Ceccato F, Gontero R, Negri M, Rolla I, Crabbe E, Ortiz A, Paira S. Sección Reumatología, Hospital Cullen. Santa Fe, Argentina.

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Samuel Giménez Ríos
hace 7 años
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1 Elevación de las enzimas hepáticas y leucopenia en pacientes con Artritis Reumatoidea y Artropatía Psoriática tratados con metotrexate y/o leflunomida. Ceccato F, Gontero R, Negri M, Rolla I, Crabbe E, Ortiz A, Paira S. Sección Reumatología, Hospital Cullen. Santa Fe, Argentina. Agradecimiento: Vaira S M, Ricardi P, Carrera E. Unidad de Biometría, Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas. Santa Fe, Argentina. 1

2 Introducción Se ha comunicado que la utilización de terapia combinada con metotrexato (MTX) y leflunomida (LFN) resulta en una mayor incidencia de elevación de enzimas hepáticas (11-60%) en comparación con la monoterapia de cualquiera de los dos por separado. Este riesgo sería mayor en quienes recibieron dosis de carga de LFN; MTX > 10 mg/día + LFN y pacientes con Artropatía Psoriatica Ann Intern Med 2002;137: Scand J Rheumatol 2009;38: Ann Rheum Dis 2010;69:

3 Objetivos: Objetivo principal: Observar la frecuencia de elevación de enzimas hepáticas y leucopenia /neutropenia asociada al tratamiento con MTX y/o LFN en pacientes con Artritis Reumatoidea (AR) y Artropatía Psoriatica (Ar Pso). Objetivos secundario: Evaluar la frecuencia de suspensiones del tratamiento y gravedad de la hepatotoxicidad. Determinar si la dosis de MTX o la dosis de carga de LFN (en terapia combinada) es un factor de riesgo para elevación de enzimas hepáticas. 3

4 Material y método Criterios de inclusión: Pacientes de consultorio externo de la Sección de Reumatología del Hospital Cullen de la ciudad de Santa Fe, con diagnóstico de AR (criterios ACR 87) y Ar Pso (criterios Moll y Wright 1973). Se analizaron solo aquellos pacientes que recibieron MTX y/o LFN con enzimas hepáticas normales previo al inicio del tratamiento. 4

5 Material y método Se evaluó la presencia y el tiempo de aparición de compromiso hepático, definido como aumento de las enzimas hepáticas* (GOT y/o GTP) confirmada con otra determinación y sin otra causa que justifique el cuadro. La severidad del compromiso hepático se definió como: LEVE (elevación de transaminasas menor al doble del valor normal) MODERADA (entre 2 y 3 veces el valor normal) y GRAVE (mayor a 3 veces el valor normal). * Se consideró elevación de enzimas hepáticas aquellos valores por encima de límite normal superior estableciendo como referencia el valor de corte utilizado por el laboratorio de referencia (GOT o AST: 36 UI/l en el hombre y 34 UI/l en la mujer; GPT o ALT 35UI/l en el hombre y 32 UI/l en la mujer).

6 Material y método Se recolectaron datos demográficos, enfermedad hepática previa, serología para VHB y VHC, el uso concomitante de esteroides y/o AINE. Se registro además, la fecha de inicio y finalización de la terapia, la dosis inicial y al momento de la elevación de las enzimas hepáticas de MTX, de carga de LFN y la frecuencia de suspensiones del tratamiento. Leucopenia: recuento de leucocitos por debajo de 4000 cel /mm 3. Neutropenia: recuento de neutrófilos por debajo de 1500 cel /mm 3. 6

7 Material y método Se establecieron 3 grupos de acuerdo al tratamiento: Grupo 1: pacientes tratados solo con MTX; Grupo 2: pacientes solo con LFN; Grupo 3: pacientes solo con MTX y LFN combinados. Se analizaron en los 3 grupos los periodos de tratamiento: definido como el inicio de un nuevo tratamiento solo con MTX y/o LFN hasta suspensión por cualquier evento adverso o comienzo de otra DMAR distinta de MTX y LFN o la última visita (septiembre 2011). 7

8 Material y método Se excluyeron aquellos pacientes con registro en la historia clínica de enfermedad hepática previa, consumo excesivo de alcohol o falta de datos en el laboratorio de enzimas hepáticas. 8

9 Material y método Diseño del estudio: Retrospectivo y observacional. El periodo de observación abarcó desde enero 2002 hasta septiembre Método estadístico: Los grupos de tratamiento fueron analizados en relación a las variables respuestas: elevación de enzimas hepáticas y leucopenia. Se realizó un análisis descriptivo de todas las variables. Otras co-variables tenidas en cuenta fueron: edad, género, tiempo evolución de la enfermedad, dosis carga LFN, dosis inicial y final de MTX, AINE (si o no). Se calculó el riesgo relativo en todos los casos posibles y se asoció a intervalos del 95% de confianza. Los datos fueron procesados con el software SPSS v

10 Resultados Características generales de la población: Se estudiaron en total 535 pacientes, con 719 períodos de tratamiento. Sexo: 422 mujeres y 113 varones Diagnostico: Artritis Reumatoidea (n= 495) Artropatía Psoriática (n= 40) Edad media de inicio: años Tiempo de evolución: media meses mediana 101 meses (min 5 máx 637) 10

11 Características generales de los pacientes por grupo de tratamiento MTX LFN MTX / LFN Nº periodos de tratamiento 336 (47%) 39 (5%) 344 (48%) Duración del periodo de tratamiento en meses media (DS) 35 (28) 24 (24) 33 (26) mediana (min-max) 26 (1 142) 15 (1 119) 25 (4 116) Mujeres /Varones 217/62 14/4 191/47 Edad inicio (años) 46 ± ± ± 13 Artritis Reumatoidea Artropatía psoriatica Tiempo duración de la enfermedad, meses, media (DS) 126 (101) 146 (101) 126 (101) AINE 65% 54% 51% Prednisona 10 mg/dia 95% 84% 92% Dosis carga LFN Dosis inicial MTX (media, DS) 10 ± 3.2 mg ± mg

12 Elevación de enzimas hepáticas (n= 719 periodos de tratamiento) Períodos de tratamiento n = (12%) Leves: 41(45%) Moderadas: 23 (26%) Graves: 26 (29%) 12

13 Elevación de enzimas hepáticas (n= 90 períodos de tratamiento) Conducta ante la elevación de enzimas hepáticas Suspensión del tratamiento 21 (23%) Disminución de la dosis 20 (22%) Ninguna 49 (54%) Desenlace de la elevación de enzimas hepáticas Se normalizaron 90 Tiempo elevadas, media (DS) 3,6 4.2 meses 13

14 Elevación de enzimas hepáticas y leucopenia/ neutropenia por grupo de tratamiento Total MTX LFN MTX / LFN Nº periodos de tratamiento, n (%) 719 (100%) 336 (47%) 39 (5%) 344 (48%) Elevación enzimas hepáticas 90 (12%) 29 (8%) 4 (10%) 57 (16%) Tiempo a la elevación* 3 meses 38% 38% 75% 37% 6 meses 54% 59% 100% 49% 12 meses 70% 65% - 70% Dosis de MTX a la elevación, media DS - 11,5 3,1 mg - 12,2 2,8 mg Leucopenia 28 (4%) 5 (1.5%) 3 (8%) 20 (6%) Neutropenia 9 (1.2%) (2.6%) Leucopenia y neutropenia 8 (1.1%) (2.3%) * Tiempo transcurrido entre el comienzo del tratamiento hasta la elevación de enzimas hepáticas 14

15 Severidad de la elevación de enzimas hepáticas por grupo de tratamiento (n= 90) MTX: 29 / 336 (8%) LFN: 4 / 39 (10%) MTX / LFN: 57 / 344 (16%) 15

16 Severidad de la elevación de enzimas hepáticas por grupo de tratamiento y diagnóstico. Artropatía Psoriática n= 40 y 57 períodos de tratamiento Artritis Reumatoidea n= 495 y 662 períodos de tratamiento 9 / 57 (16%) elevaron enzimas hepáticas 81 / 662 (12%) elevaron enzimas hepáticas 16

17 Leucopenia por grupo de tratamiento y diagnóstico. Artritis Reumatoidea n= 495 pacientes y 662 períodos de tratamiento Artropatía Psoriática n= 40 pacientes y 57 períodos de tratamiento 27/ 662 (4%) leucopenia 1/ 57 (1%) leucopenia 17

18 Riesgo de elevación de enzimas hepáticas por diagnostico y grupo de tratamiento Artritis Reumatoidea (n=495 pacientes y 662 períodos tratamiento) Artropatía Psoriática (n= 40 pacientes y 57 períodos tratamiento) OR (95% CI) Ambas (n= 535 pacientes, 719 períodos tratamiento) MTX 0.48 ( ) 0.70 ( ) 0.49 ( ) LFN 1.02 (0.35-3) -* 0.78 ( ) MTX/LFN 2.01 ( ) 2.57 ( ) 2.05 ( ) Riesgo de leucopenia por diagnostico y grupo de tratamiento OR (95% CI) MTX 0.24 ( ) -* 0.24 ( ) LFN 2.61 ( ) -* 2.18 ( ) MTX/LFN 2.68 ( ) -* 2.83 ( ) * No se puede evaluar riesgo. 18

19 Factores de riesgo para elevacion de enzimas hepáticas en pacientes con AR y Ar Pso tratados con MTX y LFN Co- variable OR (IC 95%) Dosis de carga LFN 0.99 ( ) Sexo 0.95 ( ) AINE (si o no) 1.16 ( ) AR vs Ar Pso 0.67 ( ) Los pacientes con Ar Pso y AR tratados con terapia combinada de MTX y LFN elevaron las enzimas hepáticas en 22% y 16% respectivamente (p= NS). 19

20 EDAD TIEMEVOL Dosis final MTX Factores de riesgo para elevacion de enzimas hepáticas en pacientes con AR y Ar Pso tratados con MTX y LFN combinados 30 Dosis inicial de MTX Dosis de MTX al momento de la elevación Observación: la mediana coincide con el 1º cuartil N = ENZIMA 57 SI 1, ,00 NO Elevación de enzimas hepáticas 0 N = ENZIMA 57 1,00 SI 287 NO 2,00 Elevación de enzimas hepáticas N = Edad ENZIMA 56 1, , N = 55 ENZIMA 1,00 Tiempo evolución 283 2,00 20

21 Conclusiones Los pacientes con AR y Ar Pso tratados con MTX y/o LFN mostraron 12% elevación enzimas hepáticas y 4% leucopenia. La terapia combinada mostró el doble de riesgo que la monoterapia. Todos las elevaciones de enzimas fueron asintomáticas y se normalizaron durante el seguimiento. La edad, sexo, tiempo evolución de enfermedad, dosis carga LFN, dosis MTX y consumo AINE no se asociaron a mayor riesgo de elevación de enzimas hepáticas en el los pacientes con terapia combinada de MTX y LFN. Los pacientes con Ar Pso tratados MTX y LFN combinados elevaron las enzimas hepáticas en mayor proporción que los pacientes con AR. 21

22 Análisis de la literatura CITA DIAGNOSTICO TERAPIA ELEVACIÓN ENZIMAS Arthritis Rheum 1999; 42: AR (n= 30) MTX / LFN 63% Ann Intern Med 2002; 137: AR (n= 130) MTX / LFN 31% J Rheumatol 2004;31: AR (n= 96) MTX / LFN 19% Scand J Rheumatol 2009;38:11-14 AR (n= 74) MTX / LFN 21% Ann Rheum Dis 2010;69:43-47 AR (n= 1953) MTX / LFN 31% Rev Bras Reumatol 2011;51: AR (n= 45) MTX / LFN 11% Hospital JM Cullen AR (n= 218) MTX / LFN 16% 22

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