Luis Margusino Framiñán*, Alejandra Otero Ferreiro**, Francisco Suárez López**, Mayte Rabuñal Álvarez*, Marta García Queiruga*, Sonia Pertega Díaz*** * Unidad Pacientes Externos. Servicio de Farmacia. ** Unidad Trasplante Hepático. Servicio de Digestivo. *** Unidad de Investigación y Epidemiología. Jornadas 2011 de Atención Farmacéutica al Paciente con Patologías Víricas. Madrid. Mayo 2011.
Introducción REGISTRO ESPAÑOL DE TRASPLANTE HEPÁTICO MEMORIA DE RESULTADOS 1984 2009
Introducción REGISTRO ESPAÑOL DE TRASPLANTE HEPÁTICO MEMORIA DE RESULTADOS 1984 2009
Introducción RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO Momentos posibles de tratamiento antiviral HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección: 100% 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS 90-95% HEPATITIS FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Inicio: 4-12 sem. Tiempo variable (30% a 5 años) TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE PRECOZ ( preemptive ) TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)
Introducción Hepatitis C recurrente Tx Hepático Ortotópico PegInterferón α + Ribavirina Pobre tolerancia. Efectividad limitada. Severidad de los efectos adversos
Objetivo Analizar la efectividad y seguridad de PegIFNα + RBV en la re-infección por VHC tras trasplante hepático ortotópico Identificar variables predictivas de respuesta al tratamiento antiviral
Material y métodos Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento - Estudio observacional retrospectivo durante 12 años. - Muestra: 100% pacientes. Criterios de inclusión: Adultos Trasplante hepático ortotópico Reinfección: RNA-VHC +, por PCR Criterios de exclusión: Pacientes co-infectados VIH Ciclos de re-tratamiento antiviral post-trasplante hepático. Tratamiento con PegIFNα+RBV a las dosis autorizadas
Material y métodos Principal Secundarias Variables efectividad Variables seguridad - Respuesta virológica sostenida - Suspensión del tratamiento - Severidad efectos adversos por intolerancia/toxicidad hematológicos según la escala NCI-EEUU; v 3.0, 2006: * l: leve * II: moderada * III: grave * IV muy grave Análisis estadístico de las variables: Por intención de tratar. Pruebas de significación estadística Chi cuadrado de Pearson, t de Student o de Mann-Whitney, análisis multivariante de regresión logística e igualdad distribuciones supervivencia (Mantel-Cox)
Resultados: datos demográficos basales. 45 pacientes a estudio: Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento 42 varones (93%). Edad media: 52,8 DE 11,2 años. 3 coinfección VHB. Fibrosis media: 1,79 DE 1,32 (0-4). 4 hepatitis colestásicas. 69% hígado no esteatósico. 57,8% inmunosupresión basada en tacrolimus. Edad donante: 45,3 DE 16,1 años Mediana inicio post-trasplante: 21 meses (1-209). 22% tratamiento antiviral pre-tx hepático sin RVS. 85% pacientes infectados con genotipo 1 o 4 VHC 67% carga viral VHC > 600.000 UI ARN-VHC/ml Factores pronósticos negativos Probabilidad respuesta al tratamiento
Resultados: efectividad. RVS = 44,44% (IC95%: 29,93-58,96) Respuesta virológica sostenida: influencia genotipo y carga viral basal VHC. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100,00% 76,9 % 44,4% 44,4% 38,5 % Total Genotipo CVP-VHC p=0,046 p=0,023 Todos los pacientes Genotipos 1/4 Genotipos 2/3 CVP-VHC < 600.000 ui/ml CVP-VHC 600.000 ui/ml 13 genotipos no identificados 6 CVP-VHC no disponibles
Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia grado de fibrosis basal. 100 90 80 70 60 50 40 44,4% 48,0% p=0,416 38,5% Efectividad del tratamiento: General. Fibrosis baja/media. 30 20 10 0 20/45 13/25 8/13 Fibrosis avanzada. Fib. baja/media: 0 2. Fib. Avanzada: 3-4.
Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia del tratamiento basal 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 44,4% 40,9% 47,8% 52,6 % Total Tipo PegIFN IS basal 38,5 % Todos los pacientes PegIFNα 2a+ RBV PegIFNα 2b + RBV Ciclosporina A Tacrolimus p=0,641 p=0,345
Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia de la respuesta viral temprana. 100 90 80 p=0,119 Efectividad del tratamiento: 70 60 57,1% General. 50 40 30 20 10 44,4% 20/45 29,4% 5/17 8/14 Sin RVT Con RVT 0 RVT: CVP VHC negativa a la semana 12 de tratamiento
Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia de disminución dosis antivirales 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 58,3% 50,0% 44,4% 28,6% 30,8% Total RBV PegIFN Todos los pacientes Reducción dosis Mantenimiento dosis Reducción dosis Mantenimiento dosis p=0,045 p=0,239
Resultados: efectividad. Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento Respuesta virológica sostenida: Riesgo Relativo / Análisis Univariante (IC95%).
Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: Regresión logística (IC95%). β Sig. Exp(β) IC95% (inferior) IC95% (superior) CVP-VHC 2,591 0,021 0,075 0,008 0,672 No esteatosis 2,166 0,081 0,115 0,010 1,1311 IS: CyA 1,849 0,062 0,157 0,023 1,094 RBV 2,010 0,011 0,134 0,019 0,960 r2 de Cox Snell = 0,329
Resultados: efectividad. Supervivencia acumulada RVS vs No-RVS (Kaplan-Meier) p=0,029 Log Rank (Mantel-Cox)
Resultados: seguridad. Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento Suspensión tratamiento por intolerancia/toxicidad 24,4% (95%IC: 11,9 37,0) Desarrollo de efectos adversos hematológicos. Anemia 95,6% Leucopenia 93,4% Trombocitopenia 88,9% 0 20 40 60 80 100 Índice de rechazo: 13,3% (IC95%: 2,3 24;4). Desarrollo de infecciones: 2/45.
Resultados: seguridad. Efectos adversos hematológicos (NCI scale; 2006). 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 ANEMIA LEUCOPENIA TROMBOPENIA Grado I 10-13 3000-4000 75-130 Grado II 8-10 2000-3000 50-75 Grado III 6,5-8 1000-2000 25 50 Grado IV < 6,5 <1000 < 25 Hb (g/dl) Leucocitos (u/ml) Plaquetas (u/ml) Grado IV Grado III Grado II Grado I Severidad moderada y grave 45,5% anemia. 71,1% leucopenia. 40,0% trombopenia. Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE) Publish Date: August 9, 2006
Resultados: seguridad. Reducción dosis RVB y PegIFN. Utilización factores estimulantes Reducción dosis RBV 37,8% Reducción dosis PegIFN 26,7% 20,0 % Eritropoyetina 11,1 % Filgrastim
Conclusiones PegIFNα+RBV, HC recurrente post-tx hepático: efectividad significativa. incrementa superviencia. Variables independientes de respuesta virológica sostenida: Genotipo 2/3. CV RNA-VHC basal < 600.000 UI/ml. Mantener dosis RBV. Factores favorables de respuesta virológica sostenida: No colestasis; no esteatosis. CyA: como terapia inmunosupresora. Alcanzar RVT. Elevada tasa de suspensiones de tratamiento, (toxicidad hematológica). Utilización de factores estimulantes, permiten completar tratamiento antiviral.
Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia del genotipo viral. 120 100 80 60 40 20 44,4% 44,4% p=0,046 100% 20/45 12/27 5/5 Efectividad del tratamiento: General. Genotipos 1/4. Genotipos 2/3. 0 13 genotipos no identificados
Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia del CVP RNA-VHC basal. 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 76,9% p=0,023 44,4% 38,5% 20/45 10/13 10/26 1 2 3 Efectividad del tratamiento: General. CVP-VHC 600.000 ui/ml CVP-VHC > 600.000 ui/ml 6 CVP-VHC no disponibles
Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia del tipo de PegIFN α 100 90 Efectividad del tratamiento: 80 70 60 50 40 44,4% 40,9% p=0,641 47,8% General. PegIFN α 2a + RBV 30 20 10 0 20/45 9/22 11/23 PegIFN α 2b + RBV PegIFN: peginterferón RBV: ribavirina
Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia de la inmunosupresión basal 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 p=0,345 52,6% 44,4% 38,5% 20/45 10/19 10/26 Efectividad del tratamiento: General. Ciclosporina A Tacrolimus
Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia de reducción dosis RBV. 100 90 80 70 p=0,045 Efectividad del tratamiento: General. 60 50 44,4% 58,3% Con reducción dosis RBV 40 30 20 10 20/45 28,6% 6/21 14/24 Sin reducción dosis RBV 0 RBV: ribavirina
Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia reducción dosis PegIFN α. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 44,4% 20/45 p=0,239 50,0% 30,8% 4/13 16/32 Efectividad del tratamiento: General. Con reducción dosis PegIFN Sin reducción dosis PegIFN 0 PegIFN: peginterferón α
Introducción REINFECCIÓN POR VHC: prácticamente universal INJERTO HEPÁTICO SANGRE VHC? CEL. EXTRA- HEPATICAS VHC
Resultados: diagrama de inclusión. 750 Tx Hepáticos VHC + VHC - No tratamiento PegIFNα/Rbv 55 No cumplen criterios 45 Cumplen criterios
Resultados: efectividad. Supervivencia acumulada total población tratada (Kaplan-Meier)