Metabolismo de las proteínas y del nitrógeno. Diapositiva 1: (título) La degradación y la síntesis continua de proteínas celulares ocurren en todas las formas de vida. Todos los días los humanos recambian de 1 a 25% de sus proteínas corporales totales, sobre todo proteína muscular. De los aminoácidos (aa) liberados, casi el 75% se vuelve a utilizar. El nitrógeno en exceso forma urea puesto que el exceso de aa no se almacena, lo que no se incorpora de inmediato en la nuevas proteínas se degradan con rapidez. Diapositiva 2: PAPEL DE LAS PROTEINAS EN LA NUTRICIÓN. Las proteínas de la dieta, o mejor dicho los aa provenientes de la dieta, sirven para formar nuevas proteínas celulares (mecanismo de recambio proteico), formación de compuestos nitrogenados no proteicos de importancia biológica (hormonas, neurotransmisoras), y para la producción de energía a partir de los esqueletos carbonados de los aa. PROTEÍNAS DE LA DIETA No todas las proteínas poseen el mismo valor biológico. Las proteínas de origen animal son las que poseen un mayor valor biológico. Uno de los problemas más importantes de una dieta puramente vegetariana es la dificultad de obtener suficientes calorías y proteínas. El problema proteico tiene 3 aspectos: 1) La mayor parte de los productos vegetales tienen muy poca proteína (1-2/100gr frente a 15-20/100gr). 2) La mayoría de las proteínas vegetales son de bajo valor biológico. 3) Algunas proteínas vegetales se digieren de forma incompleta. Las proteínas vegetales suelen tener déficits de diferentes aa, por ejemplo el trigo tiene deficiencias de lisina. Diapositiva 3: VALOR BIOLOGICO DE LAS PROTEINAS La digestibilidad de una proteína es la relación entre la cantidad ingerida y la cantidad absorbida de dicha proteína. El nitrógeno ingerido (Ni) es la cantidad de nitrógeno presente en cada gramo de alimento ingerido y se calcula como los gramos de proteína sobre 6,25 (promedio del peso del nitrógeno en los aa). El valor biológico de una proteína se calcula dividiendo el nitrógeno retenido sobre el que logra absorberse por 100.
Diapositiva 4: POOL DE AA. La mayor parte de los aa se obtienen de la dieta. Del pool de aa se obtienen los sustratos para sintetizar proteínas y compuestos nitrogenados. El exceso de aa se trata simplemente como fuente de energía, convirtiéndose los aa gluconeogénicos en glucosa y los aa cetogénicos en ácidos grasos y cuerpos cetónicos. El nitrógeno se elimina en forma de urea. Diapositiva 5: BALANCE DEL NITROGENO El balance del nitrógeno es una comparación entre la ingesta y la excreción del nitrógeno (principalmente en forma de proteínas sin digerir en las heces y urea y amoniaco en la orina). En el adulto normal se encuentra en estado de equilibrio nitrogenado, con las perdidas equilibradas con la ingesta. El balance de nitrógeno negativo puede provenir de una ingestión de proteínas inadecuadas, lo mismo que se observa en las heridas cuando existe una destrucción neta de tejidos, Así como los traumas graves y enfermedades en la que existe una respuesta corporal adaptativa que produce un incremento del catabolismo de los depósitos corporales. Se observa un balance positivo siempre que se produce un incremento neto de los depósitos de proteínas del cuerpo, tal como sucede con los niños en crecimiento y en las mujeres embarazadas. REQUERIMIENTO DIARIOS DE PROTEINAS Suponiendo una ingestión calórica adecuada y una eficiente utilización del 75%, típica de la proteína mixta en la dieta media, la ingestión de proteína recomendada es de: 0,6-1,5 g / Kg peso/ día X= 1 g /Kg peso/ día para los adultos X= 2 g /Kg/ día en niños
Las necesidades proteicas aumentan durante el crecimiento y la enfermedad, debido a que las proteínas de la dieta son esenciales para la síntesis del nuevo tejido corporal, así como para su mantenimiento y reparación. Las enfermedades, los traumas graves y las cirugías dan lugar a una respuesta catabólica importante. Las necesidades son muy grandes, y el cuerpo responde aumentando la producción de glucagón, glucocorticoides, adrenalina y ciertas citoquinas. En estas situaciones la degradación proteica se acelera EFECTO DE LA DEFICIENCIA DE PROTEINAS La forma más común de desnutrición en el mundo actual es la desnutrición proteica y energética. En los países en desarrollo es muy común la ingestión inadecuada de proteínas y energía, siendo habitualmente los lactantes y los niños pequeños los más afectados. Si bien los síntomas de la insuficiencia de proteínas y energía varían según el caso, es frecuente clasificar todos los casos como Marasmo o Kwashiorkor. El Marasmo se define habitualmente como la ingesta inadecuada tanto de proteínas como de energía, Mientras que el Kwashiorkor es una ingesta inadecuada de proteínas acompañado de ingesta adecuada de energía (glucosa y lípidos). El lactante marásmico tiene una apariencia delgada y consumida, y es de tamaño pequeño para su edad. Si la desnutrición continúa durante tiempo suficiente, el niño quera retrasado permanentemente en su desarrollo físico y mental. En el Kwashiorkor el niño presenta una apariencia engañosamente rellena debido al edema. Otros síntomas característicos son el cabello seco y espinoso, diarrea, dermatitis de diversos tipos y retardo del crecimiento. Quizás el efecto más devastador de ambas desnutriciones, es la reducción en la capacidad de los individuas afectados para luchar contra la infección. Gran parte de estos individuos mueren a consecuencia de infecciones secundarias más que por la propia inanición. Diapositiva 6: TABLA CON EL VALOR BIOLOGICO DE LA PROTEINA La proteína con mayor valor bilógico es la ovoalbúmina del huevo entero. Diapositiva 7: AA ESENCIALES El hombre solo puede sintetizar 11 de los 20 aa necesarios para la síntesis de proteínas. Aquellos aa que no pueden ser sintetizados de novo son denominados esenciales, ya que deben obtener de la dieta. La arginina puede derivarse de la ornitina en el ciclo de la urea, pero no en cantidades suficientes para el crecimiento por lo cual durante la infancia se requiere obtenerlo de la dieta
Diapositiva 8: DIGESTION DE LAS PROTEINAS Para que las proteínas de la dieta contribuyan al metabolismo energético o a las reservas de aa esenciales, las proteínas deben digerirse hasta el nivel de aa libres o pequeños péptidos y absorberse a través del intestino. La digestión de las proteínas comienza en el estómago con la acción de la pepsina, continúa al vaciarse el contenido del estómago en el intestino delgado y mezclarse con las secreciones pancreáticas. Estas secreciones son alcalinas y contienen precursores inactivos de varias proteasas incluyendo a la tripsina, quimiotripsina y elastasa junto con las carboxipeptidasas A y B. El proceso de la digestión se completa en el intestino delgado con la acción de estas enzimas. LOS ZIMÓGENOS PANCREÁTICOS SE ACTIVAN EN EL INTESTINO DELGADO. El jugo pancreático es rico en zimógenos de endopeptidasas y de carboxipeptidasas. Estas proenzimas se activan una vez que han alcanzado la luz del intestino delgado. La enteropeptidasa, una proteasa producida por las células epiteliales del duodeno, activa el tripsinógeno pancreático a tripsina mediante escisión de un fragmento en el extremo amino. A su vez, la tripsina activa de forma autocatalítica más tripsinógeno a tripsina, a la vez que actúa sobre las demás proenzimas. El volcado estomacal produce la liberación de péptidos y aa provenientes de la digestión estomacal, estos péptidos estimulan la producción de la hormona colecistoquinina, que promueve la liberación del jugo pancreático. Diapositiva 9: DIGESTIÓN ESTOMACAL DE PROTEÍNAS. El estómago produce HCl y pepsinógeno. El ph ácido del estómago favorece la desnaturalización de las proteínas permitiendo así que los enlaces peptídicos estén disponibles para las enzimas digestivas. El pepsinógeno se activa a pepsina en el estómago gracias al ph ácido y comienza la degradación enzimática de las proteínas, produciendo oligopéptidos grandes y algunos aa libres. Diapositiva 10: DIGESTIÓN INTESTINAL El volcado gástrico produce la presencia de péptidos y de ph ácido en el duodeno. Esto estimula la secreción las hormonas colecistoquinina y secretina y de la enzima enteropeptidasa. La colecistoquinina promueve la liberación de las enzimas pancreáticas y también de la bilis. Es un péptido secretado por las células epiteliales endócrinas del
duodeno, y su secreción es estimulada por la presencia e péptidos luminales, por los ácidos grasos y por el ph ácido. La secretina es un péptido (27 aa) secretado por otras células endócrinas del duodeno. Su secreción es estimulada por un ph luminal inferior a 5. La actividad biológica principal es la estimulación de la secreción del jugo pancreático rico en bicarbonato (esencial para la neutralización del ph ácido del quimo). DIGESTIÓN PANCREÁTICA El páncreas es el principal órgano que sintetiza y secreta grandes cantidades de enzimas necesarias para digerir los alimentos. En un adulto sano, la cantidad de enzimas secretadas es como mínimo de 30g/día. Las enzimas pancreáticas se vierten en la luz de la segunda mitad del duodeno, por lo que la mayor parte de la digestión luminal tiene lugar en posición distal respecto a este punto del intestino. No obstante, las enzimas pancreáticas no pueden digerir completamente todos los nutrientes a formas que puedan ser absorbidas. Incluso después de un contacto exhaustivo con las enzimas, una parte substancial de los glúcidos y aa están presentes en forma de oligómeros o dímeros, los cuales dependen para su digestión final de enzimas en la superficie del intestino delgado. Diapositiva 11: El intestino también produce la enzima enteropeptidasa que se activa a ph ácido y activa a las proenzimas pancreáticas en el lumen. Diapositiva 12: TABLA CON LAS ENZIMAS DIGESTIVAS En la tabla figuran las peptidasas digestivas, con el nombre de la enzima y la proenzima, el lugar donde se sintetizan, cual es el activador y qué tipo de enlace hidrolizan. Diapositiva 13: ABSORCIÓN INTESTINAL DE LOS PRODUCTOS DE LA DIGESTIÓN DE PROTEÍNAS. Los productos finales de la digestión por la superficie celular son aa libres, di y tripéptidos, que son absorbidos por las células epiteliales vía sistemas de transporte específicos para aa o péptidos. Generalmente los di y tripéptidos transportados se hidrolizan dentro del citosol antes de abandonar la célula. El intestino delgado posee una elevada capacidad para absorber aa libres y péptidos pequeños. La mayor parte de los L-aa se pueden transportar a través del epitelio contra un gradiente de concentración. El transporte de aa y péptidos en el intestino delgado tiene todas las características de un transporte facilitado por transportador. Algunos de estos transportadores asocian la entrada de Na a la
célula con la entrada de los aa. Existen transportadores para aa ácidos, básicos y neutros. Diapositiva 14: RECAMBIO PROTEICO La degradación y la síntesis de proteínas ocurre en todas las formas de vida, ese proceso de degradación y síntesis se denomina recambio proteico. No todas las proteínas demoran lo mismo en degradarse. La susceptibilidad de una proteína a la degradación se expresa como la vida media (t 1/2 ), el tiempo requerido para disminuir la concentración de proteína a la mitad del valor inicial. La vida media de las proteínas hepáticas varían de menos de 30 minutos a más de 150 horas. Por lo general las proteínas que se secretan al medio extracelular tienen una vida media corta y las que son estructurales viven más. Diapositiva 15: IMPORTANCIA DEL RECAMBIO PROTEICO. El recambio es necesario para los mecanismos de adaptación celular. La degradación de las proteínas para el recambio requiere de proteasas intracelulares y puede ocurrir en los lisosomas o en el citoplasma (proteosoma). Diapositiva 16: SEÑALES QUÍMICAS PARA EL RECAMBIO. 1- ubiquitinización: el mecanismo de degradación de las proteínas anormales (mal plegadas) y otras de vida corta, ocurre en el citosol y requiere de ATP y ubiquitina. La ubiquitina, nombrada así porque está presente en todas las células eucariotas, es una proteína pequeña que se dirige a muchas proteínas intracelulares para lograr su degradación. Varias moléculas de ubiquitina se unen mediante enlaces peptídicos no α formados entre el carboxilo terminal de la ubiquitina y los grupos épsilon amina de los residuos de lisina en la proteína a degradar. El residuo presente en el extremo amino terminal de la proteína determina si esta es ubiquitinizada o no. Los aa metionina o serina en el N-terminal de una proteína retarda su ubiquitinización, en tanto que aspartato o arginina la aceleran. La degradación ocurre en un complejo multicatalítico denominado proteosoma. 2- Oxidación catalizada por metales: cuando las proteínas han permanecido mucho tiempo en sus funciones son susceptibles a oxidaciones, la presencia de oxidaciones en una proteína es señal de que es tiempo de recambiarla. 3- Secuencias PEST: la secuencias PEST ricas en prolina (P), glutamato (E), serina (S) y treonina (T), dirigen algunas proteínas para lograr una
degradación rápida. Las proteasas celulares hidrolizan los enlaces peptídicos internos de estas proteínas. 4- Residuos N-terminales: determinados residuos N-terminales (fenilalanina, leucina, tirosina, triptófano y arginina) son indicativos de una vida media muy corta. Diapositiva 17: Esquema de la ubiquitinización. Diapositiva 18: INTERCAMBIO DE AA ENTRE DIFERENTES ÓRGANOS. Los órganos encargados de mantener la concentración sanguínea de aa son el tracto digestivo, el hígado, el músculo, riñón y cerebro. No todos los órganos consumen de igual manera los aa, por ejemplo el riñón es un gran consumidor de glutamina (requerida para la excreción de amonio en la orina). Diapositiva 19: REACCIONES GENERALES DE LOS AA Las reacciones generales que sufren los aa son las transaminaciones y la desaminación oxidativa. TRANSAMINACIONES: Los grupos amino se transfieren desde un aa para formar otro cuando es necesario, los aa no esenciales se sintetizan a partir de precursores α-cetoácidos a través de transferencia de un grupo amino ya existente de otro aa. Esta transferencia es realizada por las aminotransferasas. La transaminación también tiene lugar en la degradación de los aa. La transaminación que involucra un aa esencial es unidireccional, puesto que el organismo no puede producir el α- cetoácido equivalente. La transaminación es la reacción más común de los aa libres (únicamente treonina y lisina no participan). En estas reacciones el par aa/ α-cetoácido formado por el glutamato/ α-cetoáglutárico constituye un par obligado. Las enzimas transaminasas requieren a la vitamina B6 como cofactor. DESAMINACIÓN OXIDATIVA: aa + H 2 O + NADP + ---- α-cetoácido + NADPH2 + NH 4 + El aa que sufre una desaminación oxidativa a una velocidad significativa es el glutamato. La enzima glutamato deshidrogenasa (GDH) incorpora y produce NH 4 +. El glutamato sirve como uno de los aa en las transaminaciones y es por lo tanto la puerta de acceso entre el amoníaco libre y los amino de la mayoría de los aa. La GDH está implicada en la producción de amonio a partir de aa cuando estos son
necesarios como precursores de glucosa. La GDH incorpora el amoníaco libre al glutamato. El papel predominante de esta enzima en la eliminación del amoníaco queda subrayado por su localización en las mitocondrias del hígado (en donde tienen lugar las primeras reacciones del ciclo de la urea). Diapositiva 20: IMPORTANCIA DE LAS TRASAMINACIONES Las transaminaciones son necesarias para la síntesis de aa a partir de α- cetoácidos y para la metabolización de los esqueletos carbonados. Diapositivas 21: MECANISMOS DE CONTROL DEL NITRÓGENO La urea es el principal producto final del catabolismo del nitrógeno en los seres humanos y su síntesis tiene lugar fundamentalmente en el hígado. Si bien el amoníaco, derivado sobre todo del metabolismo del amino de los aa, es muy tóxico, los tejidos convierten al amoníaco en el N-amida de la glutamina no tóxico por medio de la enzima glutamina sintetasa. La desaminación posterior de glutamina en el hígado libera amoníaco, que luego se convierte en urea no tóxica. Si la función hepática está comprometida, como en la cirrosis o la hepatitis, las altas concentraciones de amoníaco en sangre generan los signos y síntomas clínicos. El riñón es capaz de excretar amonio (NH 4 + ). La excreción de amonio en la orina, producido por las células de los túbulos renales, facilita la conservación de cationes y la regulación del equilibrio ácido-base. Diapositiva 22: Metabolismo del nitrógeno Diapositivas 23 y 24: TRANSAMINACIÓN
Esquema de transaminación en el hígado: Los aa libres, provenientes de la dieta o de la degradación de las proteínas tisulares, transfieren su grupo amino al α-cetoglutarato formando glutamato (transaminación), el glutamato recoge amonio libre formando glutamina (glutamina sintetasa). La glutamina en el hígado genera amonio libre y glutamato por medio de la glutaminasa. El glutamato en el hígado sufre desaminación oxidativa por medio de la GDH. El amonio libre es incorporado a la urea para su posterior eliminación en la orina. El efecto neto de las transaminaciones es recoger grupos amino de la mayoría de los aa bajo la forma de uno sólo, el glutamato que es el único aa que experimenta la desaminación oxidativa a una velocidad considerable en los tejidos de mamíferos. Esto se debe a que la glutamato (α-cetoglutarato) aminotransferasa participa en todas las transaminaciones, la otra transaminasa que participa en la reacción es específica para un aa determinado. Diapositiva 25: EJEMPLOS DE AMINOTRANSFERASAS La aspartato aminotransferasa (ASAT) es importante ya que el aspartato es el segundo donador de nitrógeno para el ciclo de la urea, por lo que es esencial para que el ciclo de la urea tenga lugar. La alanina aminotransferasa y la glutamato aminotransferasa catalizan la transferencia de grupos amino al piruvato (formando alanina) o al α-cetoglutarato (formando glutamato). Esta transaminación es esencial para que pueda ocurrir el ciclo de la glucosa-alanina ya que el piruvato en el hígado se utiliza para sintetizar glucosa. Diapositiva 26: DESAMINACIÓN OXIDATIVA DEL GLUTAMATO La GDH ocupa un rol central en el metabolismo del nitrógeno. La transferencia del grupo amino al α-cetoglutarato forma L-glutamato. La liberación de este nitrógeno como amoníaco se cataliza entonces con la GDH hepática en la matriz mitocondrial. La conversión del N amida a amoníaco mediante la acción concertada de la glutamato aminotransferasa y la GDH suele llamarse transdesaminación. El ATP, GTP y el NADH llevan a cabo la inhibición alostérica de la GDH hepática y el ADP es un regulador alostérico positivo de la enzima. La reacción catalizada por la GDH hepática es reversible. Diapositiva 27: TRANSPORTE DE AMONIO: GLUTAMINA El amoniaco libre es tóxico por lo que en sangre es transportado preferentemente en forma de grupos amina o amida. El 50% de los aa circulantes en sangre es
glutamina. El amoníaco libre se incorpora a la glutamina por medio de la glutamina sintetasa. El glutamato y el amonio libre son los sustratos de esta enzima. La glutamina sintetasa mitocondrial cataliza la formación de glutamina. Una función de la glutamina es secuestrar el amoníaco libre en una forma no tóxica. La glutaminasa libera el nitrógeno amida en forma de amonio. El amonio se libera en el hígado y en el riñón. El principal destino de la glutamina y la alanina de la sangre es el hígado, ahí la alanina aminotransferasa, la GDH y la glutaminasa liberan amonio que se incorpora al ciclo de la urea. Si hay acidosis la glutamina es derivada al riñón, ya que el ciclo de la urea hepático consume bicarbonato y la liberación de amonio en los riñones está relacionada con la reabsorción de sodio. Diapositiva 28: CICLO DE LA GLUCOSA-ALANINA El α-cetoácido para la alanina es el piruvato. La gluconeogénesis hepática es muy importante para el mantenimiento de la glucosa sanguínea durante el estado temprano de ayuno. La lipogénesis está restringida, y el lactato, el piruvato y los aa gluconeogénicos se desvían hacia la formación de glucosa. Gran parte del flujo de carbono entre el músculo y el hígado está facilitado por la liberación de alanina a la sangre por los tejidos periféricos y su captación por el hígado. La alanina captada por el hígado se convierte en piruvato y el componente nitrogenado se incorpora a la urea. El piruvato puede utilizarse para la gluconeogénesis para producir glucosa, que es liberada a la sangre para transportarla a los tejidos. Este ciclo glucosa-alanina permite la conservación neta de los carbonos de los aa en glucosa. Diapositiva 29: CICLO DE LA UREA En los mamíferos terrestres el ciclo de la urea es el mecanismo de elección para la excreción de nitrógeno. Los dos nitrógenos de cada molécula de urea provienen de dos fuentes diferentes: el amoníaco libre y el grupo amino del aspartato. El ciclo se inicia y termina con la ornitina (es un proceso cíclico). En el ciclo de la urea se consume ión amonio, Ca 2+, ATP y aspartato. Algunas reacciones del ciclo ocurren en el interior de la mitocondria y el resto en el citosol. En el proceso de síntesis de urea participan 5 enzimas que catalizan 5 reacciones (la primera que ocurre en la matriz mitocondrial no es parte del ciclo). 1- Formación de carbamoil fosfato por la enzima CPS I (Bicarbonato y amoníaco). 2- Formación de citrulina por la enzima ornitina transcarboxilasa (carbamoil fosfato + ornitina). 3- Formación de argininosuccinato por la arginosuccinato sintasa (citrulina + aspartato).
4- Formación de arginina y fumarato por la enzima arginosuccinasa (ruptura de argininosuccinto). 5- Formación de urea y regeneración de la ornitina por la enzima arginasa (ruptura de arginina). Diapositiva 30: ESQUEMA DEL CICLO DE LA UREA. En el esquema se pueden ver las diferentes fuentes de amonio para el ciclo y la localización celular de las diferentes reacciones del ciclo de l urea. Diapositiva 31: SINTESIS DE CARBAMOIL FOSFATO El primer paso en la síntesis de urea es la formación de carbamoil fosfato a partir de amonio y bicarbonato, esta reacción es catalizada por la carbamoil fosfato sintasa I (CPS I). La CPS I es la enzima limitante de la velocidad del ciclo, está activada sólo en presencia de su activador alostérico positivo (N-acetilglutamato). Esta reacción tiene lugar en el interior de la matriz mitocondrial, al igual que la formación de citrulina. Diapositiva 32: COSTO ENERGÉTICO Y FUENTES DE NITRÓGENO Los dos nitrógenos de cada molécula de urea provienen de dos fuentes diferentes: del carbamoil fosfato y del grupo amino del aspartato. La síntesis de un mol de urea requiere 3 moles de ATP, más un mol de amonio libre y uno de N amida del aspartato. Diapositiva 33: RELACIÓN ENTRE EL CICLO DE LA UREA Y EL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO El ciclo de la urea fue descripto por Krebs antes que el ciclo del ácido cítrico. El inicio del ciclo de la urea puede considerarse la síntesis de carbamoil fosfato a partir de la unión de amonio y bicarbonato en las mitocondrias hepáticas. El análisis del ciclo de la urea revela que realmente se compone de dos ciclos, el flujo de carbono se divide entre el proceso sintético primario de urea y el reciclaje del fumarato a aspartato a través del ciclo del ácido cítrico. Diapositiva 34: REGULACIÓN DEL CICLO DE LA UREA La regulación primaria del ciclo de la urea parece hacerse a través del control de la concentración de N-acetilglutamato, un activador alostérico positivo esencial de la CPS I. Las concentraciones altas de arginina estimulan a la enzima N- acetilglutamato sintasa, provocando la formación de N-acetilglutamato a partir de
glutamato y Acetil-CoA. El Acetil-CoA, el glutamato y la arginina son necesarios para el suministro de intermediarios o energía al ciclo de la urea, y la presencia de N-acetilglutamato indica que todos ellos están presentes. Las concentraciones de las enzimas del ciclo de la urea también aumentan o disminuyen en respuesta a una dieta con mucha o poca proteína respectivamente. En acidosis la síntesis y excreción de urea también disminuye, y aumenta la excreción renal de amonio. Diapositiva 35: ASPECTOS CLÍNICOS DEL CICLO DE LA UREA Los defectos en cualquiera de las enzimas del ciclo, tienen consecuencias graves. Los niños que nacen con defectos en alguna de las primeras cuatro enzimas de esta vía pueden parecer normales al nacimiento pero rápidamente se vuelven letárgicos, pierden temperatura corporal y pueden tener dificultad respiratoria. La concentración sanguínea de amonio aumenta rápidamente, y se sigue de edema cerebral. Los síntomas son más graves cuando los primeros pasos de ciclo están afectados, sin embargo, un defecto en cualquiera de las enzimas de esta vía es un problema serio y puede producir hiperamonemia y conducir rápidamente al edema del SNC y a la muerte. El defecto más común es el de la ornitina transcarboxilasa (enfermedad ligada al X). Diapositiva 36: TOXICIDAD DEL AMONIO En el SNC el amonio forma glutamato, depletando el α-cetoglutárico, lo que lleva a un deterioro del ciclo del ácido cítrico y a un déficit energético en las células del SNC. La síntesis de glutamina depleta el glutamato necesario para la síntesis de neurotransmisores como el GABA. TRATAMIENTOS En individuos con concentraciones sanguíneas de amonio altas debe practicarse hemodiálisis, a menudo seguida de administración intravenosa de benzoato sódico y lactato de fenilo. En pacientes con defectos en las enzimas del ciclo es fundamental limitar el consumo de proteínas en la dieta. En algunos casos pueden suministrarse intermediarios del ciclo para restituir la vía. Diapositiva 37: DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS DE LOS AA El metabolismo de los aa se entrelaza con el metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos. Prácticamente todos los carbonos pueden convertirse en intermediarios de la vía glucolítica, el ciclo de Krebs, o el metabolismo lipídico. El primer paso en este proceso es la transaminación, suministrando glutamato o
aspartato, las fuentes de nitrógeno del ciclo de la urea. La excepción a esto es la lisina que no sufre transaminación. Los aa pueden ser gluconeogénicos o cetogénicos. Todos los aa que introducen carbonos en el ciclo de Krebs a nivel del α-cetoglutarato, succinil-coa, fumarato u oxalacetato, y los que producen piruvato pueden ocasionar un aumento en la síntesis neta de glucosa mediante gluconeogénesis, y por ello se denominan aa gluconeogénicos. Aquellos aa que proporcionan carbonos al metabolismo central a nivel de la Acetil-CoA o acetoacetil-coa se denominan cetogénicos. Varios aa, primariamente los más complejos o con estructuras aromáticas, pueden proporcionar fragmento gluconeogénicos y también cetogénicos. Diapositiva 38: OTROS PRODUCTOS DERIVADOS DE LOS AA La mayor parte de la tirosina no incorporada a las proteínas se metaboliza a acetoacetato y fumarato. Una parte de esa tirosina es utilizada como precursor de las catecolaminas. La dopamina, adrenalina y noradrenalina son derivados de la tirosina. La nitrotirosina es un indicador del estrés nítrico, y se usa como indicador en el cáncer de próstata. La tirosina también está involucrada en la síntesis de melanina. Una falla de la actividad enzimática tirosinasa (primera enzima en la vía de síntesis de melanina) produce albinismo. El metabolismo del triptófano tiene muchos puntos de ramificación. El triptófano es un precursor del NAD. La serotonina y la melatonina son derivados del triptófano. La serotonina proviene de la hidroxilación y posterior descarboxilacion del triptófano. Es un neurotransmisor en el cerebro y produce contracción de los músculos lisos de las arteriolas y bronquiolos. La melatonina, una molécula que induce el sueño, es conocida como la hormona del sueño. La melatonina está implicada en la regulación del ritmo circadiano, siendo sintetizada en su mayor parte por la noche. Parece que su función es la de inhibir la síntesis y secreción de otros neurotransmisores como la dopamina y GABA. Diapositiva 39: OTROS PRODUCTOS DERIVADOS DE LOS AA POLIAMINAS Las poliaminas son moléculas catiónicas altamente cargadas que interaccionan con el ADN. La ornitina es un precursor de la putrescina, la molécula precursora de las poliaminas. La ornitina descarboxilasa (ODC) cataliza la formación de putrescina. Otras poliaminas comunes son la espermidina y la espermina. La propilamina que
se adiciona a la putrescina para formar la espermidina y luego la espermina proviene de la Ado-Met (adenosin metionina=sam). Diapositiva 40: CREATINA-CREATININA El almacenamiento de fosfato de alta energía, especialmente en el músculo cardíaco y esquelético, tiene lugar por transferencia del grupo fosfato del ATP a la creatina formando fosfato de creatina. La creatina se sintetiza por transferencia del grupo guanidino de la arginina a la glicina, y la posterior adición de un grupo metilo de la Ado-Met. La cantidad de creatina en el músculo está relacionada con la masa muscular, renovándose cada día un porcentaje determinado. Alrededor del 1-2% del fosfato de creatina se cicla de forma no enzimática dando creatinina, que es excretado en la orina, y se sintetiza nuevamente creatina. Diapositiva 41: OXIDO NÍTRICO (NO) Otra función del nitrógeno de los aa es formar la hormona NO (gas) que tiene una función esencial en la vasodilatación. El NO (óxido nítrico) es un gas incoloro poco soluble en agua, que tiene efectos vasodilatadores, induce la relajación de la capa muscular en los endotelios. El NO se sintetiza a partir de arginina por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS). El NO también tiene efectos sobre las plaquetas impidiendo su agregación (activa la guanilato ciclasa).