulo y un espermatozoide. Célula somática: célula no gamética Relaciones de dominancia interalélica Dominancia completa: 1GEN a 2 ALELOS a, A 3 GENOTIPOS aa Aa AA 2 FENOTIPOS Caracteres estudiados por Mendel Dominancia incompleta: 1GEN R 2 ALELOS R, R 3 GENOTIPOS RR RR R R 3 FENOTIPOS 2
Teoría Cromosómica de la Herencia Mitosis Meiosis Ciclo haploide - diploide Las reglas de la herencia 1865 Gregor Mendel Analiza la herencia de características simples en arvejas La herencia se debe a elementos discretos que no se mezclan y aparecen en proporciones estables y repetibles 3
Trabajando en problemas de Genética: cuadrado de Punnett 4
Primera ley de Mendel : Los alelos segregan. Los dos miembros de un par de genes segregan en proporciones 1:1. La mitad de los gametos lleva un gen y la otra mitad el otro gen (o alelo) Razón genotípica 1/4 AA 1/2 Aa 1/4 aa Razón fenotípica 3/4 A- 1/4 aa Alelismo múltiple Grupo Sanguíneo AB0 5
Cómo se genera la variación? Cambios en el ADN Mutaciones alteran la función génica cambiando la estructura o la función de un producto Anemia Falciforme Alelo normal Alelo Mutante HbA HbS 6
Acondroplasia mutación Gly380Arg en FGFR3 (4p16): resulta en una activación constitutiva del receptor el 99% de los pacientes presentan la misma mutación (homogeneidad alélica) Clasificación de las enf. genéticas Cromosómicas Monogénicas Mendelianas Autosómica: Ligada al X: Dominante Recesiva Dominante Recesiva Con modos de herencia no tradicional Multifactoriales 7
Símbolos utilizados en la elaboración de genealogías Herencia Autosómica Dominante 8
Características de la Herencia Autosómica Dominante * Varones y mujeres afectados 1 : 1 e igualmente capaces de trasmitir el rasgo. * El rasgo se trasmite verticalmente. * La probabilidad de que un individuo afectado trasmita el rasgo a cada uno de sus hijos es 0,5. * Los rasgos AD pueden variar mucho en la expresión fenotípica, aun entre individuos afectados de la misma familia (expresividad variable). * Pueden existir diferencias del fenotipo en homo y heterocigosis. * En algunas enfermedades AD la penetrancia es incompleta. * El enfermo en general es heterocigoto para el gen. * Mutación de novo. Los padres y hermanos tienen fenotipo normal, pero los hijos tienen 0,5 de riesgo de ser afectados. En algunos genes son extraordinariamente frecuentes, ej. Acondroplastia, Neurofibromatosis. En algunas patologías aumentan con la edad del padre (ej. Acondroplasia)) * En general son menos graves que las recesivas (por presiones selectivas) * El producto del gen alterado es generalmente una proteína no enzimática Mutación de novo y Penetrancia incompleta El enano Sebastian de Morra VELÁZQUEZ, Diego Rodriguez de Silva y c. 1645 Óleo sobre lienzo, 106,5 x 81,5 cm Museo del Prado, Madrid 9
Expresividad variable Neurofibromatosis 1 Ejemplos: Hipercolesterolemia Familiar (1/500) Neurofibromatosis tipo I (1/3.500) Distrofia Miotónica (1/10.000) Acondroplasia (1/10.000) Poliposis colónica familiar Hemoglobinopatías Colágeno:Osteogénesis imperfecta; Ehlers-Danlos Espectrina (Esferocitosis hereditaria) Fibrilina (matriz extracelular) (Sd. de Marfan) (2 loci: 3p24 y 15q21.1). Miocardiopatías Hipertróficas Familiares 10
Herencia Autosómica Recesiva Características de la Herencia Autosómica Recesiva * Expresión clínica uniforme y penetrancia completa * Cuanto más infrecuente sea el alelo mutante en la población, más probable es que los afectados sean producto de uniones consanguíneas * Ambos sexos afectados por igual y la transmiten por igual a hijos e hijas * Padres clínicamente normales (heterocigotos). * Enfermo es homocigoto para el alelo mutante. * Dos individuos afectados no pueden tener hijos que no lo sean. * Sólo hermanos afectados: Transmisión horizontal * Si ambos padres son portadores el riesgo de tener un hijo enfermo es de ¼. * Pseudodominancia: los hijos de una unión heterocigoto-homocigoto tienen una probabilidad de 50% de ser afectados o sanos * Poca variabilidad de expresión clínica * El producto del gen alterado es generalmente una enzima * Se expresan temprano en la infancia 11
Pseudodominancia Ejemplos de enfermedades AR: Fibrosis quística (1/2.000 en caucásicos) Déficit de alfa 1 antitripsina (1/3.000 1/20.000 Ataxia de Friedreich (1/22.000) Anemia falciforme (1/400). Errores Innatos del Metabolismo Heterogeneidad: 1. Genética o de locus: Diferentes genes pueden causar la misma patología. Xeroderma pigmentoso Mutaciones en los siete genes con función complementaria en el mecanismo de reparación de ADN por excisión-resíntesis, que es el principal mecanismo de reparación de aductos del ADN y lesiones causadas por rayos UV. 12
Heterogeneidad: Molecular o alélica: Diferentes alelos de un mismo gen pueden causar la patología. Fibrosis Quística: donde claramente algunas mutaciones se asocian con un fenotipo mucho más leve (azoospermia como única manifestación) mientras que la mutación DF508 en homocigosis se asocia con un fenotipo más severo. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X 13
Regiones homólogas y diferenciales del X e Y Hemicigosis Teoría de Mary Lyon: En las mujeres, todos los cromosomas X que existen en el núcleo menos uno se inactivan por heterocromatinización en cada célula entre el 12 y 16 día de vida embrionaria (estadio de 20 células). Esta inactivación afecta al cromosoma paterno o al materno al azar. En todas las células descendientes se mantiene la inactivación del mismo cromosoma X que en la célula progenitora. De este modo, las mujeres son, cromosómicamente, un mosaico formado por células con cromosomas activos de origen paterno y materno. Este cromosoma X inactivo se ve en las células, durante la interfase como heterocromatina adherido a la membrana nuclear (corpúsculo de Barr) o en los leucocitos como el llamado "palillo de tambor". Esta inactivación funciona como una forma de compensación de dosis entre machos y hembras para los genes situados en el cromosoma X. 14
Mosaicismo para el cromosoma X en la mujer 15
Herencia ligada al X recesiva * En general sólo están afectados los varones. * No hay transmisión de padre a hijo (ligada al X). *Transmisión diagonal a través de mujeres portadoras (heterocigotas). * Los hijos de un varón afectado serán todos sanos y sus hijas serán todas portadoras. * Los descendientes de mujeres portadoras: si son varones tendrán un 50% de probabilidad de ser afectados; si son mujeres la probabilidad de ser portadoras es de 50%. * Las mujeres heterocigotas generalmente no son afectadas, pero puede existir una expresividad leve por inactivación al azar del X. Ejemplos: Hemofilias A y B Ceguera para los colores rojo y verde Distrofia muscular de Duchenne Déficit de G6PD Hidrocefalia por estenosis de acueducto Mucopolisacaridosis II 16
Herencia ligada al X dominante * Son mucho más raros, ya que la mayoría de los genes en patología humana son recesivos * Se expresa en mujeres heterocigotas y varones hemicigotas * Aparece más frecuentemente en mujeres * Tanto los hijos como las hijas de una mujer afectada tienen un 50% de probabilidad de heredar la patología * En general estas enfermedades son más severas en los varones (hemicigotas). * Todas las hijas de un varón afectado son afectadas * Todos los hijos de un varón afectado están libres de la enfermedad (salvo que la madre esté también afectada). * Las mujeres tienden a tener síntomas más leves * Algunos genes son letales en varones, resultando en abortos espontáneos * En este la descendencia corresponde a: - mujeres sanas - varones no afectados - mujeres afectadas Con una probabilidad de 1/3 en cada embarazo Herencia ligada al X dominante letal en varones prenatalmente Ejemplos: Síndrome de X frágil (1/4000 varones) Síndrome de Rett Deficiencia de Ornitina transcarbamilasa Incontinencia pigmenti Grupo Sanguíneo Xg Raquitismo hipofosfatémico vitaminorresistente Hipoplasia ectodérmica anhidrótica 17
Rasgos Multifactoriales Los rasgos o caracteres están determinados por el efecto combinado de: Multiples genes Factores ambientales Rasgos multifactoriales en el hombre Normales Estatura Peso Color de piel CI Patologías Enfermedades comunes de la edad adulta: HTA, Diabetes, Dislipemias, Arteriosclerosis, Obesidad. Enfermedades Autoinmunes Asma Patologías Psiquiátricas Malformaciones congénitas de presentación aislada Susceptibilidad a infecciones Cáncer 18
Enfermedades comunes como enfermedades genéticas 1. Agregación familiar Aumento del riesgo relativo para los hermanos ( r) Alta concordancia entre gemelos MZ respecto de los DZ Estudios casos-controles para historia familiar Coeficiente de correlación Poco efecto ambiental en familiares no biológicos (esposos e hijos adoptados) 2. Epidemiología Genética Agrupación racial o poblacional de los casos Grupos resistentes residentes en regiones de alto riesgo 3. Heredabilidad: la proporción de la variación interindividual atribuible a diferencias genéticas entre los individuos 4. Correlación entre ciertos loci polimórficos y la enfermedad 5. Formas monogénicas de la enfermedad 6. Estudios de selección en animales Interacción gene Ambiente Genes favorables Genes desfavorables Ambiente favorable Riesgo Bajo Riesgo Moderado Ambiente desfavorable Riesgo Moderado Riesgo Alto 19
Enfermedades comunes como enfermedades genéticas complejas 1. Heterogeneidad Mismos genes diferentes fenotipos Distintos genes un mismo fenotipo 2. Factores Genéticos no bien definidos Múltiples genes Interacciones gene-gene Mecanismos postgenómicos 3. Factores ambientales e interacción gene-ambiente: Toxicogenética Ecogenética Nutrigenética Farmacogenética Las imágenes incluidas en esta presentación son del dominio público y no se pretendió violentar ningún derecho de copyright 20